Jeśli DNA jest jak oprogramowanie, czy możemy po prostu naprawić kod?

W wyścigu o wyleczenie córki programista Google wkracza w świat hiperpersonalizowanych leków. Za pomocą

• Erika Sprawdź Hayden strona archiwum

26 lutego 2020 r.

Rodzina Kuzu w domu Mateusz Monteith

Gdy spotkasz ją po raz pierwszy, nie będziesz w stanie stwierdzić, że Ipek Kuzu cierpi na rzadką chorobę genetyczną. Trzylatka godzinami bawi się samotnie, jeżdżąc samochodzikami i gotując w swojej udawanej kuchni. Ale nie czuje się dobrze. Jest trochę chwiejna na nogach i niewiele mówi, a jeśli nic nie zostanie zrobione, może umrzeć przed ukończeniem dwudziestki. Ipek ma ataksję-teleangiektazję, czyli AT, chorobę spowodowaną błędem w jej DNA. Powoduje utratę komórek mózgowych, a także wysokie ryzyko infekcji i raka.

To rodzaj problemu, który sprawia, że ​​lekarze kręcą głowami. Ale ojciec Ipka, Mehmet, i matka, Tugba, mają nadzieję, że uniknie tego losu. Po części dzięki wytrwałości Mehmet, programisty w Google, w styczniu jako jedna z pierwszych pacjentek w USA otrzymała hiperspersonalizowany lek genowy, dostosowany do leczenia unikalnej mutacji. Ten jednoosobowy lek, zaprojektowany dla niej przez bostońskiego lekarza Timothy'ego Yu, nosi nazwę atipeksen, dla AT i Ipeka.

Ta historia była częścią naszego wydania z marca 2020 r.

• Zobacz resztę numeru
• Subskrybuj

Aby stworzyć atipeksen, Yu zapożyczył z ostatnich sukcesów biotechnologicznych, takich jak terapia genowa. Niektóre nowe leki, w tym terapie przeciwnowotworowe, leczą choroby poprzez bezpośrednie manipulowanie informacjami genetycznymi w komórkach pacjenta. Teraz lekarze tacy jak Yu odkrywają, że mogą zmieniać te zabiegi tak, jakby były programami cyfrowymi. Zmień kod, przeprogramuj lek, a jest szansa na wyleczenie wielu chorób genetycznych, nawet tak nietypowych jak Ipek.

Nowa strategia może teoretycznie pomóc milionom ludzi żyjących z rzadkimi chorobami, z których zdecydowana większość jest spowodowana literówkami genetycznymi i nie jest leczona. Amerykańskie organy regulacyjne twierdzą, że w zeszłym roku złożyli ponad 80 wniosków o zezwolenie na leczenie genetyczne dla osób lub bardzo małych grup oraz że mogą podjąć kroki w celu ułatwienia wypróbowania leków dostosowanych do indywidualnych potrzeb. Nowe technologie, w tym niestandardowe zabiegi edycji genów przy użyciu CRISPR, są następne.

Tam, gdzie Ionis potrzebował dziesięcioleci, by udoskonalić swój lek, Yu ustanowił teraz rekord: zaledwie osiem miesięcy zajęło Yu zrobienie milasen, wypróbowanie go na zwierzętach i przekonanie amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków, by pozwoliła mu wstrzyknąć go w kręgosłup Mili .

Nigdy nie sądziłem, że będziemy w stanie nawet rozważyć próbowanie pomocy tym pacjentom, mówi Stanley Crooke, przedsiębiorca biotechnologiczny i założyciel Ionis Pharmaceuticals z siedzibą w Carlsbad w Kalifornii. To zdumiewająca chwila.

