Czy można wyleczyć AIDS?

W starzejącym się budynku badawczym na Uniwersytecie Południowej Kalifornii trwa eksperyment biomedyczny o wartości 14,5 miliona dolarów, który jeszcze kilka lat temu wywołałby u wielu badaczy AIDS śmiech z jego ambicji. Myszy są (na razie) głównym przedmiotem badań, a około 300 z nich mieszka w pokoju wielkości dużej garderoby. Tabliczki naklejone na zewnętrznych drzwiach pokoju obejmują jaskrawopomarańczowe międzynarodowe symbole zagrożenia biologicznego i bezczelne ostrzeżenie, które mówi: Ten pokój zawiera: zwierzęta zakażone wirusem HIV-1. Zagrożeniu towarzyszy jednak zdumiewająca nadzieja. Wydaje się, że u niektórych zarażonych myszy poziom wirusa spadł do tak niskiego poziomu, że zwierzęta nie wymagają dalszego leczenia.

Jest to wyczyn, którego leki nie osiągnęły w przypadku jednego człowieka, chociaż codzienne dawki silnych leków przeciw HIV, znanych jako leki przeciwretrowirusowe, mogą teraz kontrolować wirusa i zapobiegać AIDS przez dziesięciolecia. Każda osoba, która przestaje brać leki, widzi w ciągu kilku tygodni gwałtowny wzrost poziomu HIV, a niszczenie układu odpornościowego następuje nieubłaganie. Brak lekarstwa – sposobu na wyeliminowanie wirusa HIV z zakażonej osoby lub unieszkodliwienie go – pozostaje nierozwiązywalnym i kłopotliwym problemem.

Ta historia była częścią naszego wydania z lipca 2010 r.

• Zobacz resztę numeru
• Subskrybuj

To wcale nie wygląda na wielomilionową operację, prawda? – żartuje Paula Cannon, główna badaczka projektu, wchodząc do śmierdzącego pokoju, w którym na półkach stoją myszy żyjące razem w plastikowych klatkach przypominających duże pudełka po butach. Gdy prowadzi wycieczkę po ciasnej przestrzeni, Cannon nosi maskę na twarz, siatkę na włosy, suknię na ubraniu, lateksowe rękawiczki i materiałowe ochraniacze na buty na stylowych butach na obcasie. Podejmuje te środki ostrożności nie po to, by się chronić, ale by upewnić się, że nie przeniesie niebezpiecznej infekcji na tę kolonię myszy – która jest warta około 100 000 USD.

Eksperyment kosztuje tak dużo, po części dlatego, że Cannon i jej zespół musieli kupić myszy wyhodowane tak, aby nie miały własnego układu odpornościowego; wirus AIDS normalnie nie może się kopiować w komórkach myszy, przez co zwykłe myszy są bezwartościowe jako modele choroby. Komórki macierzyste ludzkiego układu odpornościowego są przeszczepiane szczeniętom wyhodowanym od tych myszy w wieku dwóch dni, a w ciągu następnych kilku miesięcy komórki te dojrzewają i różnicują się w działający układ odpornościowy. Następnie myszy zostają zakażone wirusem HIV, który atakuje komórki odpornościowe. Ale przed przeszczepieniem oryginalnych ludzkich komórek naukowcy wprowadzają enzym, który ingeruje w gen białka, którego wirus potrzebuje do przeprowadzenia ataku. Ta modyfikacja sprawia, że ​​niewielki procent dojrzałych komórek odpornościowych jest wysoce odporny na HIV, a ponieważ wirus zabija komórki, które może zainfekować, zmodyfikowane komórki są jedynymi, które przetrwają z upływem czasu. W ten sposób HIV wkrótce wyczerpie się z celów. Jeśli ta strategia zadziała, wirus szybko stanie się nieszkodliwy, a myszy zostaną skutecznie wyleczone.

Multimedia

• Interaktywny: Jak może działać lekarstwo na HIV.

Jak dotąd wyniki eksperymentów na myszach są zachęcające, a Cannon ma nadzieję, że stworzą one podwaliny do wkrótce rozpoczęcia badań na ludziach. „Chcę wyleczyć AIDS przed moimi 50. urodzinami”, mówi; ma teraz 47 lat. I choć mówi, że mówi tylko półpoważnie, jej ambicja jest jasna: szukam home runa.

