Biotechnologia na ratunek

Trzy firmy biotechnologiczne profesora MIT Ram Sasisekharan – Momenta Pharmaceuticals, Cerulean Pharma i Visterra – mają podobny cel.
Chodzi o wpływ, jaki możemy mieć na opiekę nad pacjentem, mówi Sasisekharan, profesor inżynierii biologicznej oraz nauk i technologii medycznych im. Alfreda H. Caspary. Niezależnie od tego, czy chodzi o monitorowanie choroby, diagnozowanie czy leczenie — to wspólny element.

Zdjęcie: Bryce Vickmark

Każda firma narodziła się z laboratorium MIT Sasisekharan i każda z nich opracowuje obecnie technologie, aby tworzyć silniejsze terapie, zwalczać choroby nowotworowe i zakaźne oraz poprawiać ogólny stan zdrowia na świecie.

Najbardziej ugruntowaną z tych trzech, założoną w 2001 roku, jest firma Momenta Pharmaceuticals, która wykorzystuje technologię wynalezioną przez Sasisekharan do sekwencjonowania i inżynierii złożonych cząsteczek — w tym białek, polipeptydów i polisacharydów — w celu stworzenia potężnych leków z tych cząsteczek. W ciągu 12 lat pracy w zarządzie firmy Momenta Sasisekharan pomógł tej wartej miliony dolarów firmie wprowadzić na rynek swój pierwszy komercyjny lek — niedrogą, bardzo silną wersję rozrzedzającego krew Lovenoxu, który jest obecnie używany przez setki tysięcy pacjentów na całym świecie.

Sasisekharan, który jest również członkiem Koch Institute for Integrative Cancer Research przy MIT, od tego czasu opuścił firmę Momenta, aby skupić się na swoich młodszych start-upach — Cerulean, założonym w 2006 roku i Visterra, założonym w 2008 roku — z których oba opracowują leki, które są obecnie w zaawansowane badania kliniczne. Cerulean wykorzystuje nanofarmaceutyki, które działają jak konie trojańskie, atakując nowotwory, a następnie powoli uwalniając bardzo silne chemioterapeutyki. Visterra opracowuje szczepionkę, która interweniuje na wczesnym etapie cyklu infekcji grypy A, hamując fuzję wirusa z komórkami gospodarza – i prawdopodobnie kładąc podwaliny pod uniwersalną szczepionkę przeciwko grypie.

Rozwijając się dzisiaj w Cambridge — wszystkie w odległości 10 minut spacerem od MIT — firmy te zawdzięczają swój sukces, jak mówi Sasisekharan, dzięki wykorzystaniu nowatorskich pomysłów naukowych, ekosystemu przedsiębiorczości i różnych dziedzin nauki, które można znaleźć w MIT. Konwergencja biologii, analityki, obliczeń i inżynierii jest kluczowym składnikiem rozwiązywania problemów, które są częścią historii Momenta, Cerulean i Visterra, mówi.

Radzenie sobie z kompleksem

Historia firmy Momenta sięga 1999 roku, kiedy Sasisekharan i zespół z MIT stworzyli zestaw narzędzi do sekwencjonowania złożonych cukrów (lub polisacharydów), podobnie jak naukowcy zrobili to już z DNA i białkami.

To było ogromne przedsięwzięcie: w porównaniu z DNA, który ma cztery cegiełki i białka, które mają 20, polisacharydy mają 32 cegiełki — i potencjalnie milion sekwencji na próbkę. Wszyscy kazali mi ich unikać, mówi Sasisekharan.

Zespół zakodował każdy blok budulcowy próbki polisacharydu według jego masy i za pomocą narzędzi obliczeniowych określił wszystkie możliwe sekwencje próbki. Używając niestandardowych enzymów, następnie wycięli próbkę na krawędzi każdego bloku budulcowego — więc znali blok początkowy i końcowy — i w ten sposób zaczęli eliminować nieopłacalne sekwencje.

Ale prawdziwą wartością narzędzia była jego szybkość, mówi Sasisekharan. Wcześniej, rozwiązanie struktury bardzo małego węglowodanu wymagałoby prawie całej pracy doktorskiej, mówi Sasisekharan. To było coś, co bardzo szybko pozwoliło nam rozwiązać ważne zagadki sekwencjonowania dużych łańcuchów w ciągu kilku dni.