Lek antysensowny

Jednak w tej chwili firmy ubezpieczeniowe nie płacą za zindywidualizowane leki genowe i żadna firma ich nie produkuje (choć niektórzy planują). Tylko kilku pacjentów kiedykolwiek je dostało, zwykle po heroicznych wyczynach polegających na wykręcaniu rąk i zbieraniu funduszy. I nie jest błędem, że programiści tacy jak Mehmet Kuzu, który pracuje nad prywatnością danych, są jednymi z pierwszych, którzy ścigają zindywidualizowane narkotyki. Jako informatycy rozumieją to. To wszystko jest kodem, mówi Ethan Perlstein, dyrektor naukowy Fundacji Christophera i Dany Reeve.

Organizacja non-profit, AT Children’s Project, sfinansowała większość kosztów zaprojektowania i wyprodukowania leku Ipek. Dla Brada Margusa, który założył fundację w 1993 roku po tym, jak u jego dwóch synów zdiagnozowano AT, zmiana między wtedy a teraz nie mogła być bardziej dramatyczna. Zebraliśmy tak dużo pieniędzy, sfinansowaliśmy tak wiele badań, ale to tak frustrujące, że biologia staje się coraz bardziej złożona, mówi. Teraz nagle otrzymujemy możliwość rozwiązania problemu u jego źródła.

Ipek miała zaledwie kilka miesięcy, gdy jej ojciec zaczął szukać lekarstwa. Przyjaciel genetyk wysłał mu artykuł opisujący możliwe leczenie jej dokładnej formy AT, a Kuzu poleciała z Sunnyvale w Kalifornii do Los Angeles, aby spotkać się z naukowcami stojącymi za badaniami. Powiedzieli jednak, że nikt nie próbował tego leku na ludziach: Potrzebujemy jeszcze wielu lat, aby to się stało, powiedzieli mu.

Zdjęcie dzięki uprzejmości Timothy Yu z Boston Children's Hospital (Yu)

Kuzu nie miał lat. Po powrocie z Los Angeles Margus wręczył mu pendrive'a z nagraniem rozmowy Yu, lekarza z Boston Children's Hospital, który opisał, jak zamierzał leczyć młodą dziewczynę z chorobą Battena (inną chorobą neurodegeneracyjną). doniesienia prasowe nazwały później oszałamiającą ilustracją spersonalizowanej medycyny genomicznej. Kuzu zdał sobie sprawę, że Yu używa tej samej technologii genetycznej, którą naukowcy z Los Angeles uznali za mrzonkę.

Ta technologia nazywa się antysensem. Wewnątrz komórki DNA koduje informacje potrzebne do wytworzenia białek. Jednak pomiędzy DNA a białkiem znajdują się cząsteczki przekaźnikowe zwane RNA, które przenoszą informacje o genach z jądra. Pomyśl o antysensie jako o cząsteczkach lustrzanego odbicia, które przyklejają się do określonych wiadomości RNA, litera po literze, blokując ich przekształcenie w białka. W ten sposób można wyciszyć gen, a czasem także przezwyciężyć błędy.

Chociaż pierwsze leki antysensowne pojawiły się 20 lat temu, koncepcja osiągnęła swój pierwszy sukces w 2016 roku. Wtedy to lek o nazwie nusinersen, wyprodukowany przez Ionis, został zatwierdzony do leczenia dzieci z rdzeniowym zanikiem mięśni, chorobą genetyczną, która w przeciwnym razie by je zabiła. przed ich drugimi urodzinami.

Yu, specjalista od sekwencjonowania genów, nie pracował wcześniej z antysensem, ale kiedy zidentyfikował błąd genetyczny powodujący chorobę Battena u jego młodej pacjentki, Mila Makovec, stało się dla niego jasne, że nie musi na tym poprzestać. Skoro znał błąd genu, dlaczego nie stworzyć leku genowego? Nagle zgasła żarówka, mówi Yu. Czy nie można spróbować tego odwrócić? To był tak pociągający pomysł i tak prosty pomysł, że po prostu nie byliśmy w stanie tego odpuścić.

