211service.com
Lekarze planują odważne testy terapii genowej u chłopców z dystrofią mięśniową
Zdjęcie dzięki uprzejmości Chady Hakima/Duan Lab, University of Missouri
W 1990 roku brytyjska badaczka dystrofii mięśniowej, Kay Davies, opisała niezwykły przypadek 61-letniego mężczyzny, który według prawa nie powinien był żyć, biorąc pod uwagę to, co w tamtym czasie było wiadomo o chorobie.
Choroba wyniszczająca mięśnie jest spowodowana mutacjami genu dystrofiny. Nawet jedna błędna litera genetyczna może oznaczać wczesną śmierć. Co ciekawe, człowiekowi opisanemu przez Daviesa brakowało 46% genu. A jednak tam był, wciąż chodzący z pomocą kija w swojej siódmej dekadzie życia.
Teraz to 27-letnie odkrycie prowadzi do tego, co może być najlepszą szansą na wyleczenie – a może nawet zatrzymanie – poważnej postaci choroby, dystrofii mięśni Duchenne'a.
Wykorzystując minigeny inspirowane defektem genetycznym człowieka, trzy amerykańskie zespoły twierdzą, że są gotowe do podjęcia próby leczenia Duchenne'a za pomocą terapii genowej. Pierwsze badanie może rozpocząć się już w przyszłym miesiącu w Nationwide Children’s Hospital w Columbus w stanie Ohio, przy wsparciu firmy biotechnologicznej Sarepta Therapeutics i organizacji charytatywnej Parent Project Muscular Dystrophy.
Dwa inne testy na dzieciach, jeden zorganizowany przez firmę Solid Biosciences z Cambridge w stanie Massachusetts, a drugi przez giganta narkotykowego Pfizer, mają rozpocząć się odpowiednio pod koniec roku i w pierwszej połowie 2018 roku.
Każdy z nich przetestuje mikrodystrofinę, co oznacza skróconą kopię genu dystrofiny, która jest wystarczająco mała, aby zmieścić się w wirusie, który jest wymagany do przenoszenia informacji genetycznej do komórek danej osoby. Ogromny rozmiar genu uniemożliwiał do tej pory próby zastąpienia genu.
Dystrofia mięśniowa Duchenne'a dotyka jednego na kilka tysięcy chłopców, ale rzadko dotyka dziewczynki. Większość chłopców, gdy są nastolatkami, nie może już chodzić. Często umierają w wieku 20 lat i jest kilka opcji leczenia.
Chociaż mini-geny nie będą doskonałe, lekarze mają nadzieję, że chłopcy, którzy je otrzymają, skończą z lekkim upośledzeniem – podobnie jak człowiek opisany przez Daviesa – zamiast wyroku śmierci. Już teraz ogólnokrajowe i inne badania mają listy oczekujących, jeszcze przed formalnym ogłoszeniem.
Możesz sobie wyobrazić dramatyczny efekt. Moglibyśmy przedłużyć życie tych dzieci o lata lub dekady, mówi Scott Harper, adiunkt pediatrii na Ohio State University, który pracuje z centrum terapii genowej Columbus, ale nie jest zaangażowany w nowe badania kliniczne.
Terapia genowa, w której gen zastępczy jest dostarczany do komórek danej osoby, daje radykalnie nowe nadzieje na niektóre schorzenia. Choroby leczone lub po prostu wyleczone obejmują hemofilię i zaburzenia odporności .
Jednak sam rozmiar genu dystrofiny był przeszkodą dla Duchenne'a. Wytwarza białko podobne do sprężyny, zaangażowane w ochronę mięśni. Według biologa z Cold Spring Harbor, Jasona Sheltzera, ma on około 14 000 liter i jest trzecim co do wielkości genem w ludzkim ciele.
To ponad trzy razy więcej niż mieści się w wirusie typu używanego do dostarczania genów do mięśni.
Davies i inni zdali sobie sprawę, że natura przypadkowo wskazała rozwiązanie w genomie tego 61-latka. Może gen mógłby zostać skrócony i nadal funkcjonować. Do 2002 roku Harper i naukowiec o nazwisku Jeff Chamberlain wycięli gen, usuwając wystarczającą liczbę niepotrzebnych części, tak że miał tylko około 4000 liter.
To był racjonalny projekt oparty na znanej biologii pacjenta – mówi Harper, który realizował projekt jako doktorant.
Ten oryginalny projekt mikrodystrofiny jest podobny do tego, który będzie testowany u chłopców w Nationwide. Jednak próby leczenia kogoś nią musiały poczekać kolejne 15 lat, gdy rozwinęła się technologia terapii genowej. Znalezienie wirusa zdolnego do przenoszenia swoich ładunków do serca, przepony i mięśni kończyn okazało się trudne. A produkcja ich w dużych ilościach potrzebnych do prób pozostaje trudna do dnia dzisiejszego.
