211service.com
Loteria na raka
Odnajdywanie charakterystycznych mutacji w guzach i celowanie w te nowotwory za pomocą precyzyjnie dobranych leków to najnowszy front w wojnie z rakiem. Teraz naukowcy muszą tylko dowiedzieć się, dlaczego to nie działa dla wszystkich. 12 grudnia 2016
W swojej 30-letniej walce z rakiem piersi Carmen Teixidor myślała, że doświadczyła każdego leczenia, jakie lekarze mogliby rzucić na tę chorobę. Przeszła wiele ataków napromieniania i wiele kursów terapii hormonalnej. Raz spróbowała chemioterapii, jakieś 25 lat temu, ale tak bardzo obniżyła ona jakość jej życia, że od tego czasu stara się jej unikać. Ona też przeszła wiele operacji i przestraszyła się chwili, gdy wyszła ze znieczulenia i odzyskała przytomność, prawie nieuchronnie, gdy usłyszała złe wieści. W ten sposób po raz pierwszy dowiedziała się latem 1985 roku, że po wykryciu przez lekarzy dużego guza w jej lewej piersi czuli się zmuszeni do wykonania mastektomii.
Całkowite przerażenie, wspomina, wpatrując się w podłogę swojego mieszkania w Nowym Jorku. Nigdy nie ma dobrego czasu na diagnozę raka, ale w przypadku Teixidor nadszedł ten moment, gdy zaczęła się jej kariera artystyczna — dwie jej rzeźby naturalnej wielkości zostały zakupione na terenie Uniwersytetu Rockefellera, a ona niedawno ukończył mural w szpitalu Harlem. Szczupła kobieta po siedemdziesiątce, z siwiejącymi włosami zebranymi w młodzieńczy kucyk, radziła sobie z kolejnymi nawrotami, poddając się narzędziom medycznym, od skalpela po, ostatnio i prawdopodobnie najbardziej nieprawdopodobnie, molekułę.
Ta historia była częścią naszego wydania ze stycznia 2017
- Zobacz resztę numeru
- Subskrybuj
Teixidor ledwo zauważyła, kiedy jesienią 2013 roku jej lekarze z Memorial Sloan Kettering Cancer Center w Nowym Jorku przeanalizowali mały wycinek jej guza i zsekwencjonowali DNA w jej komórkach rakowych. Zrobili to, tak jak robi to coraz więcej akademickich ośrodków onkologicznych, aby szukać charakterystycznych mutacji, które mogą prowadzić do złośliwego wzrostu. Niektóre z tych mutacji są celem nowej generacji specjalnie zaprojektowanych leków.
Jak się okazało, guz Teixidora rzeczywiście posiadał kilka medycznie interesujących mutacji. Ale był pewien haczyk: żaden istniejący lek nie był skierowany w szczególności na jej. Jesienią 2013 roku nie było to szczególnie niepokojące, ponieważ jej rak, pomimo wielu nawrotów, wydawał się być pod kontrolą. A potem wszystko się zmieniło.
David Hyman jest onkologiem w Memorial Sloan Kettering Cancer Center.
Mówi, że dwa lata temu doszło do bardzo złego nawrotu. Czuła guzy wystające z tyłu czaszki. Kolejny guz zakorzenił się w jej szczęce. Na szyi miała guzy, a skany wykazały więcej w jej kościach i miednicy. To była nowa i złowieszcza faza choroby, która od tak dawna ją śledziła. Ale kiedy jej onkolog z Memorial Sloan Kettering Cancer Center w Nowym Jorku zalecił kurs chemioterapii, Teixidor odmówił. Przyznała, że bardzo przygnębiła mnie myśl, że muszę wybierać między niczym a chemioterapią.
Wraz ze zmianą nowotworu Teixidora zmieniła się także nauka. Jedna z mutacji w jej guzach pasowała teraz do celu eksperymentalnego leku testowanego w Sloan Kettering i innych miejscach. Nawet gdy szalała akademicka debata na temat wartości medycyny precyzyjnej w raku (jedna z niedawnych krytyków naukowych określiła ją jako iluzję onkologii precyzji), Teixidor wzięła udział w badaniu klinicznym i zaczęła brać lek pod koniec lata 2015 roku. W ciągu kilku tygodni , czuła, że jej guzy ustępują – a następnie skany obrazowe potwierdziły, że tak się stało.
