Lekarz spraw prawie przegranych

Jako szef Programu Niezdiagnozowanych Chorób w National Institutes of Health, William Gahl ’72 zajmuje się zaskakującymi przypadkami, których firmy farmaceutyczne nie będą dotykać. Za pomocą

• georgina gustin strona archiwum

26 lutego 2020 r.

dr William Gahl Jared Soares

Donna Appell była młodą, przerażoną matką, kiedy odebrała telefon w swoim domu na Long Island i zadzwoniła do National Institutes of Health w Waszyngtonie.

Jej córka, Ashley, urodziła się z rzadkim zaburzeniem genetycznym zwanym zespołem Hermansky'ego-Pudlaka, potencjalnie śmiertelną postacią albinizmu, którego skutki mogą obejmować problemy z krzepnięciem krwi i uszkodzenie płuc. Byliśmy zrozpaczeni, bo była bardzo chora, krwotok i była bardzo chorym dzieckiem – wspomina Appell. Jestem pielęgniarką, pewnego dnia byłam w pracy i jeden z lekarzy powiedział: sprawa Ashley to przypadek NIH.

Tak więc Appell nazywa się na zimno jedną z najbardziej prestiżowych medycznych instytucji badawczych na świecie. Płakałam przez telefon do operatora i skierowano mnie do tego lekarza, a to był dr Gahl, wspomina. To był niesamowity moment. Czułem się, jakbym dotarł do Boga.

Osoby cierpiące na rzadkie choroby i ich rodziny często czują się porzucone przez establishment medyczny zdefiniowany przez praktyczność i ekonomię medycyny, system nastawiony na znalezienie metod, które wyleczą największą liczbę pacjentów.

Ale William Gahl ’72 skupia się na wyjątkowym, pozornie przypadkowym, nieznanym. Jego obliczenia są inne.

Zarówno pediatra, jak i genetyk biochemiczny, Gahl spędził prawie cztery dekady w NIH, gdzie stał się najwybitniejszym światowym ekspertem w dziedzinie rzadkich chorób metabolicznych. Był dyrektorem klinicznym National Human Genome Research Institute przez 16 lat, był autorem lub współautorem 511 recenzowanych artykułów i listy wyróżnień, które zdobył – w tym najwyższego Amerykańskiego Stowarzyszenia Medycznego, nagrody im. dr Nathana Davisa za wybitny rząd Usługa — nie mieści się na jednej stronie. Jego rówieśnicy nazywają go super diagnostą.

U 33-letniej córki Donny Appell, Ashley, jako dziecko zdiagnozowano zespół Hermansky'ego-Pudlaka. Edmund J. Coppa

Dziś kieruje Programem Chorób Niezdiagnozowanych w NIH, który mniej więcej samodzielnie uruchomił w 2008 r. z około 280 000 USD na finansowanie nasion. Jak dotąd Gahl i jego koledzy uczestniczący w programie odkryli 23 nowe zaburzenia genetyczne i fenotypy chorób.

Appell wciąż doskonale pamięta swoją pierwszą rozmowę z Gahl, kiedy opisała stan swojej córki.

Był bardzo zainteresowany, ale wyważony i kazał mi opisać inne znane mi przypadki. W tym czasie było ich około 20, mówi. Czułem, że to życiowa szansa.

Gahl ostatecznie zaprosił Ashley do NIH, gdzie stała się przypadkiem indeksowym – pierwszą osobą z Hermansky-Pudlakiem zbadaną przez naukowców z centrum. To śledztwo doprowadziło ostatecznie do radykalnej zmiany w medycznym zrozumieniu choroby. W ciągu kilku dziesięcioleci Gahl i jego koledzy zidentyfikowali trzy z dziewięciu genów, o których wiadomo, że powodują Hermansky-Pudlak i ustalili historię naturalną lub progresję choroby. Badania te pozwoliły im wskazać wariacje, które prowadzą do bliznowacenia tkanki płucnej znanego jako zwłóknienie płuc, co utrudnia oddychanie i jest najczęstszą przyczyną śmierci osób z niektórymi typami Hermansky-Pudlaka.