Yu przyznaje, że odważnie zaproponował swój pomysł matce Mili, Julii Vitarello. Ale nie zaczynał od zera. Demonstrując, jak mogą stać się modułowe leki biotechnologiczne, oparł milasen na tym samym kręgosłupie chemicznym, co lek Ionis, z wyjątkiem tego, że uczynił szczególną mutację Mila celem genetycznym. Tam, gdzie Ionisowi zajęło dziesięciolecia udoskonalenie leku, Yu ustanowił teraz rekord: wytworzenie milasen, wypróbowanie go na zwierzętach i przekonanie amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków, by pozwoliła mu wstrzyknąć go w kręgosłup Mili, zajęło mu tylko osiem miesięcy .

Teraz różnica polega na tym, że ktoś taki jak Tim Yu może opracować lek bez wcześniejszej znajomości tej technologii, mówi Art Krieg, dyrektor naukowy w Checkmate Pharmaceuticals z siedzibą w Cambridge w stanie Massachusetts.

Kod źródłowy

Gdy rozeszła się wieść o milasen, Yu usłyszał od ponad stu rodzin, które prosiły go o pomoc. To stawia bostońskiego lekarza w trudnej sytuacji. Yu planuje spróbować antysensu, by wyleczyć tuzin dzieci z różnymi chorobami, ale wie, że to nie jest właściwe podejście dla wszystkich, i wciąż uczy się, które choroby mogą być najbardziej podatne na leczenie. I nic nigdy nie jest proste – ani tanie. Każda nowa wersja leku może zachowywać się inaczej i wymaga kosztownych testów bezpieczeństwa na zwierzętach.

Kuzu miał tę przewagę, że naukowcy z Los Angeles wykazali, że antysens może działać. Co więcej, Margus zgodził się, że Projekt Dziecięcy AT pomoże sfinansować badania. Ale nie byłoby sprawiedliwie zrobić kurację tylko dla Ipka, gdyby fundacja za to płaciła. Dlatego Margus i Yu postanowili przetestować leki antysensowne w komórkach trzech młodych pacjentów z AT, w tym Ipka. Wybrane zostaną komórki tego dziecka, które zareagują najlepiej.

Ipek może nie przeżyć bez leczenia po dwudziestce. Mateusz Monteith

Czekając na wyniki testu, Kuzu zebrał około 200 000 dolarów od przyjaciół i współpracowników Google. Pewnego dnia w jego skrzynce odbiorczej wylądował e-mail od innego pracownika Google, który zbierał fundusze na pomoc choremu dziecku. Czytając to, Kuzu poczuł dreszcz uznania: jego współpracowniczka, Jennifer Seth, również pracowała z Yu.

Córka Setha, Lydia, urodziła się w grudniu 2018 roku. Dziecko, o pięknych pucołowatych policzkach, nosi mutację, która powoduje drgawki i może prowadzić do ciężkiej niepełnosprawności. Mąż Setha, Rohan, dobrze poinformowany przedsiębiorca z Doliny Krzemowej, odnosi się do problemu jako do małej przypadkowej mutacji w swoim kodzie źródłowym. Setowie zebrali ponad 2 miliony dolarów, z czego większość od współpracowników.

Lek na zamówienie

Do tego czasu Yu był gotowy przekazać Kuzu dobrą wiadomość: komórki Ipeka zareagowały najlepiej. Tak więc we wrześniu zeszłego roku rodzina spakowała się i przeniosła z Kalifornii do Cambridge w stanie Massachusetts, aby Ipek mógł zacząć dostawać atipeksen. Maluch otrzymał swoją pierwszą dawkę w styczniu w znieczuleniu ogólnym przez nakłucie lędźwiowe kręgosłupa.

Po roku Kuzus mają nadzieję dowiedzieć się, czy lek pomaga. Lekarze będą śledzić objętość jej mózgu i mierzyć biomarkery w płynie mózgowo-rdzeniowym Ipek jako odczyt postępów choroby. Zespół z Johns Hopkins pomoże porównać jej ruchy z ruchami innych dzieci, zarówno z AT, jak i bez, aby zaobserwować, czy oczekiwane objawy choroby są opóźnione.

