211service.com
Lek RNAi na cholesterol
Połowa osób przyjmujących leki obniżające poziom cholesterolu nie może zredukować LDL, złego cholesterolu związanego z wysokim ryzykiem chorób serca, do akceptowalnego poziomu. Teraz naukowcy z Alnylam Farmaceutyki z Cambridge w stanie Massachusetts odkryły, że pojedyncza dawka nowego leku obniża poziom cholesterolu u gryzoni i małp nawet o 60 procent, przy czym efekt utrzymuje się około trzech tygodni. Lek może pewnego dnia stanowić kolejną opcję dla pacjentów, którzy są oporni na istniejące leki obniżające poziom cholesterolu ze względu na czynniki genetyczne lub może być również stosowany w połączeniu z istniejącymi lekami obniżającymi poziom cholesterolu w celu zwiększenia ich skuteczności.
Strzelanie do posłańca: Małe interferujące cząsteczki RNA lub siRNA (pokazane tutaj na pomarańczowo), najpierw rozwijają się wewnątrz komórki i tworzą kompleks z białkiem (pokazany jako niebieski owal). Kompleks następnie wiąże się z informacyjnym RNA genu docelowego (pokazany na fioletowo). mRNA ulega degradacji, przerywając syntezę białka kodowanego przez gen.
Lek wykorzystuje podejście znane jako interferencja RNA, zasada, która jest badana w celu opracowania leków na wiele chorób, w tym raka. Dzięki tej technice naukowcy tworzą krótkie cząsteczki RNA, które wiążą się z informacyjnym RNA w komórce, powodując jego samozniszczenie. Przerywa to proces transkrypcji genów, a tym samym syntezę białek kodowanych przez gen. Nowy lek Alnylam jest skierowany do enzymu o nazwie PCSK9, o którym wcześniej wykazano, że wpływa na poziom cholesterolu LDL i ryzyko chorób serca.
PCSK9 to gorący cel narkotyków, mówi Kevin Fitzgerald, dyrektor ds. badań w Alnylam. Ale trudno jest znaleźć małe cząsteczki, które bezpośrednio blokują enzym, ponieważ nie ma oczywistego miejsca, w którym te cząsteczki mogą się wiązać. Odkrycia firmy pokazują, że blokowanie produkcji PCSK9 za pomocą interferencji RNA działa u naczelnych innych niż człowiek i jest skuteczne w pojedynczej dawce, mówi współautor badania Jay Horton , profesor medycyny wewnętrznej na UT Southwestern, która zajmuje się chorobami przewodu pokarmowego i wątroby. Badanie pojawia się online w Materiały Narodowej Akademii Nauk ( PNAS ) .
Wcześniejsze badania wykazały, że PCSK9 odgrywa ważną rolę w określaniu poziomu cholesterolu LDL we krwi. Myszy pozbawione genu PCSK9 mają niższy poziom cholesterolu, a osoby z nieefektywną formą genu PCSK9 mają niższy poziom LDL i dramatycznie niższe ryzyko chorób serca.
PCSK9 wiąże się z receptorami LDL na powierzchni komórek wątroby i powoduje rozpad tych receptorów. Ponieważ receptory LDL usuwają cholesterol z krwi, celem jest utrzymanie ich na wysokim poziomie. Chcesz więcej receptorów LDL, więc blokowanie PCSK9 to dobra rzecz, mówi Horton.
Ale statyny, które są powszechnie przepisywane w celu obniżenia poziomu cholesterolu, mają tendencję do wywoływania wzrostu aktywności PCSK9, mówi: Henrik Ørum , wiceprezes i kierownik naukowy Santaris Apteka , firma z Hørsholm w Danii, która również opracowuje leki z interferencją RNA do obniżania poziomu cholesterolu. Ørum mówi, że lek, który niszczy PCSK9, może być stosowany w połączeniu ze statyną w celu zwiększenia efektu obniżania cholesterolu.
Dla PNAS Naukowcy z Alnylam zaprojektowali krótkie, dwuniciowe cząsteczki RNA, aby wyciszyć gen PCSK9 u gryzoni, małp i ludzi. Umieścili cząsteczki w nanocząsteczki na bazie lipidów opracowane przez inżyniera biomedycznego Robert Langer i jego grupa na MIT. Nanocząsteczki chronią cząsteczki w krwiobiegu i eskortują je do komórek wątroby.
Wstrzyknięcie leku myszom i szczurom obniżyło całkowity cholesterol nawet o 60 procent, a małpom pojedyncza dawka obniżyła poziom cholesterolu LDL o 50 do 60 procent. Redukcja trwała około trzech tygodni. Chociaż znaczenie PCSK9 jasno wynikało z badań genetycznych na gryzoniach i ludziach, nie wiadomo było, jeśli miałbyś ostro obniżyć poziom PCSK9, ile czasu zajmie obniżenie poziomu cholesterolu, mówi Fitzgerald. Odpowiedź brzmiała: jeśli zbijesz go dzisiaj, twój cholesterol spadnie jutro.
Nie jest jeszcze jasne, jak dobrze lek oparty na interferencji RNA, który wymaga zastrzyków, może konkurować z istniejącymi lekami obniżającymi poziom cholesterolu. Żadne takie leki nie zostały jeszcze zatwierdzone przez Food and Drug Administration, chociaż kilka jest w badaniach klinicznych. Chociaż pojawiły się pewne obawy dotyczące bezpieczeństwa terapii opartych na RNA, naukowcy z Alnylam twierdzą, że nie zaobserwowali niedopuszczalnych skutków ubocznych u zwierząt poddanych leczeniu obniżającemu poziom cholesterolu, a ludzie, którym naturalnie brakuje PCSK9, wydają się zdrowi.