Ludzki genom, dekadę później

13 czerwca 2010 r New York Times zamieścił na pierwszej stronie artykuł o szumie wokół genomiki. W artykule, zatytułowanym Dekadę później, Mapa genów daje niewiele nowych leków, stwierdzono, że Projekt Genomu Ludzkiego, którego wyniki ogłoszono na konferencji prasowej Białego Domu w czerwcu 2000 r. i opublikowano szczegółowo w lutym 2001 r., nie został jeszcze zrealizowany. obiecuję znaleźć przyczyny wielu powszechnych chorób. Historia twierdzi, że genom jest bardziej złożony, niż wielu naukowców przypuszczało, co utrudnia wyizolowanie funkcji trzech miliardów jednostek DNA lub par zasad, których sekwencję określił projekt. Inni dziennikarze i blogerzy wkrótce ponuro zważyli na niedostatek wyników projektu, którego ukończenie zajęło 13 lat i 3 miliardy dolarów.

Relacja oburzyła Erica Landera, który był jednym z liderów Human Genome Project, a obecnie kieruje Broad Institute, wiodącym ośrodkiem badań biomedycznych, który powstał we współpracy Uniwersytetu Harvarda i MIT. Chciałbym zobaczyć cytat, w którym kiedykolwiek go podekscytowałem, mówi Lander. Jestem w stanie powiedzieć, że to zajmie dużo czasu, a następnym krokiem jest znalezienie podstaw choroby, a następnie zrobienie leków. Powiedziałem, że to pomoże dzieciom naszych dzieci. Przejście od teorii chorób o zarazkach do antybiotyków, które ratowały ludzkie życie, zajęło 60 lat. Możemy to pokonać. Ale każdy, kto w 2000 roku myślał, że w 2010 roku zobaczymy lekarstwa, coś palił.

Ta historia była częścią naszego wydania ze stycznia 2011

• Zobacz resztę numeru
• Subskrybuj

Lander przytacza długą listę postępów technologicznych i odkryć naukowych, które pojawiły się w związku z projektem. Cena sekwencjonowania DNA spadła z setek milionów dolarów na osobę do zaledwie tysięcy. Liczba aberracji jednego genu, o których wiadomo, że powodują choroby – chorób, które są niezmiennie rzadkie i podlegają prostemu mendlowskiemu wzorowi dziedziczenia – wzrosła z około 100 do prawie 3000. Rosnąca lista powszechnych chorób, które zostały przypisane do wielu wariantów genetycznych, obejmuje wszystko, od rodzajów ślepoty po choroby autoimmunologiczne i zaburzenia metaboliczne, takie jak cukrzyca. Badania powiązały ponad 200 genów z rakiem — prawie trzy razy więcej niż wcześniej.

Lander przyznaje, że wiele cech ludzkiego genomu dopiero niedawno stało się jasne – cechy sugerujące, że jest to bardziej ruchomy cel, niż wcześniej sądzono. Geny, tradycyjnie opisywane jako regiony DNA, które kodują białka, od dawna są oczywiście głównym przedmiotem zainteresowania badaczy. Jednak ostatnie badania podkreśliły niezwykłą moc regionów DNA, które nie zawierają kodu dla samego białka, ale raczej kontrolują przełączniki włączania/wyłączania, które kierują ekspresją genów lub zakres, w jakim to białko jest faktycznie produkowane. Cały świat mikroRNA przesunął się na scenę ze względu na ich zdolność do wyciszania genów.

Nowopowstała dziedzina epigenetyki pokazuje, jak dwa organizmy o identycznych sekwencjach genetycznych mogą mieć różne cechy ze względu na dziedziczne czynniki niezwiązane z DNA, takie jak grupy metylowe, które są powszechnymi reaktywnymi jednostkami chemicznymi, które zmieniają zachowanie genów. Wiele chorób jest obecnie powiązanych z dodatkowymi lub brakującymi kopiami genów, zjawiskiem zwanym zmiennością liczby kopii. Naukowcy zwracają również większą uwagę na transpozony i inne ruchome elementy genetyczne, które mogą powodować mutacje, wbijać się w geny lub całkowicie je usuwać.

Żaden z tych czynników nie jest nowo odkryty, podkreśla Lander. Ale w ciągu ostatnich 10 lat funkcje, które kiedyś uważano za graczy bitowych, zyskały status głównych aktorów, teraz często przykuwając tyle uwagi, co same geny. Tak więc genom zawiera znacznie więcej niewygodnych prawd, niż przypuszczano dekadę temu. Zmieniła się sama idea tego, co dziedziczymy i co przekazujemy.