Niezwykłe, chociaż wyniki takie jak jej były, pytania dotyczące onkologii precyzyjnej irytują lekarzy, naukowców, towarzystwa ubezpieczeń zdrowotnych i ponad 1,6 miliona Amerykanów, którzy w tym roku otrzymają diagnozę raka. Ilu pacjentów może skorzystać na sekwencjonowaniu DNA swoich guzów? Kto będzie miał dostęp do tego wyjątkowo drogiego podejścia medycznego? Ile społeczeństwo jest skłonne zapłacić za niewielką podgrupę pacjentów, którzy mogą:
korzyść?
WYSZUKIWANIE CELÓW
Od czasu Projektu Ludzkiego Genomu naukowcy marzyli o wykorzystaniu precyzyjnych, osobistych informacji molekularnych do prowadzenia diagnozy i leczenia ludzkich chorób. Wizja jest prosta: znajomość sekwencji DNA osób z określonymi chorobami powinna ujawnić mutacje wywołujące te choroby i zaoferować kuszące cele dla leków przeznaczonych do ich zaatakowania. Niestety, złożoność biologiczna wciąż znacznie przekracza wiedzę medyczną. Chociaż naukowcy mieli nadzieję, że ograniczona liczba powszechnych mutacji wyjaśnia szeroki zakres ludzkich chorób – choroby serca, wysokie ciśnienie krwi, cukrzycę, schizofrenię – które w dużej mierze zawiodły.
Ponieważ rak Teixidora zmienił się, zmieniła się też nauka.
Jednak leczenie raka jest jasnym punktem w tej rozczarowującej historii. Guzy zazwyczaj wykazują aberracje genetyczne, które stanowią potencjalne cele dla leków. Na długo przed tym, jak szeroko mówiono o onkologii precyzyjnej, terapia celowana stała się głównym graczem w klinikach onkologicznych. W 1998 roku Agencja ds. Żywności i Leków zatwierdziła lek dla podgrupy pacjentów z rakiem piersi, których komórki nowotworowe wykazywały szczególnie nadaktywną wersję cząsteczki powierzchniowej znanej jako receptor HER-2. Herceptin był pierwszym ukierunkowanym lekiem przeciwnowotworowym i dołączyły do niego dwa inne popularne leki, Gleevec (który był ukierunkowany na mutację w postaci białaczki) w 2001 roku i Zelboraf (który był ukierunkowany na mutację w czerniaku) w 2011 roku.
Sukces tych leków dał początek nadziei, że gdy sekwencjonowanie DNA stanie się stosunkowo tanie i dostępne, genom dowolnego guza będzie mógł zostać wydobyty w celu znalezienia wskazówek, jak bezpośrednio zaatakować jego określone mutacje. To w skrócie ożywiająca idea stojąca za onkologią precyzyjną: lekarze mogą wykonać biopsję guza, przeanalizować jego sekwencję DNA i zidentyfikować mutacje – niektóre z nich sprawią, że nowotwór będzie podatny na już zatwierdzone leki molekularne. Tam, gdzie lekarze zmagali się kiedyś z leczeniem raka piersi lub raka skóry, mutacja, a nie tkanka pochodzenia, stałaby się podstawową cechą definiującą chorobę.
Brzmi prawie nie do odparcia. Ale naukowcy, którzy mieli nadzieję odkryć, że każdy nowotwór ma genetyczną piętę achillesową, odkryli, że biologia mutacji nowotworowych jest znacznie bardziej skomplikowana. W rzeczywistości jeden z lekarzy Carmen Teixidor był na czele wykazania, jak bardzo jest to skomplikowane.
POKROWIEC NA KOSZYK
W kwietniu 2012 r. lekarze z 15 wiodących ośrodków onkologicznych w USA i Europie rozpoczęli rekrutację pacjentów do jednego z pierwszych dużych badań klinicznych, aby przetestować podstawowe założenia medycyny precyzyjnej w leczeniu raka. Badanie opierało się na wiedzy opracowanej w ciągu poprzedniej dekady, pokazując, że połowa wszystkich pacjentów z czerniakiem, śmiertelnym rakiem skóry, posiada szczególną zmianę genetyczną w genie zwanym BRAF . Ta mutacja uczyniła komórki czerniaka podatnymi na działanie Zelboraf. Lek nie był lekarstwem i nie był nawet skuteczny u każdego pacjenta, ale u niektórych pacjentów tymczasowo powstrzymał rozprzestrzenianie się tego wysoce złośliwego nowotworu. David Hyman, jeden z lekarzy Teixidor w Sloan Kettering, kierował międzynarodowym zespołem naukowców, którzy szukali tej samej mutacji w nowotworach innych niż czerniak. Chcieli stworzyć koszyk pacjentów – osobników posiadających mutację, niezależnie od rodzaju nowotworu – a następnie leczyć ich lekiem.
