Generyczna biotechnologia

Od czasu ich powstania w latach 80-tych, leki biotechnologiczne oparte na naturalnych białkach zaczęły oznaczać różnicę między życiem a śmiercią dla milionów pacjentów, lecząc cukrzycę, raka, stwardnienie rozsiane, zawały serca i liczne choroby genetyczne. Poprawiają jakość życia milionów innych osób z chorobami takimi jak reumatoidalne zapalenie stawów i choroba Parkinsona. Ale tak duże cząsteczki leków mają również duże metki. Interferon beta, stosowany w leczeniu stwardnienia rozsianego, kosztuje od 10 000 do 14 000 USD rocznie. Leczenie raka, takie jak Herceptin, może kosztować od 20 000 do 30 000 USD. A ceny leków na niektóre rzadkie choroby mogą sięgać 200 000 $ rocznie. Ludzie potrzebują tych leków, aby przeżyć, mówi Abbey Meyers, założyciel i prezes Narodowej Organizacji ds. Rzadkich Zaburzeń. Jeśli ich na to nie stać, nie żyją.

Patenty na pierwsze leki biotechnologiczne zaczęły wygasać trzy lata temu ( zobaczyć Niektóre niedoszły biogeneryki ), ale tańsze wersje generyczne, które zwykle pojawiają się, gdy tylko lek traci ochronę patentową, jeszcze nie trafiły na rynek amerykański. Jeśli wierzyć argumentom pionierskich firm biotechnologicznych, takich jak Genentech i Amgen, problemem jest złożoność leków opartych na białkach – lub leków biologicznych – co sprawia, że ​​ich powielanie jest niezwykle trudne. Bez dokładnego powielania producenci leków generycznych ryzykują wprowadzenie leków, które mogą nie działać lub nawet zaszkodzić pacjentom. Wszystko można odtworzyć i skopiować, powiedział Robert Garnick, starszy wiceprezes Genentech ds. regulacyjnych, jakości i zgodności, we wrześniu podczas panelu amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków. Jednak niektóre rzeczy są znacznie bezpieczniejsze [do kopiowania] niż inne.

Ta historia była częścią naszego wydania z grudnia 2004 r.

• Zobacz resztę numeru
• Subskrybuj

Ale faktem jest, że kilka firm już sprzedaje generyczne wersje leków białkowych, na przykład w Chinach i Ameryce Łacińskiej. Unia Europejska jest prawdopodobnie następna. Takie biogeneryki nie istnieją w Stanach Zjednoczonych głównie dlatego, że nie ma mechanizmu ich zatwierdzania i sprzedaży. FDA wielokrotnie opóźniała obiecane wytyczne dotyczące rodzaju testów, jakie będą musiały zostać poddane biogenerykom, aby uzyskać zgodę; nawet jeśli dostarcza wytycznych, może nie mieć uprawnień do zatwierdzania generycznych wersji wielu leków biotechnologicznych. A przemysł biotechnologiczny, oczywiście, już zaczął lobbować przeciwko biogenerykom.

Ale ich czas może jednak nadejść. W miarę wzrostu kosztów leków biologicznych i liczby wygasłych patentów, grupy pacjentów, płatnicy opieki zdrowotnej i producenci leków generycznych naciskają na zmiany. Niewielu pacjentów może sobie pozwolić na leki biologiczne, a nawet gdy ubezpieczyciele pokrywają ich koszty, leki stanowią nie do zniesienia i rosnące obciążenie dla systemu opieki zdrowotnej. Na przykład Medicare wydaje około 1 miliarda dolarów rocznie na erytropoetynę, białko stosowane w leczeniu anemii u pacjentów z rakiem i niewydolnością nerek. Kaiser Permanente, największy HMO w Stanach Zjednoczonych, odnotował ponad trzykrotne wydatki na produkty biologiczne w latach 1998-2003 i spodziewa się, że do końca 2005 r. liczba ta ponownie się podwoi.

Ta sytuacja, w której jedyną nadzieją niektórych pacjentów jest rujnująco drogi, opatentowany lek, była charakterystyczna również dla tradycyjnych leków małocząsteczkowych aż do pojawienia się konwencjonalnych leków generycznych – i pomogła zasłużyć przemysłowi farmaceutycznemu na reputację chciwości. Przemysł biotechnologiczny w zasadzie został oszczędzony negatywnego wizerunku publicznego, jaki nabyły firmy farmaceutyczne, mówi ekonomista MIT Ernst Berndt. Cała kwestia wejścia na rynek generyczny polega na postawieniu ich w bardzo niewygodnej pozycji, która sprawia, że ​​wyglądają jak duża apteka.