Szukam odpowiedzi: W eksperymentach prowadzonych przez Cannon i jej współpracowników ludzkie komórki macierzyste są przeszczepiane myszom, które zostały wyhodowane tak, aby nie miały układu odpornościowego. Przed przeszczepem komórki macierzyste są modyfikowane w taki sposób, że niewielki procent komórek odpornościowych, które dają, będzie wysoce odporny na HIV. Istnieje nadzieja, że ​​wirusowi zabraknie docelowych komórek odpornościowych i szybko zniknie, skutecznie lecząc zwierzęta.

W społeczności badaczy HIV wyleczenie od dawna uważane jest za najbrudniejsze z czteroliterowych słów: przez lata różne obiecujące podejścia zawiodły, pozostawiając przereklamowane nagłówki, zrujnowane nadzieje i zniechęconych naukowców. HIV po prostu wyróżnia się unikaniem ataku, zarówno poprzez mutacje, jak i przebywanie nisko w utajonej lub nieaktywnej formie, w której nadal pozostaje żywotny. W takim stanie uśpienia wirus może przetrwać dziesięciolecia, zupełnie nietknięty przez leki dostępne obecnie na rynku. Każda próba wyrzucenia tego ukrytego wirusa z ukrycia grozi wyrządzeniem więcej szkody niż pożytku: samo leczenie może być toksyczne lub może nieświadomie wzmocnić infekcję.

Ale w ciągu ostatnich kilku lat czołowi badacze AIDS zaczęli ponownie mówić o perspektywach leczenia. Dla wielu, takich jak Cannon, celem jest funkcjonalne lekarstwo, które pozwoliłoby pacjentom przestać brać leki antyretrowirusowe bez ryzyka szkód spowodowanych niewielką ilością wirusa HIV pozostawionego w ich ciałach. Inni, bardziej ambitni badacze chcą całkowicie wyeliminować wirusa – co nazywają lekarstwem sterylizującym; są podtrzymywane przez lepsze zrozumienie tego, co tworzy i utrzymuje rezerwuary utajonego wirusa. Tak czy inaczej, celem jest pozbycie się osób zakażonych wirusem HIV przez całe życie.

Douglas Richman, wirusolog z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Diego, któremu zależało

dla osób zakażonych wirusem HIV od lat, teraz ma pacjentów, którzy trzymali wirusa całkowicie w ryzach z lekami przez okres do 17 lat. Przeżyją mnie, mówi Richman, który ma 67 lat. Nie umrą na AIDS. To wspaniale, ale czy musimy mieć dziesiątki milionów ludzi leczonych przez całe życie?

Takie leczenie wiąże się z rosnącymi kosztami, zarówno finansowymi, jak i medycznymi. W bogatych krajach roczne wydatki na narkotyki sięgają tysięcy dolarów na osobę zakażoną wirusem HIV. Znacznie tańsze generyczne wersje leków zostały podane czterem milionom pacjentów w biednych krajach, ale bogate rządy, które pokrywają większość tego rachunku, są teraz pozbawione gotówki i martwią się o utrzymanie działalności charytatywnej. Szacuje się, że kolejne pięć i pół miliona osób pilnie potrzebuje leczenia, ale nie ma do niego dostępu.

Co więcej, życie z HIV przez dziesięciolecia może być problematyczne z medycznego punktu widzenia. Nawet niski poziom wirusa może sprawić, że pacjenci będą bardziej podatni na choroby związane z wiekiem: zawały serca, nowotwory złośliwe, zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego. Niektóre z tych dolegliwości są skutkami ubocznymi samych leków. Osoby leczone mogą również mieć niszczący wzrost liczby wirusów, gdy od czasu do czasu odstawiają leki lub rozwijają oporność na związki. Każdego roku dochodzi do pięciu milionów nowych infekcji i trzech milionów zgonów, mówi Richman. Więc będziemy mieć coraz więcej ludzi żyjących z HIV.

Eksperyment z terapią genową Cannona jest jednym z kilkunastu podobnych projektów w pracach, które obiecują położenie kresu uzależnieniu pacjentów od leków antyretrowirusowych. To ambitne marzenie. Ale nie jest już tak donkiszotowski, jak kiedyś się wydawało, a do swojego eksperymentu podchodzi z realistycznymi oczekiwaniami i przekonaniem, że postęp innych badaczy będzie działał w zgodzie z jej własnym. Myślę krok po kroku, mówi Cannon. Czy pierwszą osobą na naszym leczeniu będzie home run? Nie. Ale możemy zobaczyć pewne korzyści. A jeśli odniesiesz niedoskonały sukces, nadal jest to sukces. Zwłaszcza, gdy cel jest tak wielki, że mógłby dogłębnie zmienić życie milionów jednostek – i sam przebieg epidemii AIDS.

Tabu

Rozmowy o lekarstwie rozpoczęły się wkrótce po pojawieniu się epidemii w 1981 roku, ale przez 15 lat były to tylko rozmowy. Nawet najlepsze metody leczenia HIV nie przyczyniły się do zahamowania wirusa. Następnie, w 1996 roku, naukowcy odnotowali niezwykły przełom przy użyciu nowych kombinacji leków przeciwretrowirusowych: mogą one tłumić ilość wirusa we krwi poniżej poziomu, który mogłyby wykryć standardowe testy, umożliwiając układowi odpornościowemu odbudowę i powrót osób bliskich śmierci do normalnego, zdrowego życia . Niewielkie ilości wirusa można było nadal wykryć u tych pacjentów, przeprowadzając bardziej czułe badania krwi i analizując kryjówki, takie jak węzły chłonne lub jelita, ale dramatyczny sukces leczenia sprawił, że wybitni badacze AIDS po raz pierwszy uwierzyli, że pomysł wyleczenia HIV był naprawdę realistyczny.

David Ho, szef Aarona Diamond AIDS Research Center w Nowym Jorku, stał się sensacją medialną po tym, jak przemawiał na międzynarodowej konferencji AIDS, która odbyła się w Vancouver w Kolumbii Brytyjskiej w lipcu 1996 roku. wirusa do tego stopnia, zajęłoby co najwyżej około trzech lat, aby wyeliminować HIV z pacjenta. Jego zespół kliniczny miał idealną populację, w której można przetestować teorię: ośmiu pacjentów, którzy rozpoczęli potężne koktajle leków wkrótce po zakażeniu, co prawdopodobnie zapobiegło rozmnażaniu się wirusa do astronomicznych poziomów. Jeśli wszystko pójdzie dobrze przez kilka kolejnych lat, ci ludzie przestaną brać leki i, jak mieli nadzieję badacze, nigdy nie zobaczą powrotu wirusa.

Wypłukane: HIV, który ukrywa się w spoczynkowych komórkach odpornościowych, musi zostać przebudzony, zanim będzie można go wyeliminować. W ogólnym schemacie osiągania tego, wirus HIV jest aktywowany przez otwarcie ciasno zwiniętego wirusowego DNA, co prowadzi do wytworzenia cząstek wirusa. Leki zapobiegają zakażaniu zdrowych komórek przez powstałe nowe wirusy, a wirus HIV jest ostatecznie wypłukiwany z organizmu. W wariancie, który Paula Cannon testuje na myszach, limfocyty T są modyfikowane tak, aby były odporne na HIV, uniemożliwiając wirusowi nowe cele, jeśli zakażone komórki spoczynkowe staną się aktywne.
Pobierz infografikę w formacie PDF.

Tak samo, jak nagłówki obchodziły Ho- Czas magazyn nazwał go Człowiekiem Roku w 1996 roku – wielu kolegów było głęboko sceptycznych. W każdej dziedzinie – rak trzustki, rak mózgu czy choroba Alzheimera – można powiedzieć: „Pracuję nad lekarstwem” – mówi Ho. W przypadku HIV/AIDS było to tabu.

W maju 1997 roku, kiedy Ho i jego współpracownicy opublikowali swoje obliczenia w: Natura podkreślali, że za rogiem mogą czaić się niespodzianki. Chociaż w ciągu ostatniego roku poczyniono znaczne postępy w leczeniu zakażenia HIV-1, błędem byłoby sądzić, że jesteśmy blisko wyleczenia z AIDS, napisali.

Jednak ostatnie postępy w leczeniu i patogenezie uzasadniają dokładne zbadanie możliwości wyeliminowania HIV-1 z osoby zakażonej.

Jak się okazało, niespodzianka czaiła się w tym samym numerze Natura , który zawierał raport grupy Roberta Siliciano z Johns Hopkins University School of Medicine w Baltimore, w którym wykorzystano wyrafinowany test do identyfikacji rezerwuaru komórek, w których zakażenie wirusem HIV było utajone. Obliczenia Ho nie uwzględniały tych komórek. Pomiary Siliciano wykazały jednak nie tylko, że były wykrywalne u wszystkich osób zakażonych wirusem HIV, niezależnie od poziomu wirusa we krwi, ale że z natury byli niezwykle długowieczni.