Hyman Sloana Ketteringa wskazuje na guz widoczny na skanie MRI.
Wyniki tego badania, opublikowane w New England Journal of Medicine w sierpniu 2015 r. zarówno zachęcały, jak i ostrzegały społeczność onkologów. Hyman i jego współpracownicy zidentyfikowali pacjentów z mutacją BRAF, którzy mieli raka płuc, raka okrężnicy, raka tarczycy i inne formy choroby. W niektórych przypadkach lek działał; w innych przypadkach, co nieco zaskakujące, tak się nie stało. Na przykład u osób z niedrobnokomórkowym rakiem płuc ponad 40 procent stwierdziło, że lek spowalnia postęp choroby. Ale u pacjentów z rakiem okrężnicy, którzy mieli identyczną mutację, lek w ogóle nie działał.
Szkiełko zawierające zabarwioną tkankę nowotworową z biopsji.
Mieszany przekaz niepokoił onkologów, takich jak Michael Kołodziej, krajowy dyrektor strategii zarządzanej opieki w Flatiron Health, firmie zajmującej się analizą danych, która próbuje przesiać wiadomości z elektronicznych kart zdrowia. Realistycznie rzecz biorąc, dla wielu pacjentów to nie będzie dla nich pomocne, mówi. Dla innych może to być najważniejsza rzecz, jaką możesz zrobić. I nie mogę teraz odróżnić jednego od drugiego.
Takich rozterek jest mnóstwo. Większość mutacji występujących w nowotworach jest niezwykle rzadka, a medyczne znaczenie wielu z nich jest niejasne. Niektóre mutacje są uleczalne; inni nie są, a przynajmniej jeszcze nie. Co więcej, zabiegi nie były jednakowo skuteczne. Podzbiór pacjentów odpowiada, ale odpowiedzi są zazwyczaj krótkotrwałe; wiele osób w ogóle nie odpowiada.
Naukowcy próbują teraz dowiedzieć się, dlaczego. Mniej więcej w tym samym czasie, kiedy Hyman i jego koledzy opublikowali swoje wyniki latem 2015 roku, National Cancer Institute rozpoczął duże i ambitne badanie, aby rygorystycznie przetestować ideę dopasowania konkretnej mutacji w dowolnym rodzaju nowotworu za pomocą odpowiedniej terapii celowanej . Trwające badanie obejmuje 24 różne podprotokoły, z których każdy dotyczy zmian molekularnych w określonej ścieżce docelowej leków. Obejmuje ponad 3000 pacjentów. NCI organizuje sekwencjonowanie ich guzów, a kiedy badacze zidentyfikują dopasowanie – w około 22 procentach przypadków, według stanu na październik – wysyła odpowiedni lek bezpośrednio do ośrodka onkologicznego leczącego pacjenta.
Myślę, że to rozwiążemy. Ale to nie jest wsad.
Barbara Conley z NCI uważa, że pewien sceptycyzm dotyczący onkologii precyzyjnej jest uzasadniony. Myślę, że w końcu to rozwiążemy, mówi. Ale to nie jest wsad. Hyman nie zaprzecza. Wskazuje jednak, że w miarę sekwencjonowania większej liczby guzów i opracowywania i testowania bardziej ukierunkowanych leków, onkologia precyzyjna szybko się poprawia. Pacjent we właściwym miejscu i we właściwym czasie może stwierdzić, że mutacja, która nie jest terapeutycznie istotna jednego dnia, może zostać wyleczona następnego. Stukając w klawiaturę, Hyman może teraz znaleźć każdego pacjenta w systemie Sloana Ketteringa, który posiada określoną mutację.
ZWYCIĘZCA LOTERII
Wiosną 2013 roku Carmen Teixidor przeszła biopsję guza, ale kiedy badacze z Sloan Kettering szukali wspólnych miejsc mutacji nowotworowych (znanych jako gorące punkty), test sekwencjonowania nie zadziałał. Powtórzyli test w październiku następnego roku i tym razem wyniki wykazały, że DNA guza Teixidor ma kilka mutacji, w tym jedną w genie o nazwie AKT1. Niestety w tamtym czasie nie było na nią lekarstwa — mutacja nie była, w języku medycyny precyzyjnej, wykonalna. Podobnie jak inni pacjenci w Sloan Kettering, jej dane dotyczące DNA guza zostały wprowadzone do bazy danych dostępnej dla głównego badacza dowolnego badania klinicznego w szpitalu, który planował przetestować lek przeciwko którejkolwiek z jej mutacji.