Pat Furlong, założycielka organizacji charytatywnej wspierającej badanie Columbus, mówi, że jej grupa przekazuje Nationwide 2,4 miliona dolarów, aby pomóc sfinansować pierwszy w swoim rodzaju wysiłek. Jak mówi, większość wydatków jest przeznaczona na produkcję cząstek wirusowych, które są hodowane w nowoczesnych, czystych pomieszczeniach.
Naukowcy musieli również najpierw wykazać, że ich pomysł zadziałał na zwierzętach mniej więcej tej samej wielkości co dzieci. Te eksperymenty, przeprowadzone przez kilka innych ośrodków terapii genowej przy użyciu golden retrieverów z postacią dystrofii mięśniowej, były obiecujące.
Na przykład w tym miesiącu francuskie centrum terapii genowej Genethon opublikowało filmy, na których psy leczone innym mini-genem przeskakują przez niską plastikową bramkę, by dotrzeć do zabawki. Psy, które nie otrzymały terapii genowej, zatoczyły koła, ale nie mogły do niej dotrzeć.
Niektóre inne firmy biotechnologiczne, w tym Exonics i Wydane leki uważają, że lepszym podejściem może być technologia edycji genów o nazwie CRISPR. Zamiast dodawać gen, mają nadzieję wykorzystać edycję genów, aby przywrócić dystrofinę do jej prawie pełnej postaci, usuwając błędy ortograficzne.
Eric Olson, naukowiec z UT Southwestern i założyciel Exonics, nazywa wczesne wyniki CRISPR zadziwiającymi dużymi zwierzętami. Ale CRISPR jest na tyle nowy, że nie ma harmonogramu pierwszych prób edycji genów u chłopców. To może być jeszcze wiele lat.
Rodzice zamiast tego domagają się, aby ich chłopcy wzięli udział w procesie w Nationwide, a także w procesie planowanym przez Solid Biosciences, który ma nadzieję, że uzyska zgodę na rozpoczęcie tego roku. Ludzie wołają: „Możesz wprowadzić mojego chłopca?”, mówi Furlong. Nie ma wpływu na to, kto zostanie wybrany, ale mówi, że możliwość wyleczenia jest przedmiotem otwartej dyskusji na konferencjach i na korytarzach.
Według Furlonga badanie mikrodystrofiny w Nationwide przewiduje leczenie niewielkiej liczby chłopców, podzielonych na dwie grupy. Jednym z nich będą niemowlęta w wieku od trzech miesięcy do trzech lat; druga składa się ze starszych dzieci, do siedmiu lat. Każdy z nich będzie miał biliardy wirusów uwolnionych do krwi przez pojedynczą kroplówkę.
Louise Rodino-Klapac, która jest głównym badaczem, a także profesorem pediatrii na Ohio State University, powiedziała, że leczeniem zostanie objętych około 12 dzieci. Nie potwierdziła grup wiekowych, zauważając, że szczegóły procesu nie zostały formalnie ujawnione. Powiedziała również, że wciąż istnieje kilka możliwych sposobów, w jakie badanie może się nie powieść. Ryzyko obejmuje to, czy pacjenci mają już zbyt duże uszkodzenia [i] czy syntetyczny gen wywołuje u niektórych pacjentów reakcję immunologiczną, powodując, że organizm go eliminuje, mówi.
Rodino-Klapac, który prowadzi badanie wraz ze specjalistą od terapii genowej Jerrym Mendellem, mówi, że po raz pierwszy lekarze spróbują dotrzeć do każdego mięśnia w ciele za pomocą terapii mikrogenowej, próbując osiągnąć efekt terapeutyczny.
Wszystko to tworzy wysokie stawki. Lekarze uważają, że im wcześniej chłopiec zostanie poddany leczeniu, tym więcej komórek mięśniowych zostanie mu jeszcze i tym większa szansa na sukces. A biorąc pod uwagę powolne tempo opracowywania leków – aw szczególności terapii genowej – niektórzy rodzice postrzegają nowe badania mikrogenowe jako najlepszą i być może jedyną szansę, zanim ich chłopcy staną na nogach, będą jeździć na wózkach inwalidzkich i przestaną się kwalifikować.
To bardzo poważna decyzja, aby powiedzieć sobie: „Czy zrobię terapię genową?”, mówi Rodino-Klapac. Opierając się na wszystkich dotychczasowych dowodach, mówi: Jeśli masz małe dziecko, jest powód do optymizmu.