Czy firma Pfizer może dostarczyć?

Nie zawracaj sobie głowy wspomnieniem o rewolucji genomicznej w dzisiejszych czasach w korytarzach rozległego ośrodka badawczo-rozwojowego firmy Pfizer w Groton w stanie Connecticut. Tak, przyznają naukowcy firmy, najnowsze techniki w genomice i proteomice są interesujące i czasami przydatne; po prostu nie oczekuj, że w najbliższym czasie zrewolucjonizują odkrywanie leków. A jak dyrektorzy działu badawczo-rozwojowego firmy Pfizer równie pochopnie wskazują, nowe technologie są drogie – bardzo drogie.

Niecierpliwość naukowców z firmy Pfizer wywołana szumem wokół genomiki nie jest zaskakująca. Po dekadzie obietnic i milionach dolarów inwestycji w potężne nowe narzędzia genomiczne, firmy farmaceutyczne są pogrążone w najbardziej przedłużającym się i bolesnym okresie suszy od lat. Pomimo gwałtownie rosnących wydatków na badania i rozwój, które w 2002 roku osiągnęły 32 miliardy dolarów, od 1996 roku produkcja nowych leków w przemyśle amerykańskim spada. nowy składnik aktywny – najniższa liczba od 1983 r., kiedy amerykańskie firmy farmaceutyczne wydały tylko około 3 miliardów dolarów na badania i rozwój. (Do końca października 2003 r. FDA zatwierdziła 18 nowych jednostek molekularnych). Bez wątpienia jest problem z wydajnością badawczą i jest on coraz gorszy, mówi biolog Anthony Sinskey, współdyrektor programu MIT dotyczącego przemysłu farmaceutycznego.

Ta historia była częścią naszego wydania z lutego 2004 r.

• Zobacz resztę numeru
• Subskrybuj

Oprogramowanie toksyczności

Siedziba R&D firmy Pfizer w New London, CT, znajduje się po drugiej stronie Tamizy od ośrodka badawczego Groton, z widokiem na duże ujście rzeki wpadającej do Long Island Sound. Ale idylliczna scena żaglówek za oknem jego biura w niewielkim stopniu łagodzi intensywność Stephena Williamsa, dyrektora wykonawczego ds. technologii klinicznych w firmie Pfizer. W końcu zadaniem Williamsa jest martwienie się o awarie – zwłaszcza te bardzo kosztowne.

Chociaż niepowodzenie jest dla producentów leków faktem, kluczowy jest moment wystąpienia takich niepowodzeń. Jeśli związek okaże się nieskuteczny lub prawdopodobnie toksyczny, gdy nadal znajduje się w laboratorium, to nic wielkiego. Ale jeśli związek przetrwa wczesne testy laboratoryjne tylko po to, by po latach zawieść podczas zakrojonych na szeroką skalę i kosztownych testów na ludziach, może spowodować straty rzędu dziesiątek, a nawet setek milionów dolarów, nie wspominając już o zmarnowanym czasie, który mógł być spędzili na opracowywaniu innych leków. Mniej niż 20 procent związków rozpoczynających testy kliniczne na ludziach przetrwało do końca i, jak mówi Williams, wskaźniki przeżycia naprawdę nowych leków są gorsze. Przerażająco kosztowne porażki, dodaje, to te, które pojawiają się w badaniach fazy III, ostatecznym zestawie testów klinicznych na ludziach, które często obejmują tysiące pacjentów w badaniach, które mogą trwać latami.

Jednym z obiecujących sposobów uniknięcia tych niepowodzeń są dokładniejsze testy, które wykrywają na wczesnym etapie subtelne zmiany biologiczne zachodzące u pacjenta, które odzwierciedlają, czy lek odnosi sukces, zawodzi, a może okazuje się toksyczny. Takie biomarkery mogą pomóc naukowcom udowodnić, że lek działa. Ale mogą również służyć jako tani, łatwy i skuteczniejszy sposób na wyeliminowanie kandydatów na leki. Tylko poprzez wczesne i tanie zidentyfikowanie awarii sprawiasz, że problem [produktywności] znika, twierdzi Williams.

