211service.com
Lek przeciwnowotworowy zeruje się z genetycznym błędem
W pewnym momencie życia Karen Pihl jedna z jej komórek płucnych popełniła potencjalnie śmiertelny błąd. Gdy komórka powielała swoje DNA, przygotowując się do podziału, część genu jednego białka została błędnie połączona z częścią genu innego. Uszkodzenie genetyczne nadało komórce zdolność do wymykania się spod kontroli, ostatecznie powodując raka płuc.
Kurczący się rak: Eksperymentalny lek ukierunkowany na konkretną mutację genetyczną zmniejszył guza jednego pacjenta, jak pokazano na tym tomografii komputerowej płuc przed (u góry) i po (na dole) leczeniu. (Ten pacjent miał wcześniej usuniętą część lewego dolnego płuca.)
Dziś Pihl jest częścią badania klinicznego, publikowanego w New England Journal of Medicine , eksperymentalnego leku na raka płuc, który w szczególności blokuje skutki tej mutacji. Według ustaleń lek zwany kryzotynibem i opracowany przez firmę Pfizer zmniejszył guzy u połowy pacjentów, u których nowotwory nosiły podobny błąd genetyczny. W kolejnej jednej trzeciej lek hamował wzrost guza.
Chociaż nadal potrzebne są większe badania, zanim lek zostanie zatwierdzony przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków, naukowcy mają nadzieję, że zapewni skuteczniejszą i mniej toksyczną alternatywę dla około 2 do 7 procent pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc, niosą tę mutację. Tradycyjne chemioterapie mogą wpływać zarówno na zdrowe, jak i nowotworowe komórki, prowadząc do poważnych skutków ubocznych. Ale ukierunkowane leki, takie jak ten, działają tylko na komórki rakowe, co zazwyczaj oznacza, że leki są znacznie łatwiejsze do tolerowania przez pacjentów.
Pihl przeszła chemioterapię i radioterapię po wstępnej diagnozie w 2004 roku, tylko po to, aby jej nowotwór powrócił. Szukając drugiej opinii, Pihl udała się do Massachusetts General Hospital w Bostonie, gdzie jej lekarz przebadał jej komórki rakowe pod kątem określonych mutacji genetycznych, które mogą uczynić ją podatną na eksperymentalne leki.
Trzy tygodnie później Pihl otrzymała wiadomość, że kwalifikuje się do trwającego badania klinicznego związku Pfizer. Zaczęła brać eksperymentalny lek w marcu 2009 roku i od tego czasu jest na nim. Każdy skan wykazał zmniejszenie wielkości guzów, a ostatni skan wykazał niewielkie szczątki lub nic, mówi. W przeciwieństwie do chemii i radioterapii, skutki uboczne leku były dla mnie tak minimalne, mówi.
Naukowcy od dawna wiedzą, że komórki rakowe rozwijają się dzięki nagromadzeniu mutacji genetycznych, które pozwalają komórkom wymykać się spod kontroli. Wraz z postępem w technologiach genomicznych, w tym tańszym sekwencjonowaniem genów i mikromacierzami zaprojektowanymi do wykrywania określonych sekwencji genetycznych, liczba znanych mutacji genetycznych powiązanych z rakiem gwałtownie rośnie.
Badania te ujawniły, że poszczególne nowotwory mają unikalny profil mutacji genetycznych, co z kolei doprowadziło do zupełnie nowego sposobu klasyfikacji nowotworów. Oprócz przyglądania się kształtowi komórek rakowych i innym cechom widocznym pod mikroskopem, jak to się obecnie zwykle robi, naukowcy mogą używać narzędzi molekularnych do poszukiwania określonych wariacji genetycznych.
Markery te są coraz częściej wykorzystywane do przewidywania rokowań pacjenta i wybierania leków, które będą najskuteczniejsze w rozwiązywaniu konkretnych błędów molekularnych leżących u podłoża ich nowotworów. Specyficzna mutacja Pihla tworzy tak zwane białko fuzyjne, gdy geny dwóch białek są błędnie połączone. Po raz pierwszy odkryta w 2007 roku przez Hiroyukiego Mano, naukowca z Uniwersytetu w Tokio, mutacja Pihla dołączyła połowę białka o nazwie EML4 do receptora znanego jako ALK. Rezultatem jest trwale aktywowany receptor, który stale wysyła sygnały proliferacji, które bezpośrednio prowadzą do raka, mówi Mano.