Jest także członkiem zarządu medycznego Sieci Zespołów Hermansky'ego-Pudlaka, którą Appell założył i nadal prowadzi.

Jest taki duży w swoim wszechświecie, ale nigdy nie zapomina, że ​​tu jesteśmy. Odpowiada nam bardzo szybko i odpowiada na wszystkie moje głupie pytania, mówi Appell. Przyjechał na naszą pierwszą doroczną konferencję, którą mieliśmy w naszym salonie. Nadal przychodzi na naszą doroczną konferencję. To nasz 27. dzień. Nigdy nie przegapił żadnego – od 27 lat.

Gahl i jego koledzy współpracują obecnie z innymi badaczami nad obiecującym lekiem na zwłóknienie płuc związane z Hermansky-Pudlakiem. Po zakończeniu badań przedklinicznych laboratorium Gahla bada go teraz na modelu zwierzęcym, a następne planowanie badań klinicznych. Naukowcy mają nadzieję, że pewnego dnia może pomóc pacjentom takim jak Ashley, która w grudniu skończyła 33 lata. Kiedy po raz pierwszy trafiła do NIH, ludzie z Hermansky-Pudlak byli zdumieni swoim stanem i nie mieli nadziei na wyleczenie. Praca Gahla dała im wyraźną drogę naprzód – i wiarę, że lekarstwo jest możliwe. Może również pomóc większej populacji pacjentów, u których zwłóknienie płuc ma inne przyczyny.

To trochę skomplikowane

Jako największy na świecie kliniczny szpital badawczy, Centrum Kliniczne NIH bije z obietnicą i intensywnością. Gahl, lat 69, kroczy ponurymi, wąskimi korytarzami z atletyczną postawą zapaśnika, którym był w liceum i college'u. W swoim narożnym gabinecie na 10. piętrze trzyma M&M's na biurku dla gości i paczkę chipsów ziemniaczanych schowaną w na wpół zamkniętej szufladzie. Jego żona Mary, z którą ma czwórkę dzieci, pracuje w liceum i przestrzega go przed wydawaniem smakołyków bez odpowiedniej higieny. Teraz trzyma M&M'sy w dziobkowym słoiku i napełnia go lejkiem, aby uniknąć jakiegokolwiek kontaktu ręcznego. Myślała, że ​​będę prawdziwym lekarzem, mówi, uśmiechając się krzywo. Co nie wyszło.

Gahl trzyma na biurku słoik M&M’sów dla odwiedzających. Jared Soares

Biurko Gahla jest pokryte papierami, książkami i fluorescencyjnymi karteczkami samoprzylepnymi. Jego monitor komputera znajduje się na dwóch ogromnych tomach… Metaboliczne i molekularne podstawy chorób dziedzicznych — Biblia dla genetyków biochemicznych, po raz pierwszy napisana przez jego najbardziej wpływowego profesora na MIT, Johna Stanbury. Gahl przyczynił się do późniejszych wydań.

Kiedy byłem na MIT, chciałem popełniać wrodzone błędy w metabolizmie, który jest terminem handlowym na genetykę biochemiczną, mówi Gahl, z próżnymi stopami spoczywającymi na krawędzi szuflady, gdy odchyla się na krześle. Był jej ojcem, aw MIT pracowałem w jego laboratorium. W końcu udało mi się napisać kilka rozdziałów.

Dorastając w okolicy Milwaukee, Gahl był pierwszy w swojej klasie we wszystkich 16 dzielnicach, w których uczęszczał do Jezuitów Marquette High School. Co kwartał odbywały się zaszczytne zgromadzenia, wspomina jego młodszy brat Robert Gahl ’74, który poszedł za nim do MIT i jest teraz lekarzem rodzinnym w środkowo-wschodnim Wisconsin, gdzie nadal wykonuje wizyty domowe. Bill wchodził na scenę tak wiele razy, że zaczęli nazywać ich „Zgromadzeniami Billa Gahla”.

