Cudowna cząsteczka, która może leczyć urazy mózgu i poprawiać zanikającą pamięć

Odkryty ponad dekadę temu, niezwykły związek jest obiecujący w leczeniu wszystkiego, od choroby Alzheimera po urazy mózgu – i może po prostu poprawić twoje zdolności poznawcze.

Za pomocą

• Adam Piore strona archiwum

25 sierpnia 2021

Pan Tech

Carmela Sidrauski nie szukał cudownego leku. Testowanie tysięcy cząsteczek podczas szybkich zautomatyzowanych eksperymentów w laboratorium Peter Walter na Uniwersytecie Kalifornijskim w San Francisco , wyjęła jeden ze związków z kolumny odrzutów i przeniosła go do grupy, która uzasadniała dalsze badania. Zaintrygowało ją coś w jego mocy.

To było w 2010 roku; dzisiaj lista potencjalnych zastosowań terapeutycznych tej cząsteczki brzmi zbyt dobrze, aby była prawdziwa. Od czasu decyzji Sidrauskiego, by przyjrzeć się bliżej, cząsteczka przywróciła tworzenie się pamięci u myszy kilka miesięcy po urazie mózgu i wykazała potencjał w leczeniu chorób neurodegeneracyjnych, w tym choroby Alzheimera, Parkinsona i Lou Gehriga (znanej również jako stwardnienie zanikowe boczne lub ALS). O tak – wydaje się również zmniejszać związany z wiekiem spadek funkcji poznawczych i nasyca zdrowe zwierzęta – przynajmniej myszy – niemal fotograficzną pamięcią.

Ta historia była częścią naszego wydania z września 2021 r.

• Zobacz resztę numeru
• Subskrybuj

Sidrauski uważa, że ​​powodem, dla którego molekuła może tak wiele, jest to, że odgrywa kluczową rolę w radzeniu sobie ze stresem spowodowanym urazami fizycznymi lub chorobami neurologicznymi przez mózg. Oblężony przez takie problemy mózg w istocie wyłącza funkcje poznawcze, takie jak tworzenie pamięci, aby się chronić. Nowa cząsteczka to odwraca. Nie chcieliśmy tego znaleźć – po prostu wpadliśmy na to, mówi Sidrauski. Ale posiadanie nowego sposobu modulowania ścieżki, która może być kluczowa dla wielu różnych stanów patologicznych, jest bardzo ekscytujące.

Czy to zadziała, aby odwrócić spadek funkcji poznawczych u ludzi? Nadal nie wiemy. Jak dotąd większość prac wykonano na myszach lub komórkach ludzkich na szalce Petriego. Ale wkrótce dowiemy się więcej: w 2015 roku molekuła została licencjonowana przez Calico Labs , biotechnologia Doliny Krzemowej założona przez założycieli Google w celu wyszukiwania leków opartych na biologii starzenia. Zatrudniono Sidrauski jako głównego badacza, aby pomógł przekształcić jej cząsteczkę w lek na szeroką gamę zaburzeń, w tym ALS i chorobę Parkinsona, a także uszkodzenia spowodowane urazowym uszkodzeniem mózgu. W lutym Calico ogłosił, że rozpoczęły się próby bezpieczeństwa ludzi na pierwszego kandydata na lek na choroby neurodegeneracyjne, który został opracowany w oparciu o cząsteczkę, a badanie na pacjentach z ALS miało rozpocząć się jeszcze w tym roku. Prawdopodobnie pojawią się inne możliwe leki na chorobę Parkinsona i urazowe uszkodzenie mózgu.

Takie leki mogą nadal być dalekie od celu (większość kandydatów we wczesnych badaniach klinicznych zawodzi), ale wczesne sukcesy, w połączeniu z badaniami przeprowadzonymi przez Waltera i inne osoby na całym świecie w ostatnich latach, dodały wagi elektryzującej hipotezie: że zaobserwowano paraliżujące problemy poznawcze u ofiar urazowych uszkodzeń mózgu osoby z chorobą Alzheimera, a nawet urodzone z problemami genetycznymi związanymi z zespołem Downa, nie są bezpośrednio spowodowane przez choroby, geny lub urazy, ale przez sposób, w jaki komórki reagują na wynikający z nich stres.

