Fontanna Zdrowia

Przez prawie dwie dekady Richard Weindruch, profesor medycyny na Uniwersytecie Wisconsin-Madison, żywił połowę kolonii 78 małp rezus dietą odpowiednią pod względem odżywiania, ale poważnie ograniczoną kalorycznością – o 30 procent mniej kalorii niż obecnie. podawany do grupy kontrolnej. Naukowcy od prawie 70 lat wiedzą, że takie ograniczenie kalorii wydłuża życie gryzoni, a Weindruch jest zdeterminowany, aby dowiedzieć się, czy może przedłużyć życie również jednego z najbliższych krewnych człowieka.

Jest za wcześnie, aby poznać odpowiedź na pewno. Małpy w laboratorium Weindrucha dopiero teraz się starzeją. A ponieważ 80 procent z nich wciąż żyje, jest zbyt mało zgonów, aby wskazać, czy zwierzęta na ograniczonej diecie będą żyć dłużej, mówi Weindruch. Ale jedno jest już jasne: małpy na ograniczonej diecie są zdrowsze. Prawie dwa razy więcej małp w grupie kontrolnej zmarło z powodu chorób związanych z wiekiem i być może najbardziej dramatycznie, u żadnego ze zwierząt na diecie restrykcyjnej nie rozwinęła się cukrzyca, główna przyczyna zgonów u rezusów.

Ta historia była częścią naszego wydania z marca 2006 r.

• Zobacz resztę numeru
• Subskrybuj

Te zachęcające, choć wstępne wyniki z pewnością dodadzą otuchy tym nielicznym, którzy przyjęli surową dietę niskokaloryczną w nadziei na dłuższe życie. Ale ich prawdziwe znaczenie to kolejny dowód, jaki dostarczają, że ograniczenie kalorii wpływa na zdarzenia molekularne i genetyczne, które rządzą starzeniem się i chorobami związanymi ze starzeniem się. Rzeczywiście, chociaż ograniczenie kalorii pozostaje niepraktyczne dla wszystkich, z wyjątkiem najbardziej zdeterminowanych dietetyków, zapewnia nieocenione okno na biologię molekularną i komórkową odporności na choroby i procesu starzenia.

Jeszcze mniej więcej dekadę temu większość biologów uważała, że ​​proces starzenia jest nie tylko niezwykle złożony, ale także nieunikniony. Zakładali, że ludzie starzeją się podobnie jak stare samochody: w końcu wszystko po prostu się rozpada. Na początku lat 90. Cynthia Kenyon, młoda biolog molekularna z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Francisco, odkryła, że ​​mutacja pojedynczego genu, zwanego daf-2 , w robakach podwoiła ich żywotność. Przed odkryciem, mówi Kenyon, wszyscy myśleli, że starzenie się po prostu się wydarzyło. Aby kontrolować starzenie się, trzeba było wszystko naprawić, więc było to niemożliwe. Badania Kenyona zasugerowały przekonującą alternatywę: stosunkowo prosta sieć genetyczna kontrolowała tempo starzenia.

Trwał wyścig w poszukiwaniu genetycznej fontanny młodości. W ciągu kilku lat Leonard Guarente, biolog z MIT, odkrył, że u drożdży inny gen spowodował podobny dramatyczny wzrost długości życia. Wkrótce potem Guarente i jego współpracownicy z MIT dokonali kolejnego zaskakującego odkrycia: genu przeciwstarzeniowego drożdży, zwanego sir2 , wymagana do swojego działania jest powszechną cząsteczką, która bierze udział w wielu reakcjach metabolicznych. Wyglądało na to, że Guarente znalazł możliwy związek między genem przeciwdziałającym starzeniu się a dietą. Gen, pomyślał Guarente, może być odpowiedzialny za korzyści zdrowotne wynikające z ograniczenia kalorii; i rzeczywiście, laboratorium wkrótce potwierdziło, że ograniczenie kalorii w drożdżach ma działanie przedłużające życie tylko wtedy, gdy sir2 był obecny.

