211service.com
Gen długowieczności
Na swoim laptopie profesor biologii Leonard Guarente odtwarza wideoklip 29-miesięcznych myszy kuśtykających wokół klatki wypełnionej wiórkami cedrowymi. Są niechlujne, tłuste, wolno poruszają się i jak na gryzoni przenoszą się na wzgórze. Następnie odtwarza klip innej grupy 29-miesięcznych myszy. Są smukłe, rozbrykane i kręcą się jak nastolatki. Jaki jest ich sekret? Te myszy zjadały około dwóch trzecich więcej kalorii niż ich korpulentne rówieśniczki. Nie tylko wydaje się, że skąpa dieta sprawia, że kończyny są lekkie, ale zwykle żyją o 30 procent dłużej niż ich dobrze odżywieni przyjaciele i są mniej podatni na choroby związane z wiekiem, takie jak cukrzyca i rak.
Naukowcy od prawie 70 lat wiedzą, że ograniczenie kalorii wydłuża życie ssaków nawet o 50 procent, ale jak to działa, pozostaje tajemnicą. Guarente wierzy, że znalazł odpowiedź i że może to potencjalnie prowadzić do wydłużenia życia ludzi. Od ponad dekady Guarente stopniowo rozwiązuje zagadkę, mając ambitny cel odkrycia, jak spowolnić proces starzenia się ludzi bez narzucania tysiąca kalorii dziennie. W 1999 roku doszedł do zaskakującego wniosku, że manipulacja tylko jednym genem, SIR2, może wpłynąć na długowieczność. Guarente był tak przekonany, że jego odkrycia mogą doprowadzić do powstania tabletek przeciwstarzeniowych, że w 1999 roku założył firmę Elixir Pharmaceuticals z siedzibą w Cambridge w celu ich komercjalizacji. W czerwcu Guarente i jego koledzy opublikowali artykuł w czasopiśmie naukowym Nature, w którym szczegółowo opisano, w jaki sposób wersja genu SIR2 u myszy uwalnia tłuszcz z tkanki spichrzowej, co wydaje się mieć bezpośredni wpływ na szybkość starzenia się zwierząt. Chociaż laboratorium Guarentesa nie określiło jeszcze dokładnie, dlaczego redukcja tłuszczu pozwala zwierzętom żyć dłużej, jest przekonany, że leki, które powodują uruchomienie mechanizmu, nie są zbyt daleko za rogiem. Myślę, że będzie coraz większy wrzask, by to wykorzystać, mówi Guarente. Uważa, że leki wydłużające życie będą dostępne w ciągu dekady.
Tylko jeden gen
Kiedy Guarente po raz pierwszy postanowił zbadać przyczyny starzenia się na początku lat 90., był to temat poruszany przez niewielu badaczy. Nikt nie wiedział, jak do tego podejść. Wczesne pomysły, które były dość trwałe, były takie, że jeśli jesz mniej, wszystko po prostu zwalnia, mówi Guarente. Ale on i dwóch doktorantów postanowili sprawdzić, czy uda im się znaleźć genetyczną przyczynę tego zjawiska. W 1996 roku odkryli zmutowane komórki drożdży, które żyły o 50 procent dłużej niż normalne komórki i przeanalizowali je, gen po genie. Powiedziałem, że mamy nad tym rok, bo nie jestem pewien, czy jest coś do nauki – wspomina Guarente. Naprawdę się zainteresowaliśmy i zajęło mi dużo ponad rok, zanim byłam pewna, że coś mamy. Daliśmy się uwieść.
W ciągu następnych kilku lat naukowcy powiązali niezwykłą długowieczność zmutowanych drożdży z jednym genem: SIR2. W innych eksperymentach odkryli, że kiedy wstawili dodatkowe kopie SIR2 do normalnych drożdży, żyły one dłużej; kiedy usunęli gen, drożdże zmarły przedwcześnie. W 2000 roku naukowcy odkryli, że podobny gen u robaków działał w ten sam sposób. To było ekscytujące, mówi Guarente, ponieważ drożdże i robaki to tak różne stworzenia, że aby mieć podobny gen, musiały mieć wspólnego przodka. Oznacza to, że każdy potomek tego przodka, w tym my, ma ten sam mechanizm, mówi.
Przynajmniej myszy to mają. W swoim artykule Nature, Guarente i jego koledzy poinformowali, że gdy brakuje żywności, genetyczny odpowiednik SIR2, SIRT1 myszy wytwarza białko, które wyłącza inne geny, które pomagają magazynować tłuszcz. Tłuszcz przedostaje się do krwiobiegu, przemieszcza się do innych tkanek i ulega spaleniu. Dzięki temu myszy są szczupłe i, z nieznanych dotąd powodów, wyglądają młodo i zdrowo do późnego wieku. Frdric Picard, naukowiec, który pracował z Guarente nad artykułem, pamięta dzień, w którym uzyskał jasne wyniki eksperymentu. Byłem bardzo szczęśliwy, tańcząc wszędzie. To było świetne, mówi Picard.