Powiązana historia

Obietnica i niebezpieczeństwa manipulacji pamięcią Fundamentalne odkrycia dotyczące natury pamięci mogą prowadzić do nowych metod leczenia zespołu stresu pourazowego, uzależnienia i lęku.

Na myszach Sidrauski i Walter wykazali, że cząsteczka, którą teraz nazywają ISRIB , działa poprzez hakowanie głównego szlaku w neuronach, który reguluje tempo, w jakim komórki są w stanie syntetyzować nowe białka, proces niezbędny do tworzenia pamięci i uczenia się. Walter i inni wykazali, że kiedy komórki są narażone na stres, może to całkowicie zatrzymać syntezę białek. Cząsteczka Sidrauskiego wydaje się mieć pięknie prosty mechanizm działania, który ponownie ją włącza.

Jeśli działa u ludzi, konsekwencje dla terapii mogą być ogromne i rozległe; problemy poznawcze wynikające z wielu różnych warunków można odwrócić, po prostu dostosowując odpowiedź komórkową. Wiąże się to jednak z niebezpieczeństwem: manipulowanie tak fundamentalnym procesem zwiększa również ryzyko nieumyślnych i szkodliwych zmian.

Musimy zrozumieć, czy występują skutki uboczne, mówi Arun Asok, neurobiolog z University of Wisconsin i ekspert w dziedzinie pamięci, który nie brał udziału w badaniach. Ale ludzie potrzebują takich leków. Może to pomóc ogromnej liczbie osób cierpiących na schorzenia, dla których obecnie nie ma wielu rozwiązań.

Wyłączanie mózgu

Od najwcześniejszych dni neuronauki badacze sugerowali, że nasze wspomnienia – te wyjątkowe konstelacje doświadczeń zmysłowych i myśli, które przywołujemy, gdy przypominamy sobie zdarzenie – są w jakiś sposób zakodowane w wielu połączeniach między neuronami, które tworzą ludzki mózg.

Teraz wiemy, że synteza białek prawdopodobnie odgrywa kluczową rolę w tym procesie: białka, które tworzą połączenia między neuronami, są surowcem potrzebnym do wytrawienia doświadczenia w mózgu. W rzeczywistości badania przeprowadzone w latach 60. wykazały, że kiedy naukowcy chemicznie zablokowali syntezę białek, nowe wspomnienia nie mogły się uformować.

W latach 80. i 90. Walter zademonstrował, że gdy w komórce wykryto zbyt wiele niezwiniętych lub nieprawidłowo sfałdowanych białek – które są charakterystyczne dla chorób neurodegeneracyjnych – uruchomiło to odpowiednik awaryjnego wyłącznika, który zatrzymał całą budowę białek do czasu rozwiązania problemu. Akcja, którą Walter nazwał reakcją na rozwinięte białka, przypominała ryczący czerwony alarm w ruchliwym miejscu pracy, przerywający pracę; Ekipy naprawcze komórek zbierałyby się wtedy na miejscu, próbowały naprawić problem, a jeśli wszystko inne zawiodło, w końcu nakazały komórce popełnić samobójstwo.

Nieprawidłowo sfałdowane białka, jak odkryli wkrótce inni badacze, były tylko jednym z wielu problemów, które mogły spowodować, że komórki organizmu tymczasowo zatrzymają produkcję białka. Głód, infekcje wirusowe, siła fizyczna, która uszkodziła architekturę komórkową, stres oksydacyjny powszechny w starzejących się komórkach i wiele innych stresorów może również wyzwalać wyłączniki komórkowe, które zatrzymałyby linię montażową białek. W rzeczywistości naukowcy wiedzą teraz, że prawie każdy zakłócenie metaboliczne może zatrzymać produkcję i potencjalnie wywołać śmierć komórki. W końcu inni nadali nazwę szerszej ścieżce, która pokrywała się z odpowiedzią Waltera na rozwinięte białka. Nazwali to i zintegrowana reakcja na stres (ISR).

Nie trzeba było wielkiego skoku wyobraźni, by zastanowić się, jaką rolę może odgrywać reakcja w chorobach mózgu, które wpływają na pamięć. Czy nieprawidłowo sfałdowane białka i stres oksydacyjny, które kumulują się wraz ze starzeniem się, mogą wyjaśnić związany z wiekiem spadek funkcji poznawczych? Czy reakcja na stres może wyjaśnić, dlaczego fizyczne uszkodzenia spowodowane urazowymi uszkodzeniami mózgu często okazują się tak niszczące?

Cząsteczka, którą Sidrauski znalazł w 2010 roku, dostarcza kluczowej wskazówki i prawdopodobnie sposobu na manipulowanie odpowiedziami.

Mysie cuda

Kilka lat przed odkryciem cudownej molekuły Sidrauski myślał, że jej kariera naukowa może się skończyć.

Córkę dwóch argentyńskich uczonych, którzy poznali się podczas studiów magisterskich na MIT, Sidrauski początkowo przyciągnęła do nauki osobista tragedia. Jej ojciec, Miguel, ekonomista, był światowej sławy ekspertem od hiperinflacji, a po obronie doktoratu zdobył stanowisko wydziałowe na wydziale ekonomii MIT. Jednak w wieku 29 lat, kiedy Sidrauski miał zaledwie dwa miesiące, jej ojciec zmarł nagle na raka jąder.

Zanim odkryła cudowną cząsteczkę, Carmela Sidrauski myślała, że ​​jej kariera może się skończyć.

MR TECH | FOTO: CALICO LABS

Dwadzieścia cztery lata później, w 1992 roku, Sidrauski wrócił do MIT jako doktorant w laboratorium Tyler Jacks , czołowy badacz raka. Wtedy rak uderzył ponownie; jej matka została zdiagnozowana i wkrótce potem zmarła. Praca Sidrauskiego, mówienie i myślenie o onkologii, stała się zbyt bolesna. Tak więc w 1994 roku przeniosła się do UCSF i dołączyła do laboratorium Waltera, aby skoncentrować się na bardziej podstawowych zagadnieniach biologii komórki. Obroniła doktorat w 1999 roku, rozpoczęła staż podoktorski i była współautorką wielu artykułów na temat odpowiedzi na rozwinięte białka.

Jednak w 2000 roku Sidrauski postanowiła odejść z uczelni, by zająć się dwójką swoich małych dzieci. A kiedy wreszcie była gotowa do powrotu, w 2008 r., odkryła, że ​​zbyt długo nie miała siły roboczej, aby otrzymać tego rodzaju granty badawcze, które pozwoliłyby jej kontynuować to, co przerwała. Mniej więcej w tym czasie, w 2009 roku, z przerażeniem odkryła, że ​​u Waltera zdiagnozowano raka szyi i był w trakcie agresywnego leczenia.

Bez pomocy swojego starego mentora Sidrauski miał trudności ze znalezieniem pracy. Wciąż szukała, kiedy Walter, do tego czasu wyzdrowiał, poprosił ją o pomoc w projekcie. Chciał znaleźć cząsteczki, które mógłby wykorzystać w eksperymentach laboratoryjnych do włączania i wyłączania odpowiedzi na rozwinięte białka, w nadziei, że lepsze zrozumienie podstawowego mechanizmu doprowadzi pewnego dnia do nowych leków.

Aby znaleźć takie cząsteczki, Sidrauski zmodyfikował genetycznie komórki ssaków, aby emitowały światło za każdym razem, gdy produkcja białka została zatrzymana. Zautomatyzowana, zrobotyzowana linia montażowa wystawiała komórki na działanie ponad 100 000 różnych cząsteczek, jedna na raz; do komórek dodano również napar z chemikaliów wystarczająco toksycznych, aby wywołać reakcję na stres i zatrzymać syntezę białek. Te komórki, które nie zapaliły się, wskazywały na obiecujące nowe molekuły.

Pewnego dnia, gdy Sidrauski przeglądał stos kart z wydrukowanymi na nich odczytami odrzuconych cząsteczek, coś przykuło jej uwagę. Jedna cząsteczka wydawała się być znacznie potężniejsza od pozostałych. Wylądował na stosie odrzuconych, ponieważ drugi zestaw testów sugerował, że jest zbyt nierozpuszczalny, aby mógł być potencjalnym lekiem.

Nie o to chodzi, pomyślała. Jest bardzo silny. To było zbyt dobre, żeby nie spróbować.

O dziwo, lek działał ponad miesiąc po kontuzji, a efekty wydawały się utrzymywać w nieskończoność.

Kierując się instynktem Sidrauski zamówił próbki w dużych ilościach i zaczął przeprowadzać testy jego właściwości. Odrzucony związek był nie tylko niezwykle skuteczny w zapobieganiu aktywacji reakcji na stres; dalsze eksperymenty wykazały, że może przywrócić syntezę białek po stresorze. Co więcej, wydawało się, że zadziałało, gdy komórka została wyłączona po każdy stresor. Wyglądało na to, że natknęła się na potencjalnego kandydata na lek zdolnego do modulowania głównego przełącznika.

Potem przyszło więcej szczęścia.

W 2007 roku odbył staż podoktorski na Uniwersytecie McGill o nazwie Mauro Costa-Mattioli prowadziła również badania nad ISR. W tym celu podał myszom lek, który aktywował reakcję. Wykazał, że te myszy nie są w stanie uczyć się ani tworzyć nowych wspomnień. Kiedy następnie usunął kluczowy gen potrzebny do włączenia ISR, odkrył, że wydarzyło się coś jeszcze bardziej niezwykłego: zwierzęta wykazywały odpowiednik wspomnień fotograficznych.

Od tego czasu Costa-Mattioli przeniósł się do Baylor College of Medicine, gdzie założył własne laboratorium, aby dalej testować ścieżkę ISR. Ale Nahum Sonenberg, który prowadził laboratorium McGill i jest starym przyjacielem Waltera, wciąż pracował nad tym problemem. Czy Walter chciał, aby ktoś w laboratorium Sonenberga przetestował tę nową cząsteczkę na swoich myszach i zobaczył, co się stanie?

Wydawało się, że to strzał z daleka. Ale kiedy zespół Sonenberga wstrzyknął cząsteczkę Sidrauskiego do żołądków myszy z uszkodzonym lekiem, utworzyły one nowe wspomnienia – i, co niezwykłe, lek wydawał się usuwać wszelkie dowody upośledzenia.

Przekroczył barierę krew-mózg, co zwykle się nie zdarza – i, co zaskakujące, nie był toksyczny, wspomina Walter. I to była chyba największa niespodzianka.

Było jeszcze coś niezwykłego. Kiedy wstrzyknęli cząsteczkę do żołądków normalna myszy, gryzonie były w stanie zapamiętać położenie platformy w podwodnym labiryncie i znaleźć ją trzy razy szybciej niż myszy, które otrzymały pozorowane zastrzyki. Molekuła Sidrauskiego okazała się zarówno wzmacniaczem poznawczym, jak i leczeniem.

Kiedy naukowcy ogłosili wyniki w 2013 roku, wiadomość wywołała sensację, a także zwróciła uwagę Doliny Krzemowej. W 2015 roku Calico ogłosiło, że posiada licencję na technologię, a firma zatrudniła Sidrauskiego do pomocy w znalezieniu możliwych leków opartych na ISRIB.

Wspomina, że ​​to bardzo łatwa decyzja o opuszczeniu uczelni. Startup dał jej możliwość optymalizacji właściwości lekopodobnych związków opartych na cząsteczce. Była to szansa na przekształcenie jej odkrycia w bezpieczną i skuteczną terapię.