Między innymi ta metoda — opisana w artykułach opublikowanych w Nauka (1999) i Materiały Narodowej Akademii Nauk (2000) — może prowadzić do lepszego zrozumienia roli, jaką polisacharydy odgrywają w infekcjach wirusowych i rozwoju tkanek.

Były też zastosowania komercyjne. Ale przedsiębiorczość wyprowadziła mnie z mojej strefy komfortu, mówi Sasisekharan. To tam ekosystem MIT staje się ważny. Mieliśmy kontakt z ludźmi z doświadczeniem biznesowym, klinicznym, co po raz pierwszy dało nam zupełnie inne spojrzenie na zastosowania komercyjne.

Jedną z rzeczy, która stała się bardzo jasna, mówi Sasisekharan, było szerokie zastosowanie tego narzędzia w zrozumieniu złożonych cząsteczek, które składają się na komercyjne leki – zwłaszcza cząsteczkę zwaną heparyną. Leki na bazie heparyny są tworzone przez losowe cięcie cząsteczki, tworzenie kawałków o różnych rozmiarach i miejscach aktywnych oraz o różnej mocy w zależności od partii. Technologia firmy Momenta może identyfikować i usuwać aktywny składnik heparyny, oddzielając go od śmieci, aby stworzyć bardziej skuteczny lek.

W 2001 r. Sasisekharan był współzałożycielem firmy Momenta (wtedy Mimeon), aby zastosować tę technologię w amerykańskiej ścieżce regulacyjnej do zatwierdzania leków, gdzie ogólnie uważano, że nie można wytworzyć tych złożonych cząsteczek, mówi Sasisekharan.

Kiedy już wiesz, że możesz to naprawić, wiedzieliśmy, że możemy wykorzystać tę technologię, aby więcej tych złożonych leków było bardziej dostępnych dla świata – mówi.

Korzystając z tej technologii, firma Momenta od tego czasu rozwinęła szereg środków terapeutycznych, w tym szeroko stosowany generyczny produkt Lovenox, liczne nowe potencjalne leki, różne produkty biogeniczne oraz generyczną wersję Copaxone, leku na stwardnienie rozsiane, który jest teraz gotowy do potencjalnego wprowadzenia na rynek. Według firmy, oprócz korzyści terapeutycznych, tańsze leki Momenta mogą potencjalnie zaoszczędzić miliony dolarów.

Wykrywanie niewykrywalnego

Ale chociaż badania MIT znajdują praktyczne zastosowanie i zarabiają miliony w przemyśle, Sasisekharan mówi, że technologia ta mogła najlepiej zademonstrować swoją rzeczywistą wartość na dwa lata przed wejściem produktów Momenty na rynek – podczas kryzysu związanego z zanieczyszczeniem heparyną w 2008 roku.

W tym roku skażone partie heparyny prześlizgnęły się przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków. Zapasy zostały poddane kwarantannie, co doprowadziło do ogromnego niedoboru. Chcąc szybko zidentyfikować skażenie, FDA wezwała Sasisekharana.

Korzystając z podstawowej technologii Momenta, Sasisekharan wraz z zespołem MIT i międzynarodowymi badaczami w ciągu kilku tygodni zidentyfikowali zanieczyszczenie jako nadsiarczany siarczan chondroityny, łańcuch cukrowy bardzo podobny do heparyny (co sprawia, że ​​jest niewykrywalny), który wywoływał reakcje alergiczne u pacjentów. Partie zostały przetestowane i wycofane, a kryzys się skończył. Sasisekharan opublikował te odkrycia we współpracy z FDA w Nature Biotechnology i New England Journal of Medicine.

To był jeden z kluczowych elementów historii firmy Momenta, w której technologia stała się niezwykle cenna i użyteczna w prawdziwym świecie, mówi Sasisekharan, obecnie doradca naukowy firmy Momenta. To było bardzo upokarzające zastosowanie technologii, która ratowała życie.