Mutacja AKT została po raz pierwszy zidentyfikowana jako przyczyna raka w 2006 roku, a kilka firm farmaceutycznych opracowało inhibitory AKT. Hyman mówi, że wstępne badania w ogólnej populacji pacjentów z rakiem w dużej mierze zakończyły się niepowodzeniem, ale dopasowanie leku do pacjentów z wrażliwą mutacją może zwiększyć szanse na odpowiedź. Jedną z firm pracujących nad inhibitorami AKT była AstraZeneca, która dostarczyła eksperymentalny lek o nazwie AZD5363 do badań klinicznych w Sloan Kettering i innych miejscach. Kiedy Hyman rozpoczął ukierunkowaną próbę AKT w 2014 roku, na ekranie jego komputera pojawiło się nazwisko Carmen Teixidor. Wraz z postępem pola trochę ją dogoniliśmy, mówi Hyman.
Technik laboratoryjny zwraca próbki DNA do niskotemperaturowej zamrażarki w Sloan Kettering.
We wrześniu 2015 roku Teixidor zaczęła brać tabletki skierowane przeciwko mutacji AKT obecnej w jej szybko rozprzestrzeniającym się raku. Początkowo doświadczyła wyniszczających skutków ubocznych, więc lekarze dostosowali dawkę. Po tym jej reakcja była tak szybka, że efekty były dosłownie namacalne. Osiągnęliśmy pozytywne wyniki niemal natychmiast, mówi. Wspomina, że po kilku tygodniach leczenia nie czuła już guzów: zniknęły. Hyman dodaje: To całkiem typowe dla tego, co widzimy, gdy działa terapia celowana. Działa bardzo szybko.
Zaledwie dwa miesiące później naukowcy przedstawili wstępne wyniki badania AKT na spotkaniu Amerykańskiego Towarzystwa Badań nad Rakiem. Wiadomość z analizy wstępnej, według Hymana: Większość pacjentów miała pewien stopień regresji guza po tej terapii. Dodał, że odpowiedź Teixidor jest szczególnie długotrwała, a jej lekarze badają teraz sekwencję DNA jej komórek nowotworowych, aby dowiedzieć się, dlaczego jej rak był szczególnie wrażliwy na leczenie.
Podczas niedawnej wizyty w grupie Hymana w Sloan Kettering Teixidor zadał pytanie dotyczące eksperymentalnego leku, które zadało niewielu pacjentów. Zapytałam o długoterminowe skutki uboczne, powiedziała. Odpowiedź: tak naprawdę nikt nie wie.
WARTO BYŁO?
Teixidor miał szczęście leczyć się w dużym ośrodku akademickim. Nie każde centrum onkologiczne jest w stanie skorzystać z najnowszych osiągnięć w genomice nowotworów – nierówność, którą niedawno przyznali urzędnicy projektu Cancer Moonshot prezydenta Obamy. Zdecydowana większość Amerykanów nie ma łatwego dostępu do precyzyjnych badań onkologicznych, zauważyli we wrześniowym raporcie, ponieważ onkologiczne badania kliniczne oferowane są głównie w dużych akademickich ośrodkach onkologicznych, a nie w środowiskowych ośrodkach onkologicznych, gdzie większość pacjentów onkologicznych otrzymuje leczenie.
Robot przygotowuje próbki w laboratorium w Sloan Kettering.
Rzeczywiście, sekwencjonowanie guzów pozostaje stosunkowo rzadką praktyką. Harold Varmus, były dyrektor NIH, a obecnie profesor w Weill Cornell Medical College, mówi, że jedną z wielkich utraconych możliwości w genomice raka jest to, jak niewielu pacjentów to robi. Medicare nie obejmuje tego typu sekwencjonowania DNA, podobnie jak większość ubezpieczycieli zdrowotnych. Koszt nie jest bez znaczenia: sekwencjonowanie guza może kosztować od 600 do 1000 USD na biopsję, w zależności od tego, kto to robi. Ale Varmus zwraca uwagę, że jest to już tańsze niż niektóre standardowe funkcje opieki onkologicznej, takie jak wielokrotne badania obrazowe. Ci pacjenci z rakiem w końcu mają dziesiątki skanów obrazowych — tomografii komputerowej, skanów PET, rezonansu magnetycznego, mówi. Każdy z tych testów kosztuje zwykle od 500 do 5000 USD.
Bazy danych w Sloan Kettering oznaczają, że informacje o nowotworach są łatwo dostępne.