Znowu młody

W 2017 roku Walter i Costa-Mattioli nawiązali współpracę z Zuzanna Rosi w UCSF, ekspert ds. urazowych uszkodzeń mózgu. Obrażenia te, spowodowane przez wszystko, od wypadków samochodowych, przez sport, po proste upadki, są szokująco powszechne i często prowadzą do trwałych uszkodzeń. Każdego roku około 1,5 miliona Amerykanów cierpi z powodu takich urazów mózgu.

Zaburzenie pamięci przestrzennej to jeden z powszechnych efektów, utrudniający poruszanie się po świecie i wykonywanie rutynowych codziennych zadań. Innym efektem jest degradacja pamięci roboczej, która ma kluczowe znaczenie dla rozumowania i podejmowania decyzji.

Z doświadczenia Rosi wynika, że ​​zwierzęta z takim uszkodzeniem mózgu na ogół nigdy nie uczą się ponownie dobrze, ale cząsteczka dokonała niemożliwego — przywróciła im zdolność uczenia się, między innymi, poruszania się w podwodnym labiryncie, jak również normalnym myszom. Badacze zajmujący się urazowym uszkodzeniem mózgu od dawna uważali, że interwencje terapeutyczne muszą być zastosowane wkrótce po urazie, aby mieć jakąkolwiek szansę na skuteczność. O dziwo, lek działał ponad miesiąc po kontuzji, a efekty wydawały się utrzymywać w nieskończoność.

Peter Walter, mentor Sidrauskiego w UCSF, przeprowadził pionierskie badania nad tym, dlaczego komórki przerywają syntezę białek.

MR TECH | FOTO: STEVE BABULJAK/UCSF

Zauważając, że objawy u pacjentów z urazami mózgu mają wiele podobieństw do pogorszenia funkcji poznawczych związanych ze starzeniem się, zespół postanowił następnie przetestować, czy związek może odwrócić objawy samego starzenia. Istniały powody, by sądzić, że może to zadziałać: wraz z wiekiem, uszkodzone komórki zaczynają się gromadzić, co prowadzi do powolnego narastania stanu zapalnego, który, jak podejrzewał zespół, może wystarczyć do wywołania przerywaczy obwodów komórkowych i spowolnienia produkcji białka.

Zespół przetestował zdolności przypominania różnych populacji myszy w wodnym labiryncie, tym razem segregując je według wieku. Starsze myszy, którym podano małe dzienne dawki ISRIB podczas trzydniowego procesu szkoleniowego, były w stanie wykonać zadanie znacznie szybciej niż ich rówieśnicy w podeszłym wieku, którzy nie przyjmowali leku. Niektóre były nawet w stanie dorównać młodym myszom.

W ciągu jednego dnia od otrzymania pojedynczej dawki myszy nie wykazywały żadnych wspólnych oznak starzenia się neuronów normalnie obserwowanych w hipokampie, który odgrywa kluczową rolę w uczeniu się i zapamiętywaniu. Aktywność elektryczna w mózgu stała się silniejsza i bardziej wrażliwa na stymulację; zdolność do tworzenia nowych połączeń między komórkami wzrosła do poziomów normalnie obserwowanych tylko u młodszych myszy. Zmiany były długotrwałe i utrzymywały się, gdy naukowcy przetestowali myszy trzy tygodnie później.

W innych badaniach lek wykazał również obietnicę zmniejszenia związanego z wiekiem spadku funkcji poznawczych.

Możemy odmłodzić stare mózgi, mówi Costa-Mattioli. Możemy odmłodzić mózg. Możemy wziąć mózg dorosłego człowieka i uczynić go dorastającym pod względem reakcji na bodźce. Jest to uniwersalny sposób na poprawę pamięci w patologii, chorobie Alzheimera, urazowym uszkodzeniu mózgu, zespole Downa, ale także prawidłowej pamięci u różnych zwierząt i gatunków.