Jednym z pilnych wyzwań jest wczesne wykrycie toksyczności wątroby. Według Williamsa, w ciągu ostatniej dekady firma Pfizer zmarnowała około 2 miliardy dolarów na leki, które zawiodły w zaawansowanych testach na ludziach – lub, w kilku przypadkach, zostały wycofane z rynku – z powodu problemów z toksycznością wątroby. Rozważmy antybiotyk Trovan, lek na ciężkie infekcje. Firma Pfizer wypuściła lek na początku 1998 roku z wielkimi fanfarami i wśród przewidywań, że będzie to kolejny hit firmy. Później w tym samym roku pojawiła się wiadomość, której obawiają się wszyscy producenci leków: lek najwyraźniej powodował u niektórych pacjentów potencjalnie śmiertelne uszkodzenie wątroby. W 1999 roku FDA poważnie ograniczyła stosowanie niegdyś obiecującego leku.

Potencjalną metodą uniknięcia nawrotu tego koszmaru jest wykorzystanie zaawansowanego oprogramowania do wykrywania niewidocznych w inny sposób biomarkerów. Matematycy firmy Pfizer opracowali algorytmy do analizowania subtelnych oznak toksyczności wątroby, które są pomijane w konwencjonalnej analizie badań krwi przeprowadzonych podczas badań klinicznych. Zwykle przeglądy takich testów oznaczałyby jedynie bardzo podwyższone poziomy danego czynnika. Drobne zmiany są ignorowane, o ile mieszczą się w normalnym zakresie. Ale nowe algorytmy szukają pewnych wzorców w tych drobnych zmianach. Wstępne testy na niewielkiej liczbie nieudanych leków wykazały, że takie wzorce rzeczywiście istniały, mówi Williams. Aby potwierdzić odkrycia, naukowcy planują teraz cofnąć się do ogromnej bazy danych firmy dotyczącej badań krwi, która obejmuje lata badań klinicznych i miliony pacjentów, aby sprawdzić, czy mogą dalej wskazać wzorce skorelowane z toksycznością.

Ten projekt będzie złożony i kosztowny, ale gdyby Pfizer mógł zaoszczędzić znaczną część tych 2 miliardów dolarów, które wydał na leki uszkadzające wątrobę, byłby to mniej więcej roczny dochód z nowego, przebojowego produktu. A dla pacjentów może to oznaczać uniknięcie cierpień innego Trovana.

Lepsze biomarkery mogą również pomóc w znalezieniu leków na przewlekłe, postępujące choroby, takie jak choroba Parkinsona, w których objawy mogą rozwijać się latami, oraz na zaburzenia nastroju, takie jak depresja, których objawy są trudne do określenia ilościowego. Ponieważ trudno jest zmierzyć skuteczność leków na te choroby, producenci leków często niechętnie podejmują nawet próby ich opracowania. Jeśli nie masz dobrego sposobu mierzenia [postępu] choroby, opracowanie leku na nią jest prawie niemożliwe, mówi Williams.

Jednym niekonwencjonalnym, ale prostym biomarkerem, który może pomóc, jest dźwięk głosu pacjenta. Naukowcy firmy Pfizer próbują wykorzystać najnowsze odkrycia naukowe, że wymierne zmiany w głosie osoby mogą przewidzieć jej senność; mają nadzieję rozszerzyć to odkrycie, aby skorelować zmiany głosu ze zmianami nastroju u pacjentów z depresją lub uszkodzeniem mózgu spowodowanym chorobami neurodegeneracyjnymi. Wstępne badania firmy Pfizer wskazują, że nastrój pacjenta można w rzeczywistości mierzyć zmianami w jego głosie. Podobnie firma ma zachęcające wyniki sugerujące, że naukowcy mogą mierzyć zmiany wokalne u pacjentów z chorobą Parkinsona. To całkiem oczywiste, że zaszły zmiany, mówi Williams. Możesz je usłyszeć. Ale pokazaliśmy, że możemy mierzyć zmiany, zanim staną się słyszalne.

Dostępność tak niedrogich sposobów mierzenia, czy związek ma jakikolwiek wpływ na chorobę, może być dobrodziejstwem dla naukowców testujących leki na tak postępujące stany, jak choroba Parkinsona i Alzheimera. Zamiast czekać, powiedzmy, od pięciu do dziesięciu lat, gdy objawy nasilą się lub znikną, naukowcy mogą szybko i łatwo określić, czy lek działa. Nie tylko pozwoliłoby im to przetestować większą liczbę różnych związków, ale, jak mówi Williams, zachęciłoby do znacznie większej liczby badań nad chorobami, które od dawna byłyby upośledzone przez trudności w ich pomiarach.

Automatyzacja Eureki

Najbardziej oczywistym sposobem na zwiększenie szans związku na przetrwanie procesu opracowywania leku jest jednak rozpoczęcie od właściwej cząsteczki. Tradycyjnie oznaczało to mieszankę dobrej, staromodnej intuicji, rozległej wiedzy na temat różnych związków i dużej pomysłowości chemicznej.