Jednak szczytem głupoty, twierdzi Lander, jest sugerowanie, że ta złożoność utrudnia rozwój diagnostyki, leczenia i leczenia. Podaje przykład ostatnich badań, które powiązały prawie 100 genów z metabolizmem lipidów. Jednym z nich, który sam w sobie ma niewielki wpływ, jest cel leków statynowych, które wiele osób przyjmuje w celu obniżenia poziomu cholesterolu. To, że dziesiątki genów jest zaangażowanych w problem, nie oznacza, że ​​potrzebujesz dziesiątek leków, aby go zaatakować; raczej, jak mówi, pokazuje, że istnieją dziesiątki sposobów interwencji. Wszystkie nauki biologiczne działają, zbierając złożoność i uznając, że jest ona częścią ograniczonego repertuaru wydarzeń, mówi. To, co jest ekscytujące w genomie, to to, że dał nam pełny obraz i pozwolił zobaczyć prostotę.

Obecnie głównym wyzwaniem jest skatalogowanie i uporządkowanie tego, co często wygląda na chaos — zadanie, które nie jest zaskakujące dla tych, którzy od lat pracowali nad genomem. Jak mówi Marc Vidal, genetyk z Dana-Farber Cancer Institute w Bostonie: Od połowy lat 90. istniało silne poczucie, że samo zsekwencjonowanie genomu nie wystarczy.

SKRÓTY
Lepsze zrozumienie ludzkiego genomu było napędzane w dużej mierze szybkimi postępami technologicznymi. A najgłębszy postęp dotyczył kosztów i szybkości sekwencjonowania. Koszt spadał dziesięciokrotnie każdego roku przez ostatnie pięć do sześciu lat, więc jest to naprawdę niesamowity, wykładniczy spadek w porównaniu z branżą komputerową, mówi genetyk z Uniwersytetu Harvarda, George Church, który pomógł w opracowaniu wielu kluczowych technologii sekwencjonowania.

Jednak nawet przy postępie technologicznym sekwencjonowanie pełnego ludzkiego genomu nadal kosztuje około 20 000 dolarów – to dużo mniej niż 3 miliardy dolarów, ale wciąż jest to wysoka cena. A główną strategią pola łączenia składu genetycznego z obserwowalnymi cechami – genotypem z fenotypem – jest porównywanie dużej liczby osób w nadziei na zidentyfikowanie różnic, które mogą na przykład wyjaśnić, dlaczego u jednej grupy rozwija się schizofrenia, a u innej nie.

W ciągu ostatniej dekady badania asocjacyjne całego genomu, które przesiewają wiele osób w celu zidentyfikowania różnic genetycznych wspólnych dla osób z konkretną chorobą, stały się standardową techniką porównywania DNA z dużych grup ludzi bez potrzeby tworzenia kompletnych sekwencji. Badania te poddano intensywnej analizie: były one przedmiotem badań New York Times artykuł Zaatakowani Landers i wiele krytyki w literaturze naukowej.

Pierwsza runda tych badań miała na celu odkrycie genów chorobowych, skupiając się na mutacjach obejmujących wariacje w pojedynczej parze zasad DNA — mutacje, które były stosunkowo powszechne i dotyczyły ponad 5 procent populacji. Chodzi o to, że te powszechne warianty, zwane polimorfizmami pojedynczego nukleotydu (SNP), mają tendencję do występowania w określonych wzorcach w genomie i są przekazywane razem. Służą zatem jako markery dla otaczającego DNA: ludzie, którzy mają wspólne zestawy SNP, które są znane jako bloki haplotypów, powinni mieć te same wersje określonych genów. Badanie nazwane projektem HapMap, które objęło ponad 200 osób z czterech różnych populacji, ustanowiło katalog zmienności człowieka, który, jak mieli nadzieję naukowcy, umożliwi badania asocjacyjne całego genomu, aby znaleźć wszystko, od czynników genetycznych, które powodują choroby u ludzi, po cechy ewolucyjne w populacjach . Powiązania między określonymi haplotypami i cechami nie wskazywały przyczyn genetycznych, ale wskazywały małe regiony na chromosomach – regiony, o których sądzono, że zawierają odpowiedzi.

Okazało się jednak, jak przekonywał genetyk z Duke University David Goldstein w krytyce opublikowanej w 23 kwietnia 2009 r. New England Journal of Medicine , ta powszechna odmiana ma znacznie mniejszy wpływ na fenotyp, niż oczekiwano. Goldstein zauważył, że badanie dotyczące wzrostu wykazało 20 wariