Czy RNA może włączyć geny?

W tym tygodniu ponad 700 naukowców zgromadziło się na pięć dni w ośrodku narciarskim Keystone w Kolorado. Ale to nie śnieg ich połączył. Jest to raczej coś, co uważają za o wiele bardziej ekscytujące: RNA – maleńki kuzyn DNA, który może być kluczem do opracowania terapii genetycznych na wiele różnych chorób, w tym raka, choroby neurologiczne i układu oddechowego oraz HIV.

Profesor farmakologii David Corey, doktorantka Rosalyn Ram i adiunkt farmakologii Bethany Janowski aktywowali pewne geny w hodowanych komórkach za pomocą nici RNA. RNA zaburza mieszankę białek otaczających chromosomalny DNA – białka, które kontrolują włączenie lub wyłączenie genów. Nowa technika może doprowadzić do opracowania środków terapeutycznych na stany, w których wybudzenie genu pomogłoby złagodzić chorobę.

Prawie osiem lat temu naukowcy Craig Mello z University of Massachusetts Medical School i Andrew Fire ze Stanford University School of Medicine odkryli, że RNA odgrywa kluczową rolę w regulacji ekspresji genów: zdolność do wyłączania genów. Zdobyli nagrodę Nobla za swoją pracę w 2006 roku, identyfikującą mechanizm procesu zwanego interferencją RNA lub RNAi. Odkryli, że RNA blokuje gen przed dostarczaniem wiadomości do białek, zasadniczo wyłączając ten gen. Od tego czasu naukowcy na całym świecie podążają za tym pomysłem, znajdując sposoby na wyłączenie przez RNAi różnych genów – w szczególności tych, które powodują choroby. To rola RNA w wyłączaniu genów dominuje w rozmowach na konferencji w tym tygodniu, zatytułowanej RNAi for Target Validation i jako Therapeutic.

Jednak niewiele wiadomo na temat roli RNA, jeśli w ogóle, w obracaniu genów na . To zjawisko, które badacze Bethany Janowski oraz David Corey natknąłem się na nią kilka lat temu, prawie przez przypadek. Ich badanie, opublikowane w Natura Biologia chemiczna , dostarcza dowodów na genetykę RNA po włączeniu i przedstawili swoje odkrycia na konferencji w tym tygodniu.

W 2005 r. Janowski i Corey, obaj z University of Texas Southwestern Medical Center, badali wpływ RNA na wyłączanie niektórych genów związanych z rakiem piersi. W szczególności odkryli, że wstrzykiwanie nici RNA do hodowli ludzkich komórek raka piersi z wysokim poziomem receptorów progesteronu hamowało gen kontrolujący ten receptor. (Stwierdzono, że różne poziomy hormonu progesteronu wpływają na wzrost komórek rakowych.) W rezultacie zespół zaobserwował obniżony poziom produkcji progesteronu.

Po bliższym przyjrzeniu się Janowski i Corey odkryli również, że niewielka liczba nici RNA miała odwrotny efekt, powodując niewielki wzrost aktywacji genów – efekt, którego się nie spodziewali. Badając dalej, wyizolowali aktywujące nici RNA, a następnie wstrzyknęli je do hodowli komórek rakowych o niskim poziomie receptorów progesteronu. Rezultat: RNA faktycznie podkręcił ekspresję genów dla tych receptorów, stymulując gen do produkcji większej ilości progesteronu.

To naprawdę jest sprzeczne z istniejącym dogmatem, mówi Janowski, adiunkt farmakologii i główny autor badania. Pomysł, że RNA może być głównym regulatorem, jest czymś, do czego ludzie muszą się przyzwyczaić. Ale na poziomie biologicznym ma to sens. Jeśli RNA może wyciszyć, powinno być w stanie się włączyć.

Zdolność do włączania i wyłączania genów może mieć poważne konsekwencje dla leczenia chorób. Na przykład rozwój raka może być częściowo spowodowany mutacjami w genach kontrolujących wzrost komórek. Organizm zawiera geny, które są naturalnymi supresorami nowotworów. Mutacje, które wyciszają te geny, mogą powodować niekontrolowany wzrost raka. Janowski i Corey uważają, że znalezienie sposobu na ponowne włączenie tych genów może powstrzymać wzrost komórek nowotworowych.

Mówią jednak, że nie jest jasne, jak działa genetyka RNA na przełączniku. W swoich eksperymentach naukowcy wstrzyknęli RNA bezpośrednio do komórek rakowych, gdzie wchodził w interakcję z określonymi genami, aby je włączyć. Janowski twierdzi, że może to być bardziej bezpośrednia metoda w porównaniu z konwencjonalnymi technikami RNAi, w których naukowcy wstrzykują nici RNA na zewnątrz komórki, aby zablokować informacyjne RNA – cząsteczkę pośredniczącą, która dostarcza informacje genetyczne z komórki do otaczających białek, które wykonują instrukcje genu.

Łatwiej jest coś wyłączyć, zachowując się jak przeszkoda, aby maszyneria transkrypcyjna nie mogła tego ominąć – mówi Janowski. Ale aktywacja jest trudniejsza.

Gordon Carmichael , profesor genetyki i biologii rozwojowej na University of Connecticut Health Center, bada rolę RNA w regulowaniu chorób. Carmichael nie był obecny na konferencji, ale zna pracę zespołu i mówi, że badania są interesujące, choć zagadkowe. Powstaje pytanie, czy zaobserwowane efekty są ogólne, a jeśli tak, to jak ogólne? on mówi. Wydaje się, że niewiele genów można regulować w ten sposób.

W przyszłych badaniach Janowski i Corey planują zbadać dokładny mechanizm genetycznego potencjału aktywującego RNA. Zbadają również wpływ RNA na działanie różnych genów, w tym genów supresorowych nowotworów, i mają nadzieję, że w końcu przeprowadzą eksperymenty na modelach zwierzęcych. Janowski przyznaje jednak, że praca zespołu i wyciągane z niej wnioski mają charakter wstępny.

Phillip Sharp , profesor MIT i laureat Nagrody Nobla w dziedzinie raka, zaleca podejście typu „poczekamy i zobaczymy”. Mówiąc z Konferencja RNAi Sharp twierdzi, że może minąć trochę czasu, zanim genetyczny przełącznik RNA zostanie tak naukowo potwierdzony, jak jego wyłączenie. Będzie musiało być dużo dodatkowej pracy, zanim będzie można ocenić wagę tego odkrycia, mówi.

Tymczasem zespół z University of Texas jest optymistyczny. Wszystko, co nowe, będzie próbą czasu – mówi Janowski. Ludzie są dość otwarci na nowe pomysły, ale ponieważ jest to tak zakorzenione, zajmie ludziom trochę czasu, aby sobie z tym poradzić.

ukryć