Od czasu odkrycia tych i innych genów przeciwdziałających starzeniu się w organizmach niższych, naukowe poszukiwania genów pozwalających na dłuższe życie ludzi zyskały, co nie dziwi, duży rozgłos. Jednak często gubiony w ekscytacji perspektywą trzycyfrowych urodzin, jest znacznie bardziej realistyczną i natychmiastową implikacją badań. Chociaż nauka o przedłużeniu życia ludzi może zająć wiele dziesięcioleci, jeśli to w ogóle możliwe, naukowcy już wykorzystują spostrzeżenia uzyskane z badań nad starzeniem się i skutkami ograniczenia kalorii, aby szukać nowych leków do leczenia licznych chorób związanych ze starzeniem się. .

Częstość występowania wielu chorób, w tym chorób układu krążenia, choroby Alzheimera i raka, rośnie niemal wykładniczo wraz z wiekiem. I chociaż nadal nie wiemy dokładnie dlaczego, my robić wiedzieć, że ograniczenie kalorii – przynajmniej u zwierząt testowych – opóźnia pojawienie się szerokiej gamy chorób związanych z wiekiem. To coś, co ludzie są zaskoczeni słysząc, ponieważ naprawdę nasuwa się pytanie, jak to możliwe? Musi istnieć jakiś wspólny składnik metaboliczny. Ale nikt tak naprawdę nie wie, jak te wszystkie choroby można ze sobą powiązać, mówi Guarente. Niemniej jednak niektórzy biolodzy mają nadzieję, że lek naśladujący molekularne skutki ograniczenia kalorii może również opóźnić wystąpienie niektórych lub wszystkich tych chorób.

Co najmniej jedna firma, Sirtris, mały, ale mocno finansowany startup z Cambridge w stanie Massachusetts, uważa, że ​​jest blisko znalezienia takich leków. Współzałożycielem firmy, która szczyci się imponującą grupą wybitnych biologów molekularnych i genetyków w radzie naukowej, jest David Sinclair, były badacz podoktorancki w laboratorium Guarente, a obecnie profesor nadzwyczajny w Harvard Medical School. Sirtris opracował setki cząsteczek, które aktywują enzym SIRT1, który jest wytwarzany przez ssaczy homolog sir2 . (Siedem różnych SIRT geny zostały znalezione u ludzi; te i ich homologi w innych gatunkach są wspólnie określane jako sirtuiny). Jeśli firma jest na dobrej drodze – a Sirtris mówi, że potencjalni kandydaci na leki do leczenia cukrzycy i chorób neurodegeneracyjnych mają rozpocząć wstępne badania na ludziach w ciągu najbliższych kilku lat – cząsteczki może naśladować genetyczne skutki ograniczenia kalorii, oferując widoczne korzyści zdrowotne bez jego wad.

Wiadomo, że ograniczenie kalorii znacznie poprawia naturalną zdolność organizmu do walki z chorobami, mówi Sinclair. Mówi, że kluczowe pytania dotyczą tego, co kontroluje ten proces i czy możemy opracować leki, które go ukierunkują. Nie zakładamy, że wiemy o tym wszystko, ale mocno wierzymy, że sirtuiny są głównym elementem tego, co może być głównym systemem regulacyjnym dla zdrowia ludzkiego.

Stare Drożdże
Identyfikacja przedłużających życie skutków sir2 w drożdżach nie był przypadkiem: Lenny Guarente poszukiwał przyczyn starzenia się drożdży przez prawie dekadę, kiedy wraz ze swoimi studentami z MIT metodycznie wycelował w gen w 1999 roku. Było to ważne odkrycie, ale jego prawdziwe znaczenie stało się bardziej widoczne przez następne półtora roku.

Najpierw Guarente i jego uczniowie znaleźli sir2 gen u okrągłych robaków. Ponieważ drożdże i robaki rozeszły się ewolucyjnie miliardy lat temu, obecność tego samego genu w obu organizmach sugerowała, że ​​mogą go dzielić inne zwierzęta, w tym ludzie. Potem przyszła bomba. Wyrażenie sir2 gen wymagał obecności innej cząsteczki, zwanej NAD; jak wiedział każdy biolog, NAD bierze udział w wielu reakcjach metabolicznych w wielu organizmach. To odkrycie, że sir2 był zależny od NAD, że sir2 może łączyć starzenie się z metabolizmem, a tym samym z dietą, mówi Guarente. Gdy zobaczysz tę aktywność, dziecko może wskazać, może to połączy się z ograniczeniem kalorii.

