Czy ten naukowiec w końcu znalazł źródło młodości?

Edycja epigenomu, który włącza i wyłącza nasze geny, może być eliksirem życia.

Za pomocą

• Erika Hayasaki strona archiwum

8 sierpnia 2019

Carlos Izpisua Belmonte Christie jest dzwonek

Czarna mysz na ekranie leży na brzuchu, zgarbiona, mruga, ale poza tym jest nieruchoma. Jego organy zawodzą. Wygląda na to, że dzielą go dni od śmierci. Ma progerię, chorobę przyspieszonego starzenia, spowodowaną mutacją genetyczną. Ma dopiero trzy miesiące.

Jestem w laboratorium Juana Carlosa Izpisúa Belmonte, Hiszpana, który pracuje w Laboratorium Ekspresji Genów w Instytucie Badań Biologicznych Salk w San Diego, a który następnie pokazuje mi coś, w co trudno uwierzyć. To ta sama mysz, żywa i aktywna, po leczeniu mieszanką odwracającą wiek. To całkowicie odmładza, mówi mi Izpisúa Belmonte z psotnym uśmiechem. Jeśli zajrzysz do środka, oczywiście wszystkie organy, wszystkie komórki są młodsze.

Ta historia była częścią naszego wydania z września 2019 r.

• Zobacz resztę numeru
• Subskrybuj

Izpisúa Belmonte, sprytny i łagodnie mówiący naukowiec, ma dostęp do niewyobrażalnej mocy. Wygląda na to, że te myszy piły z fontanny młodości. Izpisúa Belmonte może odmłodzić starzejące się, umierające zwierzęta. Potrafi cofnąć czas. Ale tak szybko, jak mnie rozsadza, tłumi podniecenie. Leczenie odmładzające zastosowane u myszy było tak silne, że albo zmarły po trzech lub czterech dniach od nieprawidłowego funkcjonowania komórek, albo rozwinęły się nowotwory, które później je zabiły. Przedawkowanie młodości, można to nazwać.

Potężne narzędzie, które naukowcy zastosowali do myszy, nazywa się przeprogramowaniem. Jest to sposób na zresetowanie tak zwanych znaczników epigenetycznych organizmu: chemicznych przełączników w komórce, które określają, które z jej genów są włączone, a które wyłączone. Wymaż te ślady, a komórka może zapomnieć, czy była to kiedykolwiek komórka skóry czy kości, i powrócić do znacznie bardziej prymitywnego stanu embrionalnego. Technika ta jest często wykorzystywana przez laboratoria do produkcji komórek macierzystych. Ale Izpisúa Belmonte jest w awangardzie naukowców, którzy chcą przeprogramować całe zwierzęta i, jeśli potrafią je precyzyjnie kontrolować, ludzkie ciała.

Izpisúa Belmonte uważa, że ​​przeprogramowanie epigenetyczne może okazać się eliksirem życia, który znacznie wydłuży ludzkie życie. W ciągu ostatnich dwóch stuleci oczekiwana długość życia wzrosła ponad dwukrotnie w krajach rozwiniętych. Dzięki szczepionkom dla dzieci, pasom bezpieczeństwa itd. więcej osób niż kiedykolwiek osiąga naturalny wiek. Ale istnieje granica tego, jak długo ktokolwiek żyje, co, jak mówi Izpisúa Belmonte, wynika z tego, że nasze ciała ulegają nieuniknionemu rozkładowi i degradacji. Jak pisze, starzenie się to nic innego jak aberracje molekularne, które występują na poziomie komórkowym. Mówi, że jest to wojna z entropią, której nikt nigdy nie wygrał.

Myślę, że dzieciak, który dożyje 130 lat, jest już z nami. Już się urodził. Jestem przekonany.

Jednak każde pokolenie daje nowe możliwości, ponieważ epigenom zostaje zresetowany podczas reprodukcji, kiedy powstaje nowy zarodek. Klonowanie również korzysta z przeprogramowania: cielę sklonowane z dorosłego byka zawiera to samo DNA co rodzic, tylko odświeżone. W obu przypadkach potomstwo rodzi się bez nagromadzonych aberracji, o których mówi Izpisúa Belmonte.

To, co proponuje Izpisúa Belmonte, to pójście o krok dalej i odwrócenie aberracji związanych ze starzeniem się bez konieczności tworzenia nowej osoby. Wśród nich są zmiany w naszych znacznikach epigenetycznych — grupach chemicznych zwanych histonami i znacznikami metylacji, które owijają się wokół DNA komórki i działają jako przełączniki włączania/wyłączania genów. Kumulacja tych zmian powoduje, że komórki z wiekiem działają mniej wydajnie, a niektórzy naukowcy, w tym Izpisúa Belmonte, uważają, że mogą one być jedną z przyczyn starzenia się. Jeśli tak, to odwrócenie tych zmian epigenetycznych poprzez przeprogramowanie może umożliwić nam cofnięcie samego procesu starzenia.