Weź miliardowy lek na zapalenie stawów firmy Pfizer Celebrex. Na początku lat 90. John Talley był chemikiem medycznym w G.D. Searle, jednostce farmaceutycznej Monsanto, kiedy badacze uniwersyteccy odkryli gen, który wytwarza enzym, który, jak się uważa, bierze udział w wywoływaniu stanu zapalnego. (Pharmacia połączyła się z Monsanto w 2000 r.; z kolei Pfizer kupił Pharmacia na początku zeszłego roku). Enzym nazwano cox-2, a odkrycie zapoczątkowało wyścig w całej branży o wyprodukowanie leku na zapalenie stawów, który miałby go hamować. To w tym momencie recytowania historii Talley ożywia się; dopiero wtedy zaczyna się chemia.

Na konferencji naukowej kolega Searle z Talley usłyszał o związku, który zsyntetyzowali naukowcy DuPont, który wydawał się mieć właściwości przeciwzapalne. Z różnych powodów najwyraźniej nie był to odpowiedni związek do przerobienia na lek przeciw artretyzmowi, ale Talley zdał sobie sprawę, że może to być punkt wyjścia, dostarczający kluczowych wskazówek na temat chemii leku, który może służyć jako inhibitor cox-2. Talley i jego współpracownicy zaczęli chemicznie rozrywać cząsteczkę DuPont, aby dowiedzieć się, co nadaje jej biologiczną aktywność. Uzbrojeni w tę wiedzę chemicy z Searle zaczęli następnie systematycznie projektować nową cząsteczkę, która byłaby zarówno skuteczna w blokowaniu cox-2, jak i miała właściwości wymagane od każdego leku, takie jak brak toksyczności. Po ponad półtora roku testowania, przeprojektowywania i ulepszania ponad 2500 związków Talley i jego współpracownicy w końcu wyprodukowali odpowiednią cząsteczkę. Moment eureki nadchodzi, gdy tworzysz związek, mówi Talley, który jest teraz wiceprezesem ds. Wykrywania leków w Microbia, startupie biotechnologicznym z Cambridge w stanie Massachusetts. Jeśli nie możesz stworzyć odpowiedniego związku, mówi, wiedza biologiczna to po prostu fajny pomysł.

Wiara Talleya w chemię jako podporę w odkrywaniu leków jest szeroko podzielana przez badaczy i kierownictwo działu badawczo-rozwojowego firmy Pfizer. Genomika i inne narzędzia biologiczne mogą zapewnić nowe cele dla chorób, ale trudnym i kosztownym zadaniem jest wciąż znalezienie odpowiedniego związku. Genomika nie jest zbawcą przemysłu. Renesans trwa w chemii, mówi Rod MacKenzie, wiceprezes Pfizer ds. badań nad odkryciami w Ann Arbor, MI.

Pfizer rozważa swoją ogromną bibliotekę związków, mieszczącą się w dużym pokoju bez okien w swoich laboratoriach badawczych Groton, Kaplicy Sykstyńskiej tego renesansu. Jak każda biblioteka, ta opowiada o zbiorowej historii – licznych niepowodzeniach, kilku spektakularnych sukcesach, a najczęściej dawno zapomnianych wysiłkach, które i tak nigdy nie zrobiły większego wrażenia. Jednak w tej bibliotece opowieści są opowiadane w małych szklanych fiolkach, z których każda jest starannie oznakowana kodem kreskowym, który opisuje właściwości zawartego w nim związku i sposób jego wykonania. Chemicy firmy Pfizer na całym świecie mogą poprosić o chemikalia, a bibliotekarz-robot biegnie wzdłuż przejścia, zabierając fiolkę i ładnie układając ją na tacy, gdzie czeka na wysyłkę.

Pfizer wyda 500 milionów dolarów w ciągu najbliższych pięciu lat na unowocześnienie i powiększenie tej kolekcji milionów substancji chemicznych podobnych do leków. Biblioteka nie tylko dostarczy chemikom firmy Pfizer pomysłów i lekcji na temat tego, co działa, a co nie, ale także dostarczy nasiona do wysoce zautomatyzowanego, ultraszybkiego nowego systemu do odkrywania leków. Zasadniczo system będzie wykonywał wiele takich samych zadań – chemiczne projektowanie, testowanie i udoskonalanie molekuły – które Talley i jego współpracownicy wykonali przy wymyślaniu Celebrexa. Ale zamiast polegać na instynkcie i intuicji, maszyny do odkrywania leków będą polegać na automatyzacji i brutalnej mocy obliczeniowej, aby szybko przeprowadzić i zinterpretować ogromną liczbę eksperymentów.