Nasza mama nie pozwoliła nam mieć dużej głowy. Powiedziała nam: „Nie powinieneś się chwalić – powinieneś użyć swojego prezentu” – dodaje. Bill używa swojego daru.

Na MIT Gahl w ciągu trzech lat ukończył wszystkie wymagane zajęcia z biochemii. Zaczął więc uczęszczać na kursy medyczne na Harvardzie, mówi jego brat. Nie musiał chodzić na kilka zajęć, bo zawsze wiedział więcej niż tamtejsi profesorowie. Po ukończeniu MIT poszedł prosto do szkoły medycznej na University of Wisconsin, jednocześnie pracując nad doktoratem.

Na świecie jest wiele osób mądrzejszych ode mnie, ale praca pomaga mi zrozumieć różne rzeczy. Nie mogę leżeć na plaży. Pracuję w soboty i niedziele. To wtedy robisz rzeczy.

Gahl przypisuje swoje osiągnięcia po prostu ciężkiej pracy. Na świecie jest wielu ludzi mądrzejszych ode mnie, ale praca pomaga mi zrozumieć różne rzeczy, wyjaśnia. Nie mogę leżeć na plaży. Pracuję w soboty i niedziele. To wtedy robisz rzeczy.

Siada na krześle i odwraca się do komputera, aby rozpocząć wyjaśnianie, w jaki sposób prowadzi swoje badania. Najpierw znajdujemy gen, zaczyna.

Potem przerywa. Wyczuwając brak wiedzy biochemicznej u osoby, z którą rozmawia, próbuje znaleźć najlepszy możliwy sposób przekazania złożoności genetyki medycznej — w jaki sposób polowanie śledcze na 3,2 miliarda par zasad w ludzkim genomie prowadzi do źródła choroby, która nikt nigdy wcześniej nie zdiagnozował. To trochę skomplikowane, mówi.

Dlaczego nie?

Gahl wstąpił na MIT jako główny kierunek matematyki, ale dość wcześnie go od tego odwiedziono. Pracując w laboratorium Stanbury i uczęszczając na kursy biochemii i biologii, znalazł ścieżkę w rodzącej się dziedzinie genetyki medycznej, która przemówiła do jego poszukującego, nastawionego na badania umysłu. Fascynowało mnie, że wszystkie te ścieżki, które badałem, były przyczyną chorób, mówi. Był też problem z obsługą. Chciałem być lekarzem, który polepszy opiekę nad pacjentami, i widziałem dobry wstęp do tego, że był to cholernie akademicki sposób. Jego chęć zaatakowania akademików sprawiła, że ​​stał się czymś w rodzaju anomalii. Większość studentów medycyny unika tego, mówi. Nie chcą zapamiętywać ścieżek. Jego koledzy mówią teraz, że ma zadziwiającą zdolność do przypominania sobie szlaków chorobowych na żądanie. To, jak mówi Gahl, pochodziło z jego zajęć na MIT.

Z doktoratem i doktorem w ręku Gahl prowadził badania i nauczał na wydziale pediatrii na Uniwersytecie Wisconsin-Madison, kiedy w 1981 r. ubiegał się o stypendium dla personelu w Interinstitute Medical Genetics Program w NIH.

W ciągu następnej dekady odkrył biochemiczną przyczynę cystynozy, rzadkiej choroby, w której aminokwas zwany cystyną gromadzi się w niektórych narządach, najczęściej w nerkach. Zanim odkrycie Gahla doprowadziło do opracowania skutecznego leczenia, było śmiertelne. Do 1989 roku był kierownikiem Oddziału Genetyki Człowieka Narodowego Instytutu Zdrowia Dziecka i Rozwoju Człowieka. W 2002 roku został dyrektorem klinicznym Narodowego Instytutu Badań nad Genomem Człowieka, kierownikiem sekcji genetyki biochemicznej tego instytutu oraz kierownikiem Programu Śródściennego Biura Chorób Rzadkich.

Moi szefowie ciągle odchodzili, żartuje ze swojego awansu w szeregach.