HIV selektywnie infekuje i niszczy CD4, rodzaj białych krwinek zwanych komórkami T, które koordynują ataki immunologiczne. Komórki są tak nazwane ze względu na receptor CD4 na ich powierzchni – jeden z dwóch, których HIV potrzebuje, aby rozpocząć proces infekcji. Gdy wirus z powodzeniem zadokuje się na komórkach CD4, rozładowuje swoje RNA, które jest przekształcane w wirusowe DNA, które wplata się w ludzkie chromosomy w jądrze komórkowym. W większości przypadków wirus wytwarza miliony potomstwa w ciągu jednego dnia; wybuchają z zainfekowanej komórki, zabijając ją bezpośrednio lub oznaczając ją do zniszczenia przez układ odpornościowy. Ale w niektórych komórkach CD4 wirusowy DNA zintegrowany z chromosomami jest uśpiony.

Histony, białka, które utrzymują DNA w ciasnych zwojach, są modyfikowane w procesie zwanym acetylacją, co powoduje, że wirusowy DNA rozwija się. Czynniki transkrypcyjne są wtedy zdolne do wiązania się i tworzą się białka wirusowe. Gromadzą się w nowe kopie wirusa HIV, które wychodzą z komórki.

Okoliczności, które powodują, że tak się dzieje, są nieco przypadkowe, mówi Eric Verdin, badacz biologii molekularnej utajenia HIV, który pracuje w Gladstone Institute of Immunology and Virology na Uniwersytecie Kalifornijskim w San Francisco. Być może wirus HIV zainfekował komórkę CD4, która znajduje się w fazie spoczynkowej swojego cyklu życiowego, a może wirusowe DNA przeniknęło do dziwnej części chromosomu, która uniemożliwia działanie jego genów. Opóźnienie nie jest biologiczną właściwością wirusa, mówi Verdin. HIV nie dba o to, czy stanie się utajony. Jednak gdy tak się dzieje, wirus może skutecznie ukrywać się przed układem odpornościowym i lekami antyretrowirusowymi. Kłopoty zaczynają się, gdy spoczynkowa komórka CD4 staje się aktywna po infekcji lub innych zdarzeniach, które w jakiś sposób aktywują wirusa. Wtedy ten utajony wirus HIV może uruchomić nową rundę replikacji wirusa.

W 1999 roku Siliciano wykazał, że osoba zażywająca leki przeciwretrowirusowe, która ma niewykrywalny poziom wirusa we krwi, nadal będzie nosiła około miliona ukrytych komórek zakażonych. Oblicza, że ​​oczyszczenie tych rezerwuarów zajęłoby ponad 50 lat całkowicie hamującego leczenia, ponieważ utajone zakażone komórki powoli umierały lub uśpiony wirus HIV sam wychodził z ukrycia. Rzeczywiście, kiedy pacjenci, których badał zespół Ho, przestali brać leki po tym, jak ich infekcja została stłumiona średnio przez 3,2 roku, wirus szybko powrócił we wszystkich przypadkach. Każda inna grupa badawcza, która próbowała tego eksperymentu, miała te same przygnębiające wyniki. Na przełomie tysiącleci stało się jasne, że wyleczenie zakażenia wirusem HIV będzie wymagało nowej linii ataku. Siliciano mówi: Obecnie powszechnie przyjmuje się, że ten utajony zbiornik będzie stanowił barierę dla wykorzenienia i że jest niezwykle stabilny i nigdy nie ulegnie znacznemu rozkładowi bez specjalnych interwencji.

Niektórzy naukowcy twierdzili, że HIV powrócił, ponieważ leki po prostu nie powstrzymywały całego aktywnego wirusa przed kopiowaniem, nawet u osób, których zakażenie było niewykrywalne w standardowych testach – które mogą wykryć wirusa, jeśli w mililitrze krwi jest tylko 50 kopii. Spekulowali, że niski poziom replikacji wirusa był wystarczający do ponownego napełnienia puli utajonych zakażonych komórek szybciej, niż można je było wyeliminować. Tak więc w kilku badaniach osoby te otrzymały dodatkowe leki przeciwretrowirusowe w ramach strategii zwanej intensyfikacją. Absolutnie nic się nie dzieje, mówi Siliciano. Poziom wirusa wcale się nie zmienia.