Rosnąca liczba producentów tradycyjnych leków generycznych i nowych firm biotechnologicznych ma nadzieję na namalowanie dokładnie takiego obrazu pionierów biotechnologii. Nowe technologie, jak mówią, pozwalają im udowodnić, że ich znacznie tańsze kopie leków są identyczne z oryginałami – a przy tym równie bezpieczne i skuteczne. Ustawodawcy i regulatorzy to zauważają. W czerwcu Komisja Sądownictwa Senatu Stanów Zjednoczonych przeprowadziła przesłuchania w tej sprawie, a we wrześniu FDA rozpoczęła serię warsztatów mających na celu ocenę zagrożeń związanych z biogenerykami i dostępnych technologii służących ich łagodzeniu. Chociaż problemy są skomplikowane, coraz więcej ekspertów wierzy, że pacjenci w USA w końcu będą mieli dostęp do leków biogenerycznych.

Niektóre niedoszły biogeneryki
Lek	Stan leczony	Wygaśnięcie patentu w USA
Insulina	Cukrzyca	2001
Ludzki hormon wzrostu	Niski wzrost i wyniszczenie mięśni związane z AIDS	2003
Interferon beta-1a	Stwardnienie rozsiane	2003
Erytropoetyna	Niedokrwistość związana z dializą nerek lub leczeniem raka	2004
Alteplaza	Zawał serca, udar, zakrzepy krwi w płucach i inne stany związane z zakrzepami krwi	2005
Filgrastym	Niska liczba białych krwinek i ryzyko infekcji związane z leczeniem raka	2006

Problem białka

Potencjalni producenci biogeneryków napotykają dwie główne przeszkody na rynku amerykańskim. Większym z nich jest brak ram regulacyjnych regulujących generyczne leki białkowe. Ale ten problem jest związany z innym: jak udowodnić, że generyczny lek biologiczny jest chemicznie i terapeutycznie równoważny oryginałowi. W przypadku konwencjonalnych farmaceutyków, takich jak aspiryna, a nawet najnowocześniejszych leków, takich jak Lipitor lub Viagra, proces jest prosty. Leki te zawierają stosunkowo proste, małe cząsteczki, które wytwórcy leków generycznych mogą syntetyzować bezpośrednio w laboratorium, a następnie analizować chemicznie, aby upewnić się, że są czyste i identyczne z markowymi wersjami. FDA zatwierdza leki generyczne w oparciu o ten dowód oraz małe badania kliniczne, które zazwyczaj obejmują około 30 pacjentów, aby wykazać, że organizm metabolizuje kopie w taki sam sposób, jak oryginały. Ponieważ firmy generyczne nie muszą przeprowadzać dużych i kosztownych badań klinicznych (lub płacić za oryginalne badania i rozwój), mogą tanio sprzedawać leki i nadal przynosić zyski.

Natomiast leki białkowe to ogromne, skomplikowane molekuły. Chemicy nie mogą wytwarzać ich tanio, a w niektórych przypadkach w ogóle, więc firmy biotechnologiczne zamiast tego genetycznie modyfikują bakterie i inne komórki, aby to zrobić. Poleganie na żywych komórkach nadaje temu procesowi jakość czarnej skrzynki; niewielkie zmiany, powiedzmy, temperatury lub warunków oczyszczania mogą mieć niezamierzone skutki, wpływając na skuteczność działania leku, a nawet powodując poważne skutki uboczne. Rzeczywiście, mówi Walter Moore, wiceprezes do spraw rządowych w Genentech, firmie, która jako pierwsza wyprodukowała rekombinowaną insulinę, nasze produkty nie są definiowane przez ich skład chemiczny, ale przez proces, w którym są wytwarzane. Do pewnego stopnia FDA wydaje się zgadzać; Agencja zatwierdza nie tylko gotowy produkt dla leków biotechnologicznych, ale także proces produkcyjny, który często podlega odrębnym patentom lub stanowi tajemnicę handlową.

Nic z tego nie wyklucza jednak kopiowania leków białkowych. W Stanach Zjednoczonych sprzedawanych jest wiele opatentowanych wersji erytropoetyny, insuliny, ludzkiego hormonu wzrostu i interferonu beta. Ale każda wersja różni się nieco od pozostałych i przeszła pełną gamę testów klinicznych wymaganych od nowego leku – kwalifikacja, którą niektórzy innowatorzy biotechnologii twierdzą, że każdy lek białkowy, unikalny lub kopia, powinien spełniać. To stowarzyszenie handlowe byłoby niewygodne w przypadku procesu, który nie obejmowałby badań klinicznych, mówi Sara Radcliffe, dyrektor zarządzająca ds. nauki i spraw regulacyjnych w Organizacji Przemysłu Biotechnologicznego. Taki wymóg skutecznie zakazywałby konkurencji generycznej.