Podczas swoich wczesnych lat w NIH Gahl zaprzyjaźnił się ze Stephenem Groftem, który służył jako łącznik z FDA i był kluczowym architektem Ustawy o lekach sierocych z 1983 r., która motywuje przemysł farmaceutyczny do inwestowania w badania nad lekami dla populacji małe, aby obiecać zyski z hitów. On i ja byliśmy sobie bliscy, ponieważ oboje kochamy rzadkie choroby, mówi Gahl.

Groft wyjaśnił Gahlowi, że 6% telefonów do NIH od opinii publicznej pochodzi od osób, które nie wiedzą dokładnie, co jest z nimi nie tak, pomimo lat szukania opieki w głównych ośrodkach medycznych w całym kraju. Większość desperacko potrzebuje pomocy.

Najtrudniejszą rzeczą jest postawienie diagnozy, mówi Groft. Dopóki nie otrzymasz diagnozy, nie wiesz, co robić. Możesz leczyć objawy, ale to najlepsze, co możesz zrobić. Po uzyskaniu diagnozy możesz poszukać innych protokołów badawczych na całym świecie, znaleźć grupy wsparcia pacjentów lub badanie historii naturalnej.

Groft ostatecznie zapewnił sobie fundusze, które pomogłyby Gahlowi uruchomić w 2008 r. Program Niezdiagnozowanych Chorób (UDP). Program scrappy rozpoczął się od zaledwie kilku pracowników, więc głównym wyzwaniem Gahla było pozyskanie pomocy naukowców i lekarzy do przeczytania napływających wniosków rok. (Z około 400, które przechodzą, program akceptuje około 125.)

William Gahl w Narodowym Instytucie Zdrowia Jared Soares

Gahl wspomina, że ​​byliśmy zasypywani wykresami. Musiałem polegać na moich kolegach. Kiedy w końcu stało się to zbyt uciążliwe, Gahl otrzymał więcej funduszy i zaczął zatrudniać własnych pracowników. Ma teraz około 30 lat.

Pacjenci przyjęci do programu przychodzą do PZH na pięć dni oceny przez zespół naukowców, który zebrał Gahl. Duża część pracy jest wykonywana po odejściu pacjenta, ponieważ naukowcy rozpoczynają czasochłonny proces przeglądania danych genetycznych. (Spośród ponad 1200 przyjętych do programu ponad 300 otrzymało diagnozy).

Neurolog kliniczny Camilo Toro, pracownik UDP, mówi, że Gahl nie przypomina prototypowego lekarza akademickiego w konwencjonalnej instytucji edukacyjnej – ani nawet w NIH. Ma niesamowite poczucie człowieczeństwa, które przełamuje wiele barier, które można znaleźć w kontekście naszej pracy – mówi. Omawiamy bardzo, bardzo złożone przypadki. Siedzisz przy stole z 10 kolegami i wszyscy mówią: „Nie, nie da się tego zrobić” lub „Ten eksperyment jest niemożliwy”. Każdy podaje powód, dla którego czegoś nie można zrobić. Kiedy nadchodzi czas Billa, mówi: „Dlaczego nie? Co by to zajęło?

W jego CV, które liczy 35 stron, słowo my występuje częściej niż jakikolwiek inny zaimek.

Nie waha się przyznać autorstwa koledze, mówi Toro. Jest niesamowicie hojny w tych sprawach.

Siedzisz przy stole z 10 kolegami i wszyscy mówią: „Nie, nie da się tego zrobić” lub „Ten eksperyment jest niemożliwy”. Kiedy nadchodzi czas Billa, on mówi: „Dlaczego nie? Co by to zajęło?

Jak być człowiekiem

Pierwszym poważnym przełomem w UDP było znalezienie genetycznej przyczyny niezwykłej choroby naczyniowej dotykającej dziewięć osób, w tym pięcioro rodzeństwa z Kentucky i Ohio.