Ho i inni nadal wierzą, że obecne leki mogą być w stanie w pełni stłumić wirusa. Ale pytanie to w dużej mierze stało się akademickie, ponieważ żaden wysiłek na rzecz intensyfikacji nie zmniejszył jeszcze w znaczący sposób utajonej infekcji. Siliciano uważa, że ​​ludzie powinni przestać oczekiwać więcej od leków przeciw HIV. Mówi: Osiągnęliśmy teoretyczną granicę.

magiczne palce

Wiosną 2006 roku Gero Hütter, onkolog pracujący wówczas na Uniwersytecie Medycznym Charité w Berlinie, spotkał się z 40-letnim pacjentem, który przez cztery lata przyjmował leki przeciw HIV. Wirus był niewykrywalny w jego krwi, a jego układ odpornościowy był w miarę nienaruszony. Ale miał inny,

niepowiązany problem: ostra białaczka szpikowa, nowotwór krwi, który zagrażał jego życiu. Hütter, który obecnie pracuje w Instytucie Transfuzjologii i Immunologii w Heidelbergu w Mannheim, poddał mężczyźnie wielokrotne cykle chemioterapii, ale po siedmiu miesiącach białaczka powróciła. Następną opcją był przeszczep komórek macierzystych, poprzedzony cyklem leków zabijających komórki układu odpornościowego – niebezpieczna procedura zwana ablacją. Chociaż przeszczep pochodziłby od immunologicznie dopasowanego dawcy, niektóre z jego własnych komórek odpornościowych prawdopodobnie pozostałyby żywe, więc odrzucenie pozostawałoby ryzykiem; lekarze próbowaliby ją zmniejszyć jeszcze innymi niebezpiecznymi lekami. Jedna trzecia osób w stanie tego mężczyzny nie przeżywa zabiegu.

Kiedy komórka T wytwarza nowe kopie wirusa HIV, wybuchają, prowadząc do śmierci komórki. Leki antyretrowirusowe lub celowo uszkodzone receptory komórkowe (technika testowana przez Cannona) zapobiegają infekowaniu zdrowych komórek przez nowe wirusy.

Chociaż Hütter nie był specjalistą od HIV, wiedział o mutacji znalezionej u około 1% osób pochodzenia europejskiego, która sprawia, że ​​ich komórki CD4 są wysoce odporne na HIV. Mutacja uszkadza drugi receptor, CCR5, który wirus wykorzystuje wspólnie z CD4 do wywołania infekcji. Gdyby lekarze mogli znaleźć dawcę komórek macierzystych, który miał tę mutację CCR5, powiedział Hütter swojemu pacjentowi, przeszczep mógłby teoretycznie umożliwić jego organizmowi kontrolowanie jakiegokolwiek pozostałego wirusa HIV bez leków antyretrowirusowych. Powiedziałem mu, że nie wiemy, co się stanie, ale może być szansa, że ​​pozbędziemy się wirusa HIV – wspomina Hütter. Powiedział: „Nie obchodzi mnie to – nie mam problemu z lekami przeciwretrowirusowymi”. Bał się swojej białaczki.

Pacjent zmienił zdanie iw lutym 2007 roku Hütter i jego współpracownicy przeprowadzili przeszczep komórek macierzystych, które miały zmutowaną CCR5. Mężczyzna następnie odstawił leki przeciwretrowirusowe. Jego poziom HIV pozostał niewykrywalny, a lekarze przestali znajdować dowody na utajone zakażenie komórek po około dwóch miesiącach. Rok później białaczka powróciła; otrzymał ablację z napromieniowaniem całego ciała, a następnie drugi przeszczep komórek macierzystych. Na dzień dzisiejszy pozostaje zdrowy, a jego poziom HIV jest niewykrywalny przez Hüttera i jego zespół. Nawet próbki wysłane do laboratorium Siliciano i innych placówek w USA, które mają najbardziej czułe testy, okazały się puste. Siliciano mówi: Myślę, że jest wyleczony.