Izpisúa Belmonte ostrzega, że ​​poprawki epigenetyczne nie sprawią, że będziesz żył wiecznie, ale mogą opóźnić datę wygaśnięcia. Jego zdaniem nie ma powodu, by sądzić, że nie możemy przedłużyć ludzkiego życia przynajmniej o kolejne 30 do 50 lat. Myślę, że dzieciak, który dożyje 130 lat, jest już z nami, mówi Izpisúa Belmonte. Już się urodził. Jestem przekonany.

Słoik z roztworem barwiącym do badania tkanek. Christie Hemm klok

Czynniki młodości

Leczenie, jakie Izpisúa Belmonte podał swoim myszom, opiera się na nagrodzonym Noblam odkryciu japońskiego naukowca komórek macierzystych, Shinyi Yamanaki. Począwszy od 2006 roku Yamanaka zademonstrował, jak dodanie zaledwie czterech białek do ludzkich dorosłych komórek może przeprogramować je tak, aby wyglądały i zachowywały się jak te w nowo powstałym zarodku. Białka te, zwane czynnikami Yamanaki, działają poprzez usuwanie śladów epigenetycznych w komórce, dając jej nowy początek.

Cofnął się w czasie, mówi Izpisúa Belmonte. Wszystkie ślady metylacji, te epigenetyczne przełączniki, są wymazane, dodaje. Wtedy znów zaczynasz życie. Naukowcy odkryli, że nawet komórki skóry pochodzące od stulatków można przywrócić do pierwotnego, młodzieńczego stanu. Sztucznie przeprogramowane komórki nazywane są indukowanymi pluripotencjalnymi komórkami macierzystymi lub IPSC. Podobnie jak komórki macierzyste w embrionach, mogą przekształcić się w dowolny rodzaj komórki ciała – skóry, kości, mięśni itd. – jeśli otrzymają odpowiednie sygnały chemiczne.

Dla wielu naukowców odkrycie Yamanaki było obiecujące głównie jako sposób na produkcję tkanki zastępczej do wykorzystania w nowych rodzajach przeszczepów. W Japonii naukowcy rozpoczęli próby przeprogramowania komórek od 80-letniej Japonki z chorobą oślepiającą, zwyrodnieniem plamki żółtej. Byli w stanie pobrać próbkę jej komórek, przywrócić je do stanu embrionalnego z czynnikami Yamanaki, a następnie skierować je, aby stały się komórkami siatkówki. W 2014 roku kobieta jako pierwsza otrzymała przeszczep takiej tkanki wykonanej w laboratorium. Nie poprawiło to jej widzenia, ale zgłosiła, że ​​​​jest jaśniejsze i przestało się pogarszać.

Zeszyty i puste probówki wirówkowe z eksperymentów Izpisúa Belmonte. Christie Hemm Klok

Jednak wcześniej naukowcy z Hiszpańskiego Narodowego Centrum Badań nad Rakiem już skierowali tę technologię w nowym kierunku, badając myszy, których genomy zawierały dodatkowe kopie czynników Yamanaka. Włączając je, wykazali, że przeprogramowanie komórek może faktycznie nastąpić wewnątrz ciała dorosłego zwierzęcia, a nie tylko w naczyniu laboratoryjnym.

Eksperyment zasugerował zupełnie nową formę medycyny. Możesz potencjalnie odmłodzić całe ciało. Ale podkreślał też niebezpieczeństwa. Usuń zbyt wiele śladów metylacji i innych śladów epigenomu, a twoje komórki w zasadzie stracą swoją tożsamość, mówi Pradeep Reddy, pracownik naukowy Salk, który pracował nad tymi eksperymentami z Izpisúą Belmonte. Wymazujesz ich pamięć. Te puste tablice komórkowe mogą wyrosnąć na dojrzałą, funkcjonującą komórkę lub taką, która nigdy nie rozwinie zdolności do wykonywania wyznaczonego zadania. Może również stać się komórką rakową.

Dlatego myszy, które widziałem w laboratorium Izpisúa Belmonte, były podatne na kiełkowanie guzów. Okazało się, że przeprogramowanie komórek rzeczywiście miało miejsce w ich ciałach, ale wyniki były zwykle śmiertelne.

Izpisúa Belmonte wierzyła, że ​​może istnieć sposób na zapewnienie myszom mniej śmiertelnej dawki przeprogramowania. Inspirował się salamandrami, które potrafią odrastać ramię lub ogon. Naukowcy muszą jeszcze dokładnie określić, w jaki sposób robią to płazy, ale jedna z teorii głosi, że dzieje się to poprzez proces epigenetycznego resetowania podobny do tego, co osiągają czynniki Yamanaka, choć w bardziej ograniczonym zakresie. W przypadku salamandr ich komórki po prostu cofają się nieco w czasie, mówi Izpisúa Belmonte.