Jednak powstające technologie mogą poprawić precyzję charakteryzacji białek, pomagając oddzielić produkty biotechnologiczne od procesów wykorzystywanych do ich wytwarzania – i być może zmniejszając liczbę niezbędnych testów klinicznych. Firmy generyczne, takie jak Israel’s Teva i GeneMedix w Anglii, na przykład, stosują coraz lepsze techniki analityczne i metody obliczeniowe, aby dokładnie scharakteryzować trójwymiarowe struktury białek. Struktury te – produkty niezwykle skomplikowanych serii skręceń i fałd, gdy białka są wytwarzane w komórce – mają ogromny wpływ na skuteczność, siłę działania i skutki uboczne cząsteczek.

Startupy, takie jak Momenta Pharmaceuticals w Stanach Zjednoczonych i Procognia z siedzibą w Wielkiej Brytanii, opracowały technologie do badania innego źródła zmienności białek: cząsteczek cukru, które często są do nich przyłączane podczas ich produkcji. Enzymy w komórkach ssaków i ludzi, które dodają te cukry do białek, podlegają regułom, które wydają się różnić w zależności od warunków wzrostu komórek, więc ustalenie liczby i rodzajów cukrów przyłączonych do konkretnego białka okazało się szczególnie trudne. Firma Momenta połączyła zastrzeżone enzymy, tradycyjne techniki analityczne i unikalne algorytmy obliczeniowe, aby precyzyjnie odwzorować takie cukry. Procognia używa macierzy wykrywających cukier, analogicznych do chipów genowych, które analizują sekwencje genów lub aktywność, aby zrobić to samo. Z technicznego punktu widzenia uważam, że można całkowicie scharakteryzować białko, mówi Alan Crane, dyrektor generalny firmy Momenta. Jeśli możesz pokazać, że wszystko jest takie samo, jakie są argumenty przemawiające za odrzuceniem leku generycznego?

Biurokracja biogeneryczna

Pomijając argumenty techniczne, wielu twierdzi, że FDA nie ma nawet uprawnień do zatwierdzania większości leków biogenerycznych. Kiedy w latach 80. uchwalono amerykańskie przepisy dotyczące leków generycznych, zupełnie nowe, złożone leki biotechnologiczne nie były przedmiotem dyskusji. W czasie, gdy debatowali, nikomu nie przyszło do głowy, że technologia rozwinie się do punktu, w którym możliwe będzie stworzenie generycznych leków biologicznych, mówi Janice Reichert, starszy pracownik naukowy w Tufts Center for the Study of Drug Development. W rezultacie obowiązujące przepisy dotyczące leków generycznych mają zastosowanie tylko do leków małocząsteczkowych, a nie do leków biologicznych.

Podczas nacisku w 2003 r. na poprawę dostępu pacjentów do leków, FDA ogłosiła plany wydania wytycznych, które zaczną określać proces zatwierdzania generycznych leków białkowych, ale jak dotąd zostały one dwukrotnie opóźnione – być może z powodu niepewności agencji co do jej sytuacji prawnej . Nawet te wytyczne, jak wskazali regulatorzy, miałyby zastosowanie tylko do kilku leków biologicznych: stosunkowo prostych, dobrze zdefiniowanych białek, takich jak ludzki hormon wzrostu i insulina. (W rzeczywistości Sandoz, generyczna gałąź szwajcarskiej firmy farmaceutycznej Novartis, złożyła już wniosek o generyczną wersję ludzkiego hormonu wzrostu, wierząc, że FDA ma prawo ją zatwierdzić.) Najłatwiejszym rozwiązaniem byłoby rozszerzenie istniejące przepisy dotyczące leków generycznych, które obejmują wszystkie leki na bazie białka, a senatorowie Orrin Hatch i Patrick Leahy wydają się być przygotowani do podjęcia takich działań. Para sponsorowała przesłuchania na temat biogeneryków w Senackiej Komisji Sądownictwa w czerwcu, a pracownicy Leahy'ego mówią, że ma nadzieję na wprowadzenie w 2005 roku przepisów, które stosowałyby ramy dla małocząsteczkowych leków generycznych do leków biologicznych.

