Genetyczny link do utraty wzroku

Zwyrodnienie plamki żółtej związane z wiekiem jest główną przyczyną ślepoty u osób w wieku powyżej 65 lat i dotyka ponad 10 milionów osób w Stanach Zjednoczonych. Choroba niszczy plamkę, środek siatkówki, powoli zasłaniając widzenie centralne i potencjalnie powodując ślepotę. Obecnie nie ma leczenia suchego zwyrodnienia plamki żółtej, najczęstszej postaci, w której coraz więcej komórek w obrębie plamki powoli obumiera.

Gen oka: Naukowcy odkryli powiązanie genetyczne między cząsteczką zaangażowaną w odpowiedź immunologiczną a powszechną formą zwyrodnienia plamki żółtej. Gdy tlr3 jest aktywowany przez ekspresję genetyczną, powoduje śmierć komórek podobną do zwyrodnienia plamki w obszarach siatkówki myszy, co zaznaczono strzałkami.

Teraz zespół naukowców z wielu instytucji, m.in Shiley Eye Institute , na Uniwersytecie Kalifornijskim w San Diego (UCSD), zidentyfikowali genetyczne powiązanie związane z suchym zwyrodnieniem plamki żółtej, które ich zdaniem może prowadzić do leczenia tej wyniszczającej choroby. Jednak ostrzegają, że eksperymentalna terapia innej postaci zwyrodnienia plamki żółtej może wywołać niepożądane skutki u pacjentów z wariantem genetycznym.

Kang Zhang, profesor okulistyki i genetyki człowieka na UCSD, prowadził badanie, które zostało opublikowane w internetowym wydaniu New England Journal of Medicine . W swoich eksperymentach Zhang i jego koledzy skupili się na ekspresji genetycznej kluczowej cząsteczki zaangażowanej w odpowiedź immunologiczną organizmu. Ta cząsteczka, zwana tlr3, wkracza do akcji w obecności RNA, które może przybrać postać atakujących wirusów. W ramach odpowiedzi immunologicznej cząsteczka zabija zakażone komórki, zapobiegając dalszemu rozprzestrzenianiu się wirusa. Ale w niektórych przypadkach ta obrona może zwariować w oku.

Rolą cząsteczek w życiu jest zabijanie komórek w celu ochrony wszechświata wokół zdrowych komórek, mówi Nico Katsanis , współpracownik Zhanga w badaniu i profesor nadzwyczajny okulistyki, biologii molekularnej i genetyki w Johns Hopkins School of Medicine. Ale jeśli są zbyt wrażliwe na ataki wirusowe, mogą zbyt chętnie zabijać komórki, a to może być czynnikiem predysponującym, który prowadzi do zwyrodnienia plamki żółtej.

Grupa wysunęła hipotezę, że gen, który zwiększa aktywność tlr3, może w rzeczywistości prowadzić do nadmiernej śmierci komórek w odpowiedzi na RNA i wirusy i może zwiększać ryzyko suchego zwyrodnienia plamki żółtej.

Aby zbadać ten potencjalny związek, zespół najpierw przeprowadził genetyczne badanie asocjacyjne i pobrał próbki krwi od trzech grup pacjentów, z których każda miała inną postać zwyrodnienia plamki żółtej, w tym tych z mokrym zwyrodnieniem plamki żółtej, ciężką postacią charakteryzującą się przerostem krwi naczynia za siatkówką. Naukowcy uwzględnili również ponad 300 próbek niezmienionych kontroli.

Po przeprowadzeniu analizy DNA próbek, grupa zidentyfikowała wariant genetyczny, który promuje niską aktywację tlr3. Pacjenci posiadający ten wariant byli w pewnym sensie genetycznie chronieni przed suchym zwyrodnieniem plamki żółtej, podczas gdy pacjenci z wariantem, który promuje wysoką aktywność tlr3 byli o 20 procent bardziej narażeni na rozwój suchego zwyrodnienia plamki żółtej.

Ponieważ tlr3 jest aktywowany w odpowiedzi na RNA, Zhang twierdzi, że to genetyczne powiązanie może budzić obawy dotyczące opartych na RNA terapii mokrego zwyrodnienia plamki żółtej. Obecnie trwają badania kliniczne nad terapią RNAi do leczenia mokrego zwyrodnienia plamki żółtej i wyłączania genów odpowiedzialnych za przerost naczyń krwionośnych w oku. Jednak Zhang mówi, że te terapie oparte na RNA mogą mieć niekorzystne skutki dla osób z wariantem genetycznym, który zwiększa aktywność tlr3. Zasadniczo, inaczej terapeutyczny RNA spowodowałby, że tlr3 zabija komórki w siatkówce, co może ostatecznie prowadzić do utraty wzroku.

Jesteśmy w stanie sprawdzić, czy możemy opracować terapię modulującą lub hamującą tlr3 w leczeniu suchego zwyrodnienia plamki żółtej, mówi Zhang. Ponadto osoby poddawane terapii RNAi muszą być świadome potencjalnych szkodliwych skutków aktywacji tlr3.

Jednakże, Rando Allikmets, dyrektor laboratorium genetyki molekularnej na Columbia University mówi, że w porównaniu z innymi genami związanymi z degeneracją plamki żółtej, związek tlr3, który odkrył Zhang, nie jest bardzo silny i nie powinien mieć dużego wpływu na terapie RNAi. Ich dane pokazują, że [tlr3] jest technicznie związany z suchym zwyrodnieniem plamki żółtej, mówi Allikmets. Ale nawet jeśli coś istnieje, 20-procentowe ryzyko [suchego zwyrodnienia plamki żółtej] jest bardzo, bardzo niewielkie.

Bardziej prawdopodobne jest, mówi Katsanis, że odkrycia grupy mogą ilustrować efekt maskowania korzystnej terapii RNAi. Na przykład pacjenci, którzy nieświadomie wykazują nadekspresję tlr3 i którzy są leczeni terapią RNAi, mogą nadal doświadczać pozytywnych skutków RNA, ale także negatywnych skutków śmierci komórki. Ogólny efekt może być w ogóle nieskuteczny.

Genotyp może zrównoważyć korzystne efekty leczenia RNAi, a ostateczna analiza może być taka, że ​​leczenie to jest nieskuteczne i możesz odrzucić doskonale dobre leczenie, mówi Katsanis. Oznacza to, że potencjalnie osoby z odpowiednim wariantem mogą być lepszymi kandydatami do terapii RNAi i odwrotnie, a my możemy skuteczniej atakować chorobę w zależności od genotypu.

ukryć