Nanotechnologia i strategia Napoleona

W 2005 roku — przed kryzysem heparynowym, ale wiele lat po premierze Momenty — Sasisekharan znalazł się z nową grupą absolwentów, pragnąc rozpocząć kolejne przedsięwzięcie. (Wielu z jego uczniów dołączyło do Momenty – temat powracający wśród wszystkich startupów Sasisekharan).

W tym czasie nanotechnologia rosła, zwłaszcza na MIT. Było duże zainteresowanie „przejściem na nano” w odniesieniu do dostarczania leków, mówi Sasisekharan. I pojawiło się zastosowanie tej koncepcji w antyangiogenezie, która polega na odcięciu dopływu krwi do guzów w celu zagłodzenia ich na śmierć – co nazywa się „strategią Napoleona” polegającą na odcięciu dostaw od wroga, wyjaśnia Sasisekharan.

Połącz wzrost antyangiogenezy z karierą żony Sasisekharana jako onkologa – który zainspirował mnie do skupienia się na leczeniu raka, jak mówi – i masz składniki naukowego rdzenia Cerulean.

Opierając się na pracach przygotowawczych opracowanych przez profesora Instytutu Roberta Langera, Sasisekharan kierował zespołem z MIT zajmującym się inżynierią nanocząstek, które mogą przenosić leki antyangiogenne na błonach zewnętrznych i bardzo silne środki chemioterapeutyczne wewnątrz.

Po wciągnięciu do porów guza, zewnętrzna błona nanocząstek rozpada się, szybko uwalniając lek antyangiogenny – powodując zapadnięcie się naczyń krwionośnych zasilających guz i uwięzienie załadowanej nanocząstki. Wewnątrz guza nanocząsteczki powoli uwalniają środek chemioterapeutyczny, taki jak kamptotecyna i docetaksel, nie naruszając zdrowych komórek. Pozwala to uniknąć poważnego wyzwania chemioterapii: jej toksyczności dla zdrowych komórek otaczających komórki nowotworowe.

Platforma ta została opisana w artykule opublikowanym w 2005 roku w Nature.

To w zasadzie jeden cios, mówi Sasisekharan, odcięcie dostaw i uwolnienie chemioterapeutyków.

W następnym roku, w 2006, Sasisekharan był współzałożycielem Cerulean w celu komercjalizacji technologii; dziś pozostaje jedną z niewielu firm stosujących nanotechnologię w leczeniu raka. Ale ponieważ nanotechnologia jest wciąż stosunkowo nowa, Cerulean pracuje nad sposobami ulepszenia platformy. Pole porusza się szybko, a niektórych rzeczy wciąż się uczymy, mówi Sasisekharan.

Mimo to firma zebrała 85 milionów dolarów i nawiązała współpracę z ośrodkami onkologicznymi i szpitalami w całym kraju, aby dalej udoskonalać swoją technologię; jej pierwszy kandydat na lek, CRLX101, wszedł do badań klinicznych. Dzięki badaniom klinicznym minęliśmy niektóre z problemów związanych z bezpieczeństwem, które dotyczyły nanocząstek i zaczynamy dostrzegać skuteczność, mówi Sasisekharan. Za kilka lat możemy zobaczyć aprobatę „nanoleków” do zastosowań onkologicznych. Cerulean był jedną z kilku firm biotechnologicznych z rejonu Bostonu, które niedawno weszły na giełdę.

Zwalczanie grypy i dengi

Podczas uprawy Momenta i Cerulean, Sasisekharan powoli składał elementy do swojego najnowszego przedsięwzięcia, Visterra, które skupia się na oddzielnym globalnym problemie zdrowotnym: grypie i innych chorobach zakaźnych.

W 2003 roku, podczas podróży z żoną do Tajlandii (gdzie Sasisekharan spędza większość wakacji nauczając), znalazł się w środku epidemii H5N1 w tym kraju. Pamiętam, że nie mogliśmy nawet zamówić jajek w naszym hotelu — tak to było, mówi: Grypa pustoszyła przemysł drobiarski w Tajlandii.
Ponaglany przez księżniczkę Tajlandii, aby zająć się globalnym problemem zdrowotnym, Sasisekharan współpracował z zespołem MIT, aby ustalić, w jaki sposób i kiedy ptasia grypa może przeskoczyć z ptaków na ludzi.