Firmy biotechnologiczne nieuchronnie będą walczyć z takimi przepisami, tak jak tradycyjni producenci leków sprzeciwiali się pojawieniu się małocząsteczkowych leków generycznych. Wiele aktualnych argumentów jest podobnych do tych, które zostały sformułowane dwie dekady temu. Firmy twierdzą na przykład, że białka kopiujące zmniejszą przychody tak mocno, że kosztowne badania potrzebne do opracowania nowych leków ratujących życie spowolnią lub nawet zatrzymają się. Tempo innowacji w lekach małocząsteczkowych nie uległo jednak takiemu spowolnieniu. Rzeczywiście, generyki zmusiły firmy farmaceutyczne do opracowania ulepszeń, takich jak preparaty o przedłużonym działaniu lub preparaty o dłuższym działaniu, w celu utrzymania udziału w rynku.

W międzyczasie FDA rozpoczęła serię warsztatów publicznych mających na celu ocenę dostępnej technologii i uzyskanie informacji zwrotnych od interesariuszy. Pierwsza sesja, która odbyła się we wrześniu i miała pomóc organom regulacyjnym w ocenie argumentów naukowych, stała się wysoce spolaryzowaną rozgrywką między pionierami biotechnologii a twórcami biogeneryków. Agencja do tej pory milczała na temat formy, jaką mogą przybrać wszelkie zasady, i zaplanowała drugie warsztaty na początek 2005 roku.

Ale nawet jeśli leki biogeneryczne pojawią się w Stanach Zjednoczonych, pacjenci i ubezpieczyciele mogą nie odczuć takich samych oszczędności kosztów, jakie mają w przypadku tradycyjnych leków generycznych. Ceny mogą nie spaść tak bardzo, mówi Momenta's Crane, ponieważ przeszkody są przede wszystkim wyższe. Niższe ceny leków generycznych – zazwyczaj od 50 do 66 procent cen leków oryginalnych – wynikają z ich skróconego procesu zatwierdzania oraz z faktu, że wiele stanów nakazuje zastępowanie leków generycznych w aptekach, dzięki czemu producenci mogą zrezygnować z kosztownego marketingu. Produkty biogeneryczne prawie na pewno będą musiały stawić czoła bardziej rygorystycznym wymogom testów wstępnych niż generyki małocząsteczkowe, przynajmniej do czasu, gdy FDA uzyska pewność, że białka kopiujące mogą być analizowane na tyle dobrze, aby udowodnić, że są one identyczne z oryginałami. Większość leków biologicznych podaje się w szpitalach, a nie w aptekach; ponieważ firmy generyczne mogą stanąć w obliczu trudnej bitwy w przekonywaniu lekarzy o bezpieczeństwie i skuteczności ich leków, oznacza to większe wydatki na marketing.

Mimo to, mówi Carole Ben-Maimon, prezes firmy zajmującej się produkcją biogeneryczną Duramed Research, obliczenia z tyłu koperty pokazują, że na dłuższą metę biogeneryki – zwłaszcza leki stosowane samodzielnie, takie jak insulina i ludzki hormon wzrostu – mogą osiągnąć połowę. znak wyłączenia. John Langstaff, dyrektor generalny kanadyjskiej firmy biogenerycznej Cangene, podobnie uważa, że ​​w przypadku niektórych leków możliwy jest 40-procentowy spadek cen. Inni uważają, że bardziej realistyczne są spadki od 10 do 20 procent. Choć nie jest to idealne rozwiązanie, nawet 10-procentowa zniżka byłaby znacząca w przypadku leków kosztujących tysiące dolarów każdego roku.

Biogenerics są prawie pewne, że zadebiutują w USA w ciągu najbliższych pięciu lat: koszty to wymuszą, technologia to umożliwi, a polityka opóźni to. W najbardziej optymistycznej wizji biogenerycznej przyszłości diabetycy będą mogli kontrolować swój stan za cenę codziennej kawy latte, a chorzy na raka będą mogli walczyć z chorobą bez bankructwa swoich rodzin. Niższe koszty mogą również sprawić, że ubezpieczyciele, w tym agencje federalne i stanowe, będą bardziej skłonni do pokrywania kosztów leków biologicznych, co dodatkowo zwiększy ich dostępność. Wraz ze wzrostem liczby bezcennych leków białkowych, biogeneryki staną się nie tylko pomocne, ale i niezbędne – napędzając nowy rodzaj rewolucji biotechnologicznej.

ukryć