Wyniki są kuszące, ale ich znaczenie dla większości zarażonych osób jest niepewne. Jak ostrzega Siliciano, być może zniszczenie jego komórek odpornościowych wyleczyłoby człowieka, niezależnie od tego, co je zastąpiło. I chociaż mutacja CCR5 hamuje najczęstsze szczepy HIV, niektóre mogą wykorzystywać różne koreceptory; jeśli czają się w berlińskim pacjencie w utajonej formie, mogą pewnego dnia wypłynąć na powierzchnię. Nawet Hütter mówi, że chciałby, aby minęło kilka kolejnych lat bez wirusa, zanim ogłosi, że pacjent jest wolny od wirusa HIV. Ale panuje powszechna zgoda, że ​​przynajmniej był… funkcjonalnie leczony. Berliński pacjent oszołomił całą dziedzinę, ponieważ ludzie nie spodziewali się, że to zadziała tak dobrze, mówi Verdin. Oczywiście nie da się go odtworzyć w całej populacji HIV – koszt i ryzyko są po prostu niewiarygodne. Ale tak naprawdę pokazuje, że możesz mieć funkcjonalne lekarstwo bez innych skutków ubocznych.

Paula Cannon obstawia, że ​​komórki odpornościowe z mutacją CCR5 wyleczyły berlińskiego pacjenta. Gdyby mogła zastosować terapię genową do wyeliminowania CCR5 we własnych komórkach macierzystych danej osoby, Cannon uniknąłby drażliwych problemów związanych ze znalezieniem pasujących dawców z mutacją, a następnie zwalczaniem odrzucenia immunologicznego po przeszczepie. Rzeczywiście, jej zainteresowanie tą strategią wyprzedza przeszczep berliński, ale twierdzi, że jej pozorny sukces dodał jeszcze otuchy. Zawsze myślałam, że CCR5 jest oczywistym celem, a cała sprawa z pacjentem z Berlina ma wszystkich na tej samej stronie, mówi. Cannon uważa, że ​​ten przypadek był jednym z powodów, dla których w październiku ubiegłego roku Kalifornijski Instytut Medycyny Regeneracyjnej przyznał propozycji jej zespołu ponad 14,5 miliona dolarów. kocham

Berlińska pacjentka, mówi. Chciałbym go zabrać na obiad.

Próbując sparaliżować CCR5, Cannon opiera się na wysiłkach wielu innych. Sangamo Biosciences, firma biotechnologiczna z Richmond w Kalifornii, zaprojektowała enzym zwany nukleazą palca cynkowego, który może specyficznie celować w gen CCR5 i zakłócać jego funkcję. Pracując z Sangamo, Carl June, badacz terapii genowej z University of Pennsylvania, prowadzi obecnie badania na ludziach, w których komórki CD4 są pobierane od osób zakażonych wirusem HIV, zakażone adenowirusem przenoszącym nukleazę palca cynkowego, a następnie ponownie podawane do pacjentów. Ale praca Cannona poszłaby o krok dalej. Celując w gen CCR5 w komórkach macierzystych, które dają początek CD4, Cannon, która również pracuje z Sangamo, uważa, że ​​ostatecznie ma większe szanse na uzyskanie skutecznego i trwałego lekarstwa.

Aby przetestować ten pomysł, laboratorium Cannona przeszczepia ludzkie komórki macierzyste jednej grupie myszy, która służy jako kontrola. Druga grupa myszy otrzymuje ludzkie komórki macierzyste, które zostały zmodyfikowane nukleazą palca cynkowego. Następnie naukowcy zarażają myszy wirusem HIV. Eksperymenty na wielu grupach myszy pokazują, że wirus początkowo radzi sobie równie dobrze u wszystkich zwierząt, ale po kilku tygodniach poziom wirusa spada u leczonych myszy.

Nukleazy palca cynkowego skutecznie zniekształcają gen CCR5 tylko w około 5 procentach mysich komórek odpornościowych. Ale HIV selektywnie zabija komórki, których receptory CCR5 są nienaruszone. Tak więc, twierdzi Cannon, odsetek komórek z uszkodzonym receptorem CCR5 wzrośnie w ciągu kilku tygodni, aż wirus przestanie się rozprzestrzeniać: nawet jeśli utajona infekcja komórka zacznie wytwarzać HIV, nie ma dokąd pójść. Tak więc leczone myszy pozostają zakażone, ale na tak niskim poziomie, że nie odczuwają żadnych skutków ubocznych. „Wyleczenie” nie oznacza, że ​​musisz wyeliminować wirusa, mówi Cannon. Musisz tylko wyeliminować konsekwencje wirusów. Herkulesowym zadaniem jest usunięcie każdej komórki w ciele, w której jest wirus HIV.