Być może nie większość dzieci, ale inni biolodzy molekularni z pewnością dostrzegli ten związek, a laboratoria na całym świecie wkrótce zaczęły zastanawiać się nad skutkami sir2 . Naukowcy wiedzieli, że ograniczenie kalorii może mieć wpływ na chorobę. A teraz pojawiły się dowody na silny związek między sir2 i ograniczenie kalorii. Jeśli połączysz je razem, mówi Guarente, możesz sformułować hipotezę, że: sir2 geny będą miały wpływ na choroby związane z wiekiem.

Wśród tej lawiny badań, w czasopiśmie ukazał się artykuł z 2003 r. Natura Sinclaira i jego współpracowników, co naprawdę przykuło uwagę tych, którzy mieli nadzieję na przekształcenie nauki o sirtuinach w leki. Sinclair zidentyfikował klasę powszechnych substancji chemicznych, zwanych polifenolami, które aktywują sirtuiny. Odkrycia sugerują, że możliwe byłoby opracowanie leków małocząsteczkowych, które mogłyby wchodzić w interakcje z sirtuinami i wywoływać ich widoczne korzystne działanie.

Sześć miesięcy po Natura Sinclair współzałożył Sirtris z Christophem Westphalem, wówczas partnerem w Polaris Venture Partners, firmie venture capital z Waltham w stanie Massachusetts. [Ujawnienie: partner generalny Polaris, Robert Metcalfe, jest włączony Przegląd technologii rady dyrektorów.] Niecałe dwa lata później startup ma 45 milionów dolarów w finansowaniu venture i szereg kandydatów na leki, które aktywują SIRT1 i inne sirtuiny u ssaków. W ciągu kilku lat, mówi Westphal, obecnie dyrektor generalny Sirtris, firma ma nadzieję rozpocząć testowanie bezpieczeństwa aktywatorów sirtuin u ludzi. Dążymy do naśladowania ograniczenia kalorii za pomocą małych cząsteczek, mówi Westphal. Wielkim przełomem dla nas było znalezienie tych małych cząsteczek.

Tymczasem członkowie laboratorium Sinclaira na Harvardzie są zajęci przeprowadzaniem eksperymentów na tysiącach myszy, aby udowodnić zalety sirtuin w leczeniu chorób i starzenia się. Myszy są ułożone w niekończące się rzędy małych, czystych klatek upakowanych w szeregu zamkniętych pokoi. Niektóre myszy, częściowo łyse i ze sztywnymi stawami, zostały genetycznie zmodyfikowane do przedwczesnego starzenia się. W innych klatkach trzymane są zwierzęta genetycznie przeznaczone do zachorowania na raka okrężnicy lub prostaty, podczas gdy jeszcze inne myszy rozwiną neurologiczne zaburzenia w rodzaju kojarzonych z chorobą Alzheimera. Naukowcy krzyżowali te myszy ze zwierzętami genetycznie zmodyfikowanymi w celu nadekspresji jednego z genów sirtuiny, a następnie monitorowali, jak radzą sobie potomstwo – czy sirtuiny zwalczają choroby, czy zapobiegają przedwczesnemu starzeniu się. Podsumowując, zrozumienie roli sirtuin u ssaków jest ogromnym wysiłkiem, a tysiące myszy dostarcza różnych elementów układanki.

Biorąc pod uwagę, że eksperymenty na myszach mają zaledwie rok, a myszy zazwyczaj żyją około trzech lat, wyniki są wciąż wstępne. Nie ma jeszcze żadnych rozstrzygających dowodów, po pierwsze, że aktywacja lub nadmierna ekspresja sirtuin wydłuża żywotność myszy. Ale Sinclair mówi, że wszystkie dotychczas zakończone badania pokazują, że choroby u myszy zostały złagodzone.