Jednym z poważnych wyzwań, przed jakimi stoją leki genowe dla osób fizycznych, jest to, że bez cudu uzdrowienia, może być ostatecznie niemożliwe, aby upewnić się, że naprawdę działają. Dzieje się tak, ponieważ szybkość, z jaką choroby takie jak AT, mogą się znacznie różnić w zależności od osoby. Udowodnienie skuteczności leku lub wykazanie, że to niewypał, prawie zawsze wymaga zebrania danych od wielu pacjentów, a nie tylko od jednego. Ważne jest, aby rodzice, którzy są gotowi zapłacić wszystko, spróbować wszystkiego, docenić, że eksperymentalne leczenie często nie działa, mówi Holly Fernandez Lynch, prawniczka i etyczka z University of Pennsylvania. Istnieje ryzyko. Próba jednego może wykluczyć inne opcje, a nawet przyspieszyć śmierć.

Kuzu mówi, że jego rodzina rozważyła ryzyko i korzyści. Ponieważ po raz pierwszy stosujemy tego rodzaju lek, trochę się baliśmy – mówi. Ale, doszedł do wniosku, nie ma nic innego do zrobienia. To jedyna rzecz, która może dać nadzieję nam i innym rodzinom.

Kolejną przeszkodą dla ultraosobistych leków jest to, że ubezpieczenie za nie nie pokryje. I jak dotąd firmy farmaceutyczne też nie są zainteresowane. Priorytetowo traktują leki, które można sprzedać tysiące razy, ale z tego, co wiadomo, Ipek jest jedyną żyjącą osobą z jej dokładną mutacją. To sprawia, że ​​rodziny stoją w obliczu nadzwyczajnych wymagań finansowych, które mogą sprostać tylko zamożnym, szczęśliwym lub z dobrymi koneksjami. Opracowanie leczenia Ipka kosztowało już 1,9 miliona dolarów, szacuje Margus.

Niektórzy naukowcy uważają, że agencje takie jak amerykański Narodowy Instytut Zdrowia powinny pomóc w finansowaniu badań i przedstawią swoją sprawę na spotkaniu w Bethesda w stanie Maryland w kwietniu. Pomoc może również przyjść ze strony Food and Drug Administration, która opracowuje wytyczne, które mogą przyspieszyć pracę lekarzy takich jak Yu. Agencja otrzyma aktualizacje dotyczące Mila i innych pacjentów, jeśli którykolwiek z nich doświadczy poważnych skutków ubocznych.

FDA rozważa również zapewnienie lekarzom większej swobody w modyfikowaniu leków genetycznych w celu wypróbowania nowych pacjentów bez uzyskiwania za każdym razem nowych pozwoleń. Peter Marks, dyrektor Centrum Oceny i Badań Biologicznych FDA, porównuje tradycyjną produkcję leków do fabryk, które produkują masowo identyczne koszulki. Ale, jak zaznacza, teraz można zamówić indywidualną koszulkę basic z wyhaftowanym logo firmy. Marks uważa, że ​​więc produkcja leków może również stać się bardziej dostosowana.

Niestandardowe leki niosące dokładnie to, czego potrzebuje organizm chorego dziecka? Jeśli tam dotrzemy, uznanie trafi do firm takich jak Ionis, które opracowały nowe rodzaje leków genowych. Ale powinno też trafić do Kuzu – i do Brada Margusa, Rohana Setha, Julii Vitarello i wszystkich innych rodziców, którzy próbują ratować swoje dzieci. W ten sposób przekształcają hiperpersonalną medycynę w rzeczywistość.

Erika Check Hayden jest dyrektorem programu komunikacji naukowej na Uniwersytecie Kalifornijskim w Santa Cruz.

ukryć