Pamięć o sukcesie

Jest jeszcze daleka droga do tego, zanim leki oparte na ISRIB będą stosowane w leczeniu ludzi z chorobami neurodegeneracyjnymi, a jeszcze dłuższa jest zanim jakikolwiek potencjalny wzmacniacz funkcji poznawczych będzie możliwy.

Chociaż nie wykryto jeszcze żadnych skutków ubocznych u myszy, testy na ludziach będą musiały być szeroko zakrojone, aby zobaczyć, jak związek wpływa na inne procesy molekularne w komórce, mówi Asok z University of Wisconsin: Jak to wpływa na strukturę samych neuronów w czasie ? Czy powoduje trwałą zmianę zdolności tworzenia wspomnień?

Nawet jeśli nie ma skutków ubocznych, długoletni badacze pamięci są ostrożni w próbach stosowania leków poprawiających funkcje poznawcze u zdrowych ludzi.

Jak mówi James McGaugh, neurobiolog z University of California w Irvine, w latach siedemdziesiątych, osiemdziesiątych i dziewięćdziesiątych długa lista leków mających na celu poprawę pamięci u zdrowych ludzi nie powiodła się w badaniach na ludziach. Praktycznie wszystkie z nich odniosły sukces na zwierzętach laboratoryjnych. U ludzi prawie wszystkie powodowały poważne skutki uboczne lub nie działały zgodnie z oczekiwaniami.

Jest różnica, mówi McGaugh, między opracowaniem leku, który może pomóc ludziom z problemami z pamięcią, a stworzeniem takiego, który ogólnie poprawi pamięć u zdrowych ludzi. Sugeruje, że to drugie jest mało prawdopodobne – a przynajmniej w historii badań nad lekami nie ma dowodów na to, że tak się stanie.

Powiązana historia

Długa, dziwna podróż Google na całe życie Dlaczego kretoszczur żyje 30 lat, a mysz tylko trzy? Z 1,5 miliarda dolarów w banku, Calico jest wystarczająco bogaty, aby się o tym dowiedzieć.

Nie jestem przekonany, że zamierzasz ogólnie doładować system i sprawić, że nauka będzie lepsza, mówi McGaugh. Właściwie pozwólcie, że pójdę trochę dalej. Jeśli to normalny stan, możesz pogorszyć sytuację. Możesz zacząć odpalać wszelkiego rodzaju rzeczy, których nie trzeba odpalać.

Ponieważ testy na ludziach zaczynają się na potencjalnych lekach opartych na cząsteczce, którą Sidrauski odkrył ponad dekadę temu, możemy zacząć uzyskiwać odpowiedzi na temat jej potencjału w leczeniu niektórych z naszych najbardziej wyniszczających chorób neurodegeneracyjnych. Niezależnie od wyników tych testów, te badania są niezwykłą naukową historią szczęścia i kaprysów losu.

Gdyby Walter nie zaproponował Sidrauskiemu nowego stanowiska, gdyby nie zdecydowała się dokładniej przyjrzeć odrzuconej cząsteczce i gdyby jej mentor nie zadzwonił do swojego przyjaciela z McGill, nigdy by nie dokonano odkrycia.

Teraz prowadząc własne laboratorium w Calico, Sidrauski ma pamiątkę — prezent od pracowni artystycznej jej mentora Waltera, rzeźbiarza amatora. Wykuty z metalu lśniący kawałek wielkości tostera jest reprezentacją magicznej molekuły ISRIB. Walter przedstawił go Sidrauskiemu na krótko przed jej wyjazdem do Calico.

To piękne, mówi. Ma wszystkie atomy – wszystkie atomy i wodory. To jest bardzo ładne.

Adam Piore jest niezależnym dziennikarzem mieszkającym w Nowym Jorku. Jest autorem ten Body Builders: od środka nauki o człowieku inżynieryjnym o tym, jak bioinżynieria zmienia współczesną medycynę.

ukryć