Myszy zaprojektowane do ekspresji białka fuzyjnego w płucach szybko rozwijają setki guzków nowotworowych. W rzeczywistości białko generuje raka znacznie szybciej niż inne aberracje genetyczne związane z chorobą. Jest to wczesne i zasadnicze wydarzenie w rozwoju raka, mówi Mano.
Badania Mano sugerują, że fuzja jest odpowiedzialna za około 4 do 5 procent niedrobnokomórkowych nowotworów płuc (najczęstszy rodzaj raka płuc) u Azjatów. Częstotliwość wydaje się być nieco niższa w innych grupach. Częściej występuje u pacjentów z nowotworem, którzy są młodzi, nigdy nie palili i których guzy nie mają mutacji EGFR, innej mutacji występującej w niektórych nowotworach płuc.
Pfizer miał już związek zaprojektowany do blokowania aktywności enzymu ALK w badaniach klinicznych, kiedy naukowcy dowiedzieli się o odkryciu przez Mano białka fuzyjnego. Naukowcy prowadzący badania kliniczne leku, w tym grupa w szpitalu Mass General, szybko otworzyli swoje badania dla pacjentów z fuzją EML4-ALK. W najnowszym badaniu, które skupiło się na 82 pacjentach z mutacją, leczenie zmniejszyło rozmiar guza u co najmniej 47 i zablokowało wzrost guza u 27 pacjentów. Sześćdziesięciu trzech pacjentów, w tym Pihl, nadal przyjmuje lek, niektórzy nawet przez dwa lata. W przeciwieństwie do chemioterapii pacjenci przyjmują te leki przez długi czas lub do czasu, gdy przestaną działać. Trwają już większe badania nad lekiem.
Większość pacjentów całkiem dobrze tolerowała lek, mówi Eunice Kwak , onkolog w Mass General Hospital Cancer Center. Kwak prowadził badanie. Osobom ze skutkami ubocznymi ze strony guzów umożliwiło to powrót do normalnego życia.
Badanie jest jednym z pierwszych, które wcześnie koncentruje się na genetycznie zdefiniowanej grupie pacjentów z rakiem. Producenci leków twierdzą, że dzięki takiemu podejściu taniej i szybciej można wykazać, że dany lek działa. W tym przypadku około 80 procent pacjentów biorących udział w badaniu zareagowało na lek, lepiej niż większość testów nowych leków przeciwnowotworowych i znacznie wyższa niż w przypadku niewyselekcjonowanej populacji. To robi dużą różnicę; nieleczenie pacjentów, którzy naszym zdaniem nie odniosą korzyści z leku, mówi Keith Wilner, starszy dyrektor ds. rozwoju klinicznego onkologii w Pfizera. Firma współpracuje z firmą Abbott w celu opracowania diagnostyki, która zostanie połączona z lekiem.
Istnieje duża szansa, że [lek] zostanie zatwierdzony przez FDA w ciągu najbliższych kilku lat, co jest bardzo szybkie, mówi Jeffrey Engelman , reżyser Centrum Raka Klatki Piersiowej w centrum onkologicznym MGH. Jesteśmy dobrze przygotowani, aby zobaczyć kliniczne korzyści tego leku, który pomoże tysiącom pacjentów w ciągu najbliższych kilku lat.
Nie jest jeszcze jasne, dlaczego 20 procent osób z mutacją nie reaguje na lek, ale naukowcy spekulują, że ich guzy mają dodatkowe mutacje, które czynią je odpornymi. Jak wykazały testy innych ukierunkowanych terapii przeciwnowotworowych, większość pacjentów, którzy początkowo reagują na te leki, ostatecznie rozwija oporność. Czas potrzebny do uzyskania odporności jest bardzo różny; niektórzy pacjenci reagują latami, inni tylko kilka miesięcy.