Spojrzeć w górę
Elixir Pharmaceuticals i Sirtris mają ze sobą wiele wspólnego. Obie firmy zostały założone w celu odkrywania leków na choroby związane z wiekiem przy użyciu podstawowej technologii opartej na genach przeciwstarzeniowych. W obu znajduje się lista gwiazd zajmujących się przeciwdziałaniem starzeniu się, a wśród jej założycieli Elixir jest Guarente i Kenyon. Zaledwie kilka mil od siebie Elixir znajduje się na skraju kampusu MIT, a Sirtris znajduje się obok Uniwersytetu Harvarda.

Jednak pomimo podobieństw, obie firmy wydają się mieć radykalnie różne perspektywy. W firmie Elixir, która powstała w 1999 roku, nie ma dowodów na młodzieńczą brawurę, która charakteryzuje Sirtris. Na tablicy w swoim małym biurze Peter DiStefano, dyrektor ds. naukowych Elixir, cierpliwie i skrupulatnie tworzy diagramy niektórych szlaków metabolicznych, które bada firma. Niektóre bezpośrednio dotyczą SIRT1 ; niektórzy nie. Strzałki zachodzą na siebie w skomplikowanej siatce; niektóre strzały po prostu odchodzą, wskazując na nieznane terytorium. Punkt widzenia DiStefano jest jasny: te mechanizmy molekularne są niezmiernie skomplikowane i wciąż nie do końca poznane.

Trudno powiedzieć, kiedy dojdziemy do kandydata do opracowania leku [w oparciu o sirtuiny]. Jest trochę za wcześnie, mówi. Wskazuje na mały znak nad jego drzwiami, umieszczony tak, że jest to ostatnia rzecz, którą widzisz, gdy wychodzisz z biura. Brzmi: zwierzę ma zawsze rację. Wyzwaniem, mówi DiStefano, jest przełożenie wiedzy o mechanizmach na poziomie komórkowym na zrozumienie wpływu na cały organizm. Musisz spojrzeć na całe zwierzę. Możesz przeprowadzić wiele eksperymentów na komórkach i zobaczyć wiele efektów w komórkach, a to są absolutnie ważne punkty wyjścia, ale naprawdę musisz to wszystko skleić i dowiedzieć się, co dzieje się na poziomie organizmu.

Rzeczywiście, wiele pytań dotyczących sirtuin pozostaje bez odpowiedzi. Szlaki genetyczne i molekularne związane ze starzeniem się są złożone, a ich szczegóły pozostają sporne. To, czy sirtuiny są dla nich kluczowe, nadal jest kontrowersyjne: inne laboratoria badają różnych kandydatów genetycznych na taką główną rolę w procesie starzenia. To wciąż bardzo młoda dziedzina i cierpi na brak konsensusu, mówi Stephen Helfand, profesor biologii w Brown Medical School i odkrywca starzejącego się genu zwanego indyjskie (bo jeszcze nie umarłem) w muszkach owocowych. Ludzie nie zgadzają się w wielu sprawach.

Nawet silnie wierzący w sirtuiny wskazują, że naukowcy dopiero zaczynają rozumieć biologię genów i ich metaboliczną rolę. W szczególności nie jest pewne, czy sirtuiny zachowują się u ssaków w taki sam sposób, jak w organizmach niższych. Eksperymenty, w których dodawanie dodatkowych kopii SIRT1 to, że myszy nie przedłużyły życia zwierząt, są dla niektórych szczególnie niepokojące. Laboratoria badające myszy starają się również udowodnić, że korzystne efekty ograniczenia kalorii wymagają aktywności sirtuin – czegoś, co Guarente wykazał w przypadku drożdży, a Helfand w przypadku muszek owocowych, ale czego nie wykazano u ssaków.