Członkowie rodziny przyszli do UDP skarżąc się na ból w nogach i mówiąc, że chodzenie boli. Naukowcy przypisali to niedostatecznemu dopływowi krwi do nóg, spowodowanemu zwapnieniem naczyń krwionośnych. Ale było też wyjątkowo niezwykłe odkrycie: w nogach pacjentów rozwijały się nowe naczynia krwionośne. Było to tak niezwykłe, że UDP od razu przyjmowało pacjentów.

Kiedy lekarze dowiedzieli się, że rodzice rodzeństwa są trzecimi kuzynami, skupili się na około 1% genomów pacjentów, które pochodzą od wspólnego przodka. W tej frakcji genomu każda mutacja, która wystąpiła, byłaby obecna w obu kopiach (allelach) genu, w którym się znajduje, prawdopodobnie niszcząc funkcję genu. Ostatecznie znaleźli taką bialleliczną mutację i wykazali, że to ona powoduje chorobę.

Ten scenariusz z igłą w stogu siana może wydawać się tak rzadkością, że prawie nie ma zastosowania poza tymi pacjentami. Ale odkrycie może oznaczać lepsze zrozumienie innych chorób związanych ze zwapnieniem, w tym chorób naczyń, a wyniki zostały opublikowane w New England Journal of Medicine.

Naukowcy wymyślili nieporęczną nazwę dla zaburzenia: zwapnienie tętnic spowodowane niedoborem CD73.
Usiedliśmy i pomyśleliśmy: Jak moglibyśmy to nazwać? Ponieważ akronim to ACDC, mówi Gahl. New England Journal of Medicine nie zaakceptowałby tego, ale wciąż nazywamy to ACDC palantami.

Kubek z tytułem piosenki AC/DC Highway to Hell stoi na jego biurku.

Odkrycie i jego publikacja umocniły reputację programu i pomogły nadać rozmach w budowaniu krajowej sieci 12 ośrodków badawczych oraz międzynarodowej sieci programów dotyczących rzadkich chorób w 16 krajach. W ostatni dzień powszedni Gahl przygotowywał się do lotu do Paryża, aby przemawiać na konferencji Międzynarodowego Konsorcjum Badań nad Chorobami Rzadkimi, gdzie wystosował udany apel o wsparcie w ustaleniu listy chorób rzadkich, które będą uznawane na arenie międzynarodowej.

Ale jego obecność w NIH jest zawsze pożądana. Po uruchomieniu UDP jego obchody stały się tak popularne, że każdy, kto chciałby podsłuchiwać, nie mieścił się w pokoju pacjenta. Więc teraz pacjenci są przewożeni do większej sali konferencyjnej, gdzie przeprowadza wywiad przy łóżku chorego. Myślę, że uczy trochę medycyny, ale też uczy, jak być lekarzem, mówi. A może nawet szerzej, jak być człowiekiem.

Dziś sesje rund UDP są zawsze pełne studentów i stażystów, którzy chcą wyjść z laboratorium i uczyć się od bohatera NIH, który również jest niezwykle przystępny i dowcipny. Kiedyś przyszedł straż pożarna i poprosił kilka osób, aby wyszli, ponieważ pokój był tak przepełniony.

Ogólną ideą jest nadanie kontekstu pracy – że istnieje cel znacznie większy niż wykonanie Western blot czy sekwencjonowanie, mówi Toro. Ma przekazać młodym studentom, że na końcu pipety jest człowiek.

Przeczesując miliardy par zasad w ludzkim genomie, Gahl stara się rozwikłać tajemnice wyjątkowo rzadkich chorób. Ale wierzy, że w tej rzadkości UDP dokona nowych przełomów w biochemii, biologii komórki i medycynie . Bill jest w stanie pomóc zidentyfikować i naprawić rzeczy genetycznie, mówi jego brat. Dla całej ludzkości. Robi to na skalę światową.

Ale dla Billa Gahla jest to znacznie prostsze. Jestem lekarzem, mówi.

Spogląda na zegarek i przeprasza. To urodziny kolegi, mówi i przeprasza za ciasto.

ukryć