Sasisekharan i jego zespół z MIT ostatecznie odkryli, pięć lat później, że hemaglutynina H5N1, białko na powierzchni wirusa, musi wiązać się z naszymi parasolowymi receptorami, aby zarażać ludzi. Opublikowane w 2008 roku w Nature Biotechnology odkrycie może pomóc naukowcom monitorować ewolucję wirusa i opracować szczepionki przeciwko śmiertelnej pandemii grypy. Sasisekharan i jego zespół zastosowali to podejście ostatnio do pojawiającego się wirusa grypy N7N9, a wyniki opublikowano w 2013 r. w Cell.

Visterra wyrosła z nowatorskiej technologii, którą Sasisekharan i jego zespół wymyślili na potrzeby tych badań — łączących obliczenia i bioinżynierię.
Wykorzystując algorytmy, technologia buduje trójwymiarowy model kluczowych białek wirusowych i identyfikuje optymalne hierotopy — miejsca, w których wiążą się przeciwciała — na wirusowej hemaglutyninie. Miejsca te znajdują się we wszystkich 15 podtypach grypy A, ale nie ulegają mutacji — co oznacza, że ​​nie mogą rozwinąć się w nich oporność na szczepionki. Naukowcy z Visterra budują i modyfikują przeciwciała za pomocą narzędzi bioinżynieryjnych, aby celować w te hierotopy.

Pierwsze komercyjne przeciwciało Visterra, zwane VIS410, jest obecnie w pierwszej fazie badań klinicznych; ma potencjał do szczepienia przeciwko wszystkim podtypom grypy A.
W 2012 roku Fundacja Billa i Melindy Gatesów nawiązała współpracę z Visterra — która zebrała prawie 40 milionów dolarów kapitału podwyższonego ryzyka — aby pomóc w rozwoju rurociągu produktów związanych z chorobami zakaźnymi. W przyszłym roku ten rurociąg może zawierać drugiego kandydata terapeutycznego na równie śmiercionośnego wirusa: przenoszoną przez komary dengę.

Podczas wizyty w Singapurze w 2009 r. w ramach stowarzyszenia Singapore-MIT na rzecz badań i technologii Sasisekharan zobaczył, że kraj ten jest punktem zerowym dla dengi. Obecnie Visterra pracuje nad stworzeniem przeciwciała, które w szerokim zakresie neutralizuje wszystkie cztery serotypy wirusa dengi – oraz inne wirusy, w tym wirus Zachodniego Nilu, który jest znany wielu osobom w Stanach Zjednoczonych.

Poza grypą denga jest największym globalnym czynnikiem zdrowotnym, mówi. Staramy się atakować choroby, które są szeroko rozpowszechnione na świecie, ale o których wiele osób tak naprawdę nie wie.

Przedsiębiorczość biotechnologiczna tu i tam

Odnosząc sukcesy ze start-upami biotechnologicznymi, Sasisekharan pracuje w krajach rozwijających się z niewielkim kapitałem wysokiego ryzyka — takich jak Tajlandia i Singapur — aby pomóc ludziom w zakładaniu firm.

W dużej części Azji istnieje ta „dolina śmierci”, w której anioły i inwestorzy venture capital dopiero teraz zaczynają upadać, mówi. Wymyśliliśmy pragmatyczne sposoby, aby pomóc ludziom w zakładaniu firm w tak ograniczonym kontekście.

Obejmuje to między innymi promowanie instytucji akademickich jako kluczowych graczy w innowacjach biotechnologicznych oraz współpracę z rządami i farmaceutykami w celu oferowania wsparcia.

Jednak w domu przemysł biotechnologiczny na Kendall Square eksplodował, mówi Sasisekharan, dzięki zaawansowanej technologii i bezprecedensowemu dostępowi do finansowania kapitału podwyższonego ryzyka. Mamy do czynienia z wyjątkowym okresem, w którym firmy biotechnologiczne mogą wejść na giełdę. Po części to zasługa społeczności venture capital i MIT. To tygiel ludzi, pomysłów, możliwości, mówi. I zasadniczo jest to sposób myślenia: rozwiązywanie problemów i skupianie się na rzeczach, które mają pewną wrodzoną wartość, aby zmienić świat.

ukryć