Czynnik ryzyka
W Elixir i Sirtris niewiele mówi się o spowalnianiu procesu starzenia. Obie firmy są raczej intensywnie skoncentrowane na odkrywaniu i opracowywaniu leków na różne choroby związane z wiekiem, takie jak cukrzyca typu 2. Westphal z Sirtris ujmuje to wprost: nigdy nie interesowała mnie firma, która próbowałaby przedłużyć życie. Byłem zainteresowany firmą, która zamierzała wykorzystać geny związane z chorobami związanymi ze starzeniem się oraz znaleźć zatwierdzoną przez FDA drogę do zatwierdzenia tych leków na ważne schorzenia, takie jak cukrzyca i zaburzenia neurologiczne.

Niemniej jednak badania nad przeciwdziałaniem starzeniu się i odkrywanie leków, takie jak Sirtris i Elixir, są ze sobą ściśle powiązane i mają wspólne założenie; Uważa się, że kilka genów nadrzędnych reguluje zarówno zdolność organizmu do zwalczania chorób związanych ze starzeniem się oraz przedłużenie życia. Choć nadal jest to kontrowersyjna hipoteza, Sinclair i Guarente uważają, że w czasach przeciwności lub stresu – na przykład gdy brakuje żywności – sirtuiny w jakiś sposób wykorzystują naturalne mechanizmy obronne organizmu. Twierdzą, że m.in SIRT1 wyzwala zmiany w komórkach, które mobilizują mechanizmy naprawcze i zwiększają produkcję energii. Być może to właśnie te wzmocnione naturalne mechanizmy obronne wyjaśniają, dlaczego zwierzęta na diecie niskokalorycznej żyją dłużej i są zdrowsze.

Pomysł, że genetyczne i molekularne przyczyny starzenia się i wielu chorób są ze sobą powiązane, może zapewnić nowy, potężny sposób myślenia o medycynie, sugeruje Toren Finkel, kardiolog z National Heart, Lung and Blood Institute w Bethesda, MD. Chodź korytarzami każdego szpitala, mówi, i nie możesz nie zauważyć, że wielu pacjentów jest w podeszłym wieku. Jako kardiolodzy skupiamy się na tym, co uważamy za przyczyny chorób – wyraźnie związane z czynnikami ryzyka, takimi jak nadciśnienie. Chociaż takie podejście jest skuteczne, mówi, w dużej mierze pomija się najbardziej oczywisty czynnik w wielu chorobach: wiek.

To oczywiste… Z wiekiem chorujemy coraz bardziej, mówi Finkel. Mówi, że nie jest pewien, czy ta obserwacja jest tak oczywista, że ​​jest głupia, czy tak oczywista, że ​​jest głęboka. Ale tak czy inaczej, jak mówi, nowe badania wyjaśniające genetyczne i molekularne zdarzenia stojące za procesem starzenia po raz pierwszy zwiększają możliwość leczenia szerokiego zakresu chorób poprzez interwencję w ten proces. Nikt tak naprawdę nie myślał o kontrolowaniu starzenia się jako praktycznym sposobie kontrolowania tych chorób, mówi Finkel. Ale może to być potężny sposób leczenia pacjentów.

Nasze rozumienie, dlaczego ludzie się starzeją, jest nadal prymitywne, ale naukowcy twierdzą, że wysiłek związany z odkryciem leków może mimo wszystko iść naprzód. Nic nie rozumiemy na temat starzenia się, przyznaje Helfand. Ale szybko dodaje, że korzyści zdrowotne wynikające z ograniczenia kalorii są dobrze udokumentowane w wielu organizmach. A to, jak mówi, jest bardzo ekscytujące z perspektywy odkrywania leków.

Cel jest jasny: odkrycie leków, które opóźnią wystąpienie wielu z naszych najbardziej wyniszczających chorób, chorób, które często zamieniają złote lata w lata chronicznego złego stanu zdrowia. Każdy kojarzy ograniczenie kalorii z długowiecznością i długością życia, ale wpływ na choroby jest znacznie bardziej natychmiastowy i ważny, mówi Guarente. Gdybyśmy tylko zrozumieli, jak działa [ograniczenie kalorii], taka wiedza poprowadzi nas przy opracowywaniu leków. Mielibyśmy lek, który miałby korzystny wpływ na wiele powszechnych chorób.

David Rotman jest redaktorem Przegląd technologii .

ukryć