Wyścigi, by ukończyć układankę
Chociaż odkrycie jest ekscytujące, nadal pozostawia kilka pytań bez odpowiedzi. Naukowcy z Joslin Diabetes Center w Bostonie odkryli, że możliwe jest zaprojektowanie genetycznie myszy, która automatycznie spala tłuszcz bez wywoływania genu SIRT1. Te myszy będą żyć dłużej niż inne, ale nie tak długo, jak myszy na diecie niskokalorycznej. Dlatego Guarente podejrzewa, że gen ma inne skutki poza wyzwalaniem uwalniania tłuszczu. Kilkunastu badaczy z jego laboratorium próbuje teraz dowiedzieć się, czym mogą być. Na przykład Kayvan Zainabadi, absolwent biologii, próbuje ustalić, czy SIRT1 sygnalizuje również komórkom wątroby, aby rozkładały tłuszcz, zasadniczo podkręcając metabolizm. Absolwent Ed van Veen bada, czy tłuszcz może wytwarzać coś w rodzaju hormonu, który mógłby regulować proces starzenia. Ograniczenie kalorii zwiększa również wrażliwość na insulinę, co jest dobrym wskaźnikiem, że zwierzę nie zachoruje na cukrzycę. Kilku badaczy próbuje znaleźć związek między genem SIRT1 a wrażliwością na insulinę.
Podczas gdy członkowie laboratorium Guarentes analizują kultury komórkowe przy dźwiękach głodnych myszy szeleszczących w klatkach, inna grupa naukowców w Elixir Pharmaceuticals, znajdująca się w odległości krótkiego spaceru, robi mniej więcej to samo. Grupa ta ma nadzieję znaleźć lek, który włączy ludzki odpowiednik SIR2 i zapobiegnie chorobom związanym z wiekiem, takim jak cukrzyca typu 2, rak i choroba Alzheimera. Niekoniecznie zajmowały się poszukiwaniem pigułki długowieczności, mówi Peter DiStefano, dyrektor ds. naukowych Elixirs. Obecnie Elixir testuje obiecujące potencjalne leki na zwierzętach i poszukuje firm farmaceutycznych zainteresowanych ich licencjonowaniem. DiStefano ma nadzieję, że w ciągu najbliższego roku lub dwóch firma rozpocznie badania kliniczne na ludziach. Ale kiedy ten proces jest już w toku, mówi: Wcale nie jest to zbyt daleko idące, aby stwierdzić, że może to być korzystne dla długowieczności. Ale musisz pamiętać, że udowodnienie długowieczności to dość długie przedsięwzięcie. I wielu z nas nie będzie w pobliżu, aby zobaczyć wynik.
Niemniej jednak wiele innych grup badawczych na uniwersytetach iw firmach na całym świecie ślini się na myśl o potencjale SIR2. Rzeczywiście, jednym z głównych konkurentów Guarentes jest David Sinclair, jeden z jego byłych kolegów po doktoracie. Sinclair, obecnie profesor patologii w Harvard Medical School, nie zgadza się z Guarente co do tego, co aktywuje SIR2 w drożdżach. Uważa, że cząsteczka zwana nikotynamidem i gen o nazwie PNC1 kontrolują aktywność SIR2. Z drugiej strony Guarente uważa, że względne stężenie dwóch cząsteczek, NAD i NADH, determinuje aktywność SIR2 w komórkach drożdży. W ostatnich latach Sinclair opublikował kilka artykułów, które próbują obalić niektóre teorie Guarentesa i poprzeć jego własną. Z tego powodu powstał wielki wrzask, mówi Guarente. Moje odczucie w tej sprawie i powiedziałem [Sinclairowi] było: A, myślę, że miałem rację, i B, nie sądzę, żeby to było ważne. Spór o drożdże jest niemal kwestią sporną, mówi Guarente, ponieważ sposób, w jaki ekwiwalent SIR2 jest aktywowany u ssaków, który ma większe znaczenie dla tego, jak działa u ludzi, jest prawdopodobnie inny. Mimo to myślę, że drożdże miały rację – mówi stanowczo Guarente.
Oprócz publicznych bitew w czasopismach naukowych Sinclair konkuruje również z Guarente na stronie farmakologicznej, tworząc niedawno firmę Sirtris Pharmaceuticals, która ma tworzyć te same rodzaje leków, które prowadzi Elixir. To teraz wyścig między nimi, mówi Picard, który tego lata opuścił MIT, by zająć stanowisko na Uniwersytecie Laval w Qubec City. Oboje mają bardzo duże laboratoria, które ciężko pracują. Obaj mają też firmy, które ciężko pracują.
Guarente zdaje sobie sprawę, że wiele osób uważa, że pigułka, która przedłuża ludzkie życie, niekoniecznie jest dobrą rzeczą, co może prowadzić do przeludnienia i być może pomóc tylko nielicznym bogatym ludziom, których było na to stać. Własny syn Guarentesa w wieku studenckim kłócił się z nim o zasadność jego badań. Mówi: Pomożesz tylko ludziom, którzy mają już długie i zdrowe życie. Dlaczego nie popracować nad malarią? Guarente mówi, że nie interesowały go medyczne implikacje, kiedy rozpoczynał swoje badania. Myślałem, że to interesujący problem biologiczny, problem intelektualny, i to mnie napędzało. Praktycznie w ogóle nie myślałem. To była ciekawość.
Mimo całej uwagi, jaką poświęca SIR2 w dużej mierze dzięki własnym wysiłkom, Guarente wciąż podejrzewa, że znaczna część społeczności naukowej sprzeciwia się pomysłowi, że pojedynczy gen może mieć moc kontrolowania długowieczności. Myślę, że jest to coraz bardziej akceptowane niż było, ale myślę, że wciąż jest wielu ludzi, którzy nie mogą się objąć myślą, że będzie jeden krytyczny gen. Guarente ma jednak nadzieję, że pożyje wystarczająco długo, aby udowodnić, że ci pesymiści się mylą.