Herkulesowe zadanie

Niektórzy badacze zajmujący się AIDS nadal uważają, że to herkulesowe zadanie jest warte realizacji. Dla nich funkcjonalne lekarstwa, na które naciskają Cannon i inni, mają wartość, ale ostatecznie nie rozwiązują problemu. W końcu w organizmie może ukrywać się szczep HIV, który nie potrzebuje CCR5. A może wyskoczy utajony wirus i jakoś zmutuje w taki sposób, że nie potrzebuje też CCR5. Historia oczywiście nie jest po stronie tych, którzy chcą całkowicie wymazać wirusa. To niesamowicie pokrzepiające widzieć, jak coraz więcej osób uważniej przygląda się eradykacji, mówi David Margolis, klinicysta z University of North Carolina w Chapel Hill, który przeprowadził jedne z pierwszych badań nad lekami na ludziach, które starają się oczyścić rezerwuar utajonego wirusa HIV. Ale osiągnięcie prawdziwych postępów będzie wymagało dużo ciężkiej pracy wielu ludzi przez długi czas. Kto wie, skąd nadejdzie kolejny prawdziwy postęp?

Jeśli obecne leki przeciwretrowirusowe rzeczywiście całkowicie powstrzymają HIV przed samokopiowaniem, pozostałymi krokami w kierunku wyeliminowania będzie zidentyfikowanie lokalizacji ukrytych rezerwuarów i wypłukanie wirusa z nich do krwiobiegu, aby leki mogły wykonać swoją pracę. Naukowcy wiedzą, że jednym miejscem, w którym ukrywa się utajony wirus, są spoczynkowe komórki CD4, ale Siliciano opublikowało dowody molekularne, że nie może to być jedyny rezerwuar. Jeden z niedawnych raportów naukowców z University of Michigan sugeruje, że nieaktywny wirus HIV może czaić się w komórkach macierzystych szpiku kostnego, a wirus może również znajdować się w mózgu, jelitach i węzłach chłonnych. Sprawdzenie obecności wirusa HIV w którejkolwiek z tych tkanek jest znacznie trudniejsze niż analiza próbki krwi, więc nie będzie łatwo określić, jak skuteczna jest terapia w wymazaniu wirusa.

Bez względu na to, gdzie znajduje się utajony wirus HIV, wirus musi zostać przebudzony, zanim leki będą mogły go zaatakować. Pod koniec lat 90. David Ho i kilka innych grup badawczych podjęli prymitywną próbę zrobienia tego. Zbadali pomysł pobudzenia spoczynkowych komórek CD4 do aktywacji i rozpoczęcia tworzenia kopii samych siebie; w tym procesie te utajone komórki, które są nosicielami wirusa HIV, dokonają transkrypcji swojego wirusowego DNA, a następnie umrą. Grupa Ho leczyła jednego pacjenta przeciwciałem monoklonalnym, które wyzwala aktywację. Nieźle się rozchorował, a my właśnie to powstrzymaliśmy, wspomina Ho. To było zbyt przerażające. Podobna próba prawie zabiła innego pacjenta. Przez ostatnią dekadę uważano, że jest to zbyt wysokie ryzyko, mówi Daria Hazuda, która zajmuje się odkrywaniem leków na HIV w Merck

Laboratoria badawcze.

Ale bezpieczniejsze metody wzbudzania utajonych infekcji komórek mogą być teraz w zasięgu ręki. W ciągu ostatnich 10 lat pojawił się ogromny nowy wgląd w mechanizmy kontroli transkrypcji HIV, mówi Jonathan Karn, który bada ekspresję genów HIV na Uniwersytecie Case Western Reserve w Cleveland. To pośrednio wpływa na zrozumienie opóźnień i sposobu wyciszenia wirusa oraz jego reaktywacji.