Podczas gdy automatyzacja stała się rutyną w laboratoriach farmaceutycznych, MacKenzie twierdzi, że wysokowydajne urządzenia mają ograniczone rodzaje reakcji chemicznych, które mogą przeprowadzać. Mówi, że to się ostatnio zmieniło i zautomatyzowane maszyny mogą teraz produkować znacznie więcej rodzajów związków, które interesują twórców leków. Dodajmy ulepszenia w szybkim badaniu przesiewowym związków pod kątem aktywności biologicznej i toksyczności, a także ulepszone narzędzia do projektowania obliczeniowego, a zautomatyzowany system może wkrótce przejąć większość procesu odkrywania leków, mówi MacKenzie.

Oto jak to może działać. Z biblioteki firmy zostaje wyjęta cząsteczka. Zautomatyzowany system sprawdza go pod kątem wielu celów chorobowych i testuje go pod kątem takich rzeczy, jak toksyczność. Wyniki są przekazywane z powrotem do obliczeniowego procesu projektowania i syntezy, który modyfikuje strukturę cząsteczki. Cykl się powtarza, stale optymalizując związki na podstawie wyników badań przesiewowych i testów. Fragmenty takiego systemu już istnieją, mówi MacKenzie, aw tym roku naukowcy z Pfizera zaczną łączyć je w technologię zamkniętej pętli. To stary tradycyjny proces odkrywania leków, ale w równoległym świecie może działać niesamowicie szybko, mówi MacKenzie. Teraz jest gotowy do zmiany paradygmatu odkrywania leków.

Genomowe Złoto

Nikt nie jest pewien, co dokładnie kryje się za spadkiem produktywności przemysłu farmaceutycznego, i niewielu jest gotowych zaryzykować odgadnięcie, kiedy to się skończy. Jednak Kenneth Kaitin, dyrektor Centrum Studiów nad Rozwójem Leków na Uniwersytecie Tufts, wskazuje na kilka prawdopodobnych przyczyn, w tym rozproszenie uwagi kierownictwa spowodowane wysypem fuzji i przejęć w branży oraz zaostrzeniem wymogów regulacyjnych FDA, które utrudniły uzyskanie lek na rynek. Istnieje również podejrzenie, mówi Kaitin, że przemysł farmaceutyczny zbyt wcześnie wydał zbyt dużo na nowe biotechnologie, takie jak genomika i proteomika. Doprowadziło to do wzrostu kosztów bez wzrostu wydajności, twierdzi Kaitin. Dodaje jednak, że nie ma odwrotu. Technologia nie znika. Musisz znaleźć sposoby na efektywne jej wykorzystanie.

Rzeczywiście, wydaje się pewne, że jakiekolwiek uzupełnienie zaplecza badawczo-rozwojowego w branży będzie związane z uczeniem się firm farmaceutycznych, jak lepiej wykorzystywać te nowe technologie biologiczne, co dało naukowcom bezprecedensowy wgląd w mechanizmy chorób i sposób działania organizmu. Ale jak Pfizer i inni przekonali się w ciągu ostatnich kilku lat, przekształcenie tego bogactwa informacji w prawdziwe pigułki jest trudnym wyzwaniem. A przyszły sukces prawdopodobnie będzie zależał, przynajmniej częściowo, od tego, jak dobrze firmy będą w stanie wykorzystać nowe narzędzia, takie jak biomarkery i zautomatyzowane systemy wykrywania leków, aby zrozumieć coraz bardziej złożone dane biologiczne. Wyzwaniem, jak to ujął Williams, jest znalezienie skutecznych sposobów sortowania złota od ołowiu.

Chociaż zwiększenie produktywności odkrywania leków jest wyzwaniem dla całej branży, trudno przecenić znaczenie firmy Pfizer w osiąganiu właściwych wyników. Do dyspozycji tej gigantycznej organizacji jest roczny budżet na badania i rozwój w wysokości 7 miliardów dolarów oraz eksplodująca pamięć nowej wiedzy z zakresu ludzkiej genetyki i biologii. Podjęta przez firmę Pfizer próba przekształcenia tych zasobów w efektywny przepływ nowych i innowacyjnych leków w ciągu najbliższych kilku lat jest eksperymentem wartym obejrzenia. Nikt nie może być pewien prognozy. Ale wyniki z pewnością wpłyną na zdrowie nas wszystkich.

ukryć