Czy to samo można zrobić z całym zwierzęciem? Czy można go wystarczająco odmłodzić?

W 2016 roku zespół opracował sposób na częściowe przewinięcie komórek u myszy z progerią. Zmodyfikowali genetycznie myszy, aby wytwarzały czynniki Yamanaka w ich ciałach, tak jak to zrobili hiszpańscy naukowcy; ale tym razem myszy produkowałyby te czynniki tylko po podaniu antybiotyku, doksycykliny.

W laboratorium Izpisúa Belmonte niektórym myszom pozwolono stale pić wodę zawierającą doksycyklinę. W innym eksperymencie inni dostawali to tylko przez dwa dni na siedem. Kiedy podajesz im… doksycyklinę, zaczyna się ekspresja genów, wyjaśnia Reddy. W momencie, gdy go usuniesz, ekspresja genów ustaje. Możesz go łatwo włączyć lub wyłączyć.

Myszy, które piły najwięcej, jak ta, którą pokazała mi Izpisúa Belmonte, szybko umierały. Ale myszy, które piły ograniczoną dawkę, nie rozwinęły guzów. Zamiast tego stały się bardziej sprawne fizycznie, ich nerki i śledziona pracowały lepiej, a ich serca biły mocniej.

W sumie leczone myszy żyły również o 30% dłużej niż ich rodzeństwo z miotu. To była korzyść, mówi Izpisúa Belmonte. My nie zabijamy. Nie generujemy guzów, ale mamy swoje odmłodzenie.

Izpisúa Belmonte w pracy. Christie Hemm Klok

Fontanna Młodości

Kiedy Izpisúa Belmonte opublikował swój raport w czasopiśmie Cell, opisujący odmłodzone myszy, niektórym wydawało się, że Ponce de Leon w końcu dostrzegł fontannę młodości. Myślę, że artykuł Izpisúa Belmonte obudził wiele osób, mówi Michael West, dyrektor generalny AgeX, która stosuje podobną technologię odwracania starzenia. Nagle wszyscy liderzy badań nad starzeniem się mówią: „O mój Boże, to może zadziałać w ludzkim ciele”.

Dla Zachodu technologia ta daje perspektywę, że ludzie, tacy jak salamandry, mogą zregenerować tkanki lub uszkodzone narządy. Ludzie też mają tę zdolność, kiedy po raz pierwszy się formujemy, mówi. Więc jeśli zdołamy obudzić te ścieżki… wow!

Jednak dla innych dowody na odmłodzenie są wyraźnie w powijakach. Jan Vijg, przewodniczący wydziału genetyki w Albert Einstein College of Medicine w Nowym Jorku, mówi, że na starzenie składają się setki różnych procesów, w przypadku których proste rozwiązania są mało prawdopodobne. Wierzy, że teoretycznie nauka może stworzyć procesy, które są tak potężne, że mogą przesłonić wszystkie inne. Ale dodaje: W tej chwili tego nie wiemy.

Jeszcze szersza wątpliwość dotyczy tego, czy zmiany epigenetyczne, które Izpisúa Belmonte cofa w swoim laboratorium, są rzeczywiście przyczyną starzenia się, czy tylko jego oznaką — odpowiednikiem zmarszczek w starzejącej się skórze. Jeśli tak, to zabieg Izpisúa Belmonte może być jak wygładzenie zmarszczek, efekt czysto kosmetyczny. Nie mamy możliwości dowiedzenia się i tak naprawdę nie ma dowodów na to, że metylacja DNA powoduje starzenie się tych komórek, mówi John Greally, inny profesor Einsteina. Pogląd, że jeśli zmienię te metylacje DNA, wpłynę na starzenie się, jak mówi, jest sygnalizowany czerwonymi flagami.

Jeszcze jedno fundamentalne pytanie wisi nad odkryciami Izpisúa Belmonte: chociaż udało mu się odmłodzić myszy za pomocą progerii, nie zrobił tego u normalnie starszych zwierząt. Progeria to choroba spowodowana pojedynczą mutacją DNA. Naturalne starzenie się jest znacznie bardziej złożone, mówi Vittorio Sebastiano, adiunkt w Stanford Institute for Stem Cell Biology and Regenerative Medicine. Czy technika odmładzania zadziała u naturalnie starzejących się zwierząt i ludzkich komórek? Mówi, że dotychczasowe badania Izpisúa Belmonte pozostawiają to kluczowe pytanie bez odpowiedzi.