Hazuda współpracuje obecnie z Karnem, Margolisem, Richmanem i innymi naukowcami akademickimi w poszukiwaniu nowych leków, które mogą wypłukać ukryte zbiorniki. Przeszukuje półki Merck w poszukiwaniu obiecujących związków eksperymentalnych, a także leków, które już trafiły na rynek w przypadku innych chorób. Spodziewa się, że wkrótce dołączy do nich więcej firm, częściowo dlatego, że metody testowania poczyniły ostatnio wielkie postępy. Wprowadzono nowe, potężne testy przesiewowe leków i dostępne są nowe modele małp i myszy. Nowe techniki w genomice i biologii systemów mogą również ujawnić biomarkery, które pozwolą naukowcom ocenić, czy potencjalne leki miały wpływ na transkrypcję utajonego wirusa. Jak możesz pokazać, że zrobiłeś coś znaczącego poza odstawieniem ludzi na narkotyki i modleniem się, żeby wirus nie wrócił? pyta Hazuda. To nie jest bardzo naukowy sposób robienia rzeczy.

Nawet Siliciano, niegdyś sceptyczny wobec zwalczania choroby, teraz ma swoje laboratorium w poszukiwaniu leków przeciw opóźnieniom. Zmieniłem się, ponieważ byłem pod wrażeniem tego, jak łatwo było znaleźć związki, które odwróciłyby latencję w probówce, mówi.

Testowanie nadziei

Nie ma lekarstwa na polio, wirusowe zapalenie wątroby typu B, odrę, ospę wietrzną, grypę i długą listę innych wirusów. Chociaż układ odpornościowy i leki mogą ostatecznie pokonać wiele wirusów, notorycznie trudno jest je zatrzymać, zanim spowodują uszkodzenie – zwłaszcza wirusa, który integruje się z chromosomami i może pozostawać w uśpieniu przez lata. Nic więc dziwnego, że dla wielu ekspertów lekarstwo wciąż brzmi zbyt daleko. Postęp, jeśli się pojawi, prawdopodobnie będzie się poruszał zrywami i zacznie, zwłaszcza biorąc pod uwagę częstą rozbieżność między tym, co dzieje się w eksperymentach laboratoryjnych a tym, co dzieje się u ludzi. Ale zdumiewający sukces przeszczepu w Berlinie sugeruje, że jest to możliwe, a ograniczenia najlepszych dostępnych leków pokazują, że jest to konieczne.

Jeśli Paula Cannon i jej współpracownicy z City of Hope National Medical Center w Duarte w Kalifornii otrzymają zielone światło od amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków, planują rozpocząć testowanie terapii genowej na niewielkiej liczbie dorosłych zakażonych wirusem HIV, którzy, jak pacjent z Berlina potrzebuje ablacji i przeszczepu szpiku kostnego, aby wyleczyć raka – w tym przypadku chłoniaka z komórek B. Własne komórki macierzyste badanych zostaną zmodyfikowane nukleazami palca cynkowego, które zakłócają gen receptora CCR5. Protokół będzie niezwykle konserwatywny. Komórki macierzyste pacjentów zostaną zebrane czterokrotnie, a jako polisę ubezpieczeniową naukowcy zatrzymają pierwszą partię – najlepsze – w rezerwie, nietknięte, na wypadek, gdyby coś stało się z komórkami genetycznie zmodyfikowanymi. Cannon planuje również zszyć nukleazę palca cynkowego w adenowirusie, aby naśladować technikę, która została już zaaprobowana w badaniach Carla June'a.

Cannon jest przekonany, że badania na ludziach udowodnią słuszność tego pomysłu, nawet jeśli na początku będzie to tylko niewielka skala. Naszym małym elementem układanki jest to, że staramy się sprawić, aby nukleazy palca cynkowego działały w komórkach macierzystych i nie powodowały żadnych szkód, mówi. Przewiduje, że jeśli jej grupa badawcza zdoła otworzyć drzwi, koledzy przyjdą pospiesznie, aby znaleźć skuteczniejsze, bezpieczniejsze i tańsze sposoby na funkcjonalne leczenie osób zakażonych wirusem HIV w każdym wieku i na całym świecie. Nie ma nic lepszego niż sukces, by pobudzić społeczność, mówi. Jeśli uda nam się stworzyć jednorazową terapię, która zasadniczo oznacza, że ​​ludzie nie muszą brać leków przeciwretrowirusowych, to rozprzestrzeni się jak pożar.

Jon Cohen, korespondent z Nauka , napisał dla Nowojorczyk, ten Miesięcznik Atlantycki i ten Magazyn New York Times . Jest autorem Strzały w ciemno: nieobliczalne poszukiwania szczepionki na AIDS . Jego najnowsza książka, Prawie szympans , wychodzi we wrześniu.

ukryć