Koszt sekwencjonowania to tylko jeden z powodów, dla których precyzyjne leki przeciwnowotworowe są drogie. Ukierunkowane terapie mogą z łatwością kosztować 10 000 USD miesięcznie. Firmy ubezpieczeniowe nie zawsze je pokrywają, biorąc pod uwagę niepewność co do tego, ilu pacjentów może skorzystać.
Vinay Prasad, onkolog z Oregon Health and Science University w Portland, niedawno obliczył, że tylko 1,5 procent pacjentów z nawracającymi, nieuleczalnymi guzami litymi prawdopodobnie skorzystałoby z terapii celowanych, co dla wielu wydłużyłoby ich przeżycie tylko o kilka miesięcy . Pomimo szumu wokół rzadkich przypadków, w których pacjenci reagują dramatycznie, napisał w Nature, większość osób z rakiem nie odnosi korzyści ze strategii precyzji. Inny onkolog, Howard West ze Szwedzkiego Instytutu Raka w Seattle, kwestionuje sposób, w jaki naukowcy świętują kilka sukcesów, nie omawiając mianownika wszystkich pacjentów leczonych w celu osiągnięcia tych sukcesów. Dodaje: Tak, jest kilku zwycięzców. Ale to jest jak loteria. Czy warto wydawać miliony dolarów na testy, aby znaleźć czterech pacjentów, których inaczej byś nie znalazł?
Krytyka ta zadziwia badaczy, takich jak Razelle Kurzrock z Moores Cancer Center na Uniwersytecie Kalifornijskim w San Diego. Kurzrock i jej koledzy niedawno przeanalizowali wyniki setek badań klinicznych i twierdzą, że gdy celowane leki zostały odpowiednio dopasowane do konkretnych mutacji guza, pacjenci wykazywali znacznie wyższy odsetek odpowiedzi i przeżycie bez progresji choroby, co jest miarą czasu, zanim nowotwór ponownie zacznie się rozprzestrzeniać . Mówi, że najwyraźniej istnieje znaczna większość typów raka, które reagują.
Jej badania, najpierw w MD Anderson Cancer Center w Houston, a teraz w UCSD, sugerują, że pacjenci już korzystają z sekwencjonowania nowej generacji i dopasowanych leków. Można uzyskać fenomenalne odpowiedzi, mówi, dodając, że odsetek odpowiedzi wzrósł jeszcze bardziej, gdy lekarze stosują kombinacje terapii celowanych.
Istnieje nadzieja, że gdy zgromadzi się więcej danych, pomoc otrzyma coraz większą liczbę pacjentów z rakiem. Hyman przytacza zmianę genetyczną, która pojawia się u około 1 procent pacjentów z rakiem płuc. Według Hymana w marcu ubiegłego roku FDA zatwierdziła lek, który radykalnie wydłużył życie tych pacjentów. Nie szukanie tej mutacji u 225 000 Amerykanów, u których co roku diagnozuje się raka płuc, byłoby równoznaczne z racjonowaniem opieki zdrowotnej.
Lekarze Teixidor badają sekwencję DNA w poszukiwaniu wskazówek.
Nie możemy od tego odejść, mówi. Nawet jeśli nie dotyka 100 procent pacjentów, nawet jeśli dotyka 1 procent, 5 procent lub 10 procent – to wystarczy.
Bez względu na procenty, Carmen Teixidor była wdzięczna. W niedawne środowe popołudnie siedziała przy komputerze, przerzucając cyfrowe pliki pełne jej dzieł sztuki. Wyjaśniła, że jedna z aktualnych serii prac zaczyna się od mocno skupionych, jednocalowych fotografii jej własnej skóry; następnie zmienia początkowe obrazy – zmarszczki i wszystko – poprzez ich lustrzane odbicie i cyfrową manipulację, aby stworzyć oszałamiające tkaniny i fantastyczne trójwymiarowe kształty, takie jak wazony i kwiaty.
Podczas tej rozmowy zauważyła, że życie z rakiem przez tak długi czas było formą wyzwolenia. Czym jest życie, zapytała, jeśli nie czujesz jego krawędzi? Jednak w listopadzie zeszłego roku lekarze powiedzieli jej, że jej rak zaczął ponownie rosnąć, przez co jej przyszłość była nieco bardziej niepewna. W tej chwili mówi ze smutnym śmiechem, wolałabym tego nie czuć.
Teixidor kontynuuje walkę z rakiem.
Stephen S. Hall, pisarz naukowy mieszkający w Nowym Jorku, wykłada komunikację naukową i dziennikarstwo na Uniwersytecie Nowojorskim.