Zespół Izpisúa Belmonte pracuje, aby na nie odpowiedzieć. Eksperymenty mające na celu odmłodzenie normalnych myszy są w toku. Ale ponieważ normalne myszy żyją aż dwa i pół roku, podczas gdy te z progerią żyją trzy miesiące, zebranie dowodów trwa dłużej. A jeśli będziemy musieli zmodyfikować jakiekolwiek warunki eksperymentalne, mówi Reddy, to cały cykl będzie musiał zostać powtórzony.

Wiek edycji

Hurtowe odmłodzenie jest więc jeszcze daleko, jeśli w ogóle nastąpi. Ale w ciągu kilku lat mogą być dostępne bardziej ograniczone wersje tego, skierowane do niektórych chorób związanych ze starzeniem się.

Jeśli czynniki Yamanaki są jak rozrzutnik, który usuwa wszystkie epigenetyczne ślady związane ze starzeniem się, techniki opracowywane obecnie w Salk i innych laboratoriach przypominają bardziej karabiny snajperskie. Celem jest umożliwienie naukowcom wyłączenia określonego genu wywołującego chorobę lub włączenia innego genu, który może ją złagodzić.

Laboratorium Izpisúa Belmonte w Instytucie Salka. Christie Hemm Klok

Hsin-Kai Liao i Fumiyuki Hatanaka spędzili cztery lata w laboratorium Izpisúa Belmonte, adaptując CRISPR-Cas9, słynny system edycji DNA, aby zamiast tego działał jako pokrętło regulacji głośności. Podczas gdy oryginalny CRISPR pozwala naukowcom wyeliminować niechciany gen, zaadaptowane narzędzie pozwala im pozostawić kod genetyczny nietknięty, ale określić, czy gen jest włączony, czy wyłączony.

Laboratorium przetestowało to narzędzie na myszach z dystrofią mięśniową, które nie mają genu kluczowego dla utrzymania mięśni. Korzystając z edytora epigenomu, naukowcy podkręcili dane wyjściowe innego genu, który może odgrywać rolę zastępczą. Liao wspomina, że ​​myszy, które leczyły, radziły sobie lepiej w testach przyczepności, a ich mięśnie stały się znacznie większe.

Kolejny tego rodzaju wynik pochodzi spoza kampusu Salk, na Uniwersytecie Kalifornijskim w Irvine. Badacz Marcelo Wood twierdzi, że aktywacja pojedynczego genu u starych myszy poprawia ich pamięć w teście z poruszającymi się obiektami. Przywróciliśmy tym zwierzętom funkcję pamięci długotrwałej, mówi Wood, który opublikował wyniki w Nature Communications. Jak mówi Wood, po usunięciu pojedynczego bloku epigenetycznego, geny pamięci — wszystkie się uruchamiają. Teraz to zwierzę doskonale koduje te informacje prosto do pamięci długotrwałej.

Myślę, że cofnięcie czasu to odpowiedni sposób na wyjaśnienie tego.

Podobnie naukowcy z Duke University opracowali technikę edycji epigenetycznej (jeszcze nie testowaną na zwierzętach), aby zmniejszyć głośność genu związanego z chorobą Parkinsona. Inny zespół Duke'a obniżył poziom cholesterolu u myszy, wyłączając gen, który go reguluje. Samo laboratorium Izpisúa Belmonte, oprócz eksperymentów z dystrofią mięśni, pracowało nad cofaniem objawów cukrzycy, choroby nerek i utraty chrząstki kostnej, stosując podobne metody.

Pierwsze testy tych technik na ludziach prawdopodobnie odbędą się w ciągu najbliższych kilku lat. Dwie firmy zajmujące się tą technologią to AgeX i Turn Biotechnologies, startup, którego współzałożycielem jest Sebastiano ze Stanford. AgeX, mówi West, jej dyrektor generalny, chce celować w tkankę serca, podczas gdy Turn, według Sebastiano, zacznie od uzyskania zezwolenia regulacyjnego w celu przetestowania leczenia choroby zwyrodnieniowej stawów i utraty mięśni związanej ze starzeniem się.

Tymczasem GenuCure, firma biotechnologiczna założona przez Ilira Dubova, byłego badacza z Salk, zbiera fundusze na realizację pomysłu na odmłodzenie chrząstki. Firma ma koktajl, mówi Dubova, który będzie wstrzykiwany do torebki kolanowej osób z chorobą zwyrodnieniową stawów, być może raz lub dwa razy w roku. Takie leczenie mogłoby zastąpić drogie operacje wymiany stawu kolanowego.

Po wstrzyknięciu te… geny, które zostały wyciszone z powodu starzenia się, zostałyby włączone dzięki naszym czarodziejom i rozpoczęły proces odmładzania tkanki – mówi Dubova. Myślę, że cofnięcie czasu to odpowiedni sposób na wyjaśnienie tego.

Erika Hayasaki jest stypendystką Alicji Patterson w dziedzinie raportowania naukowego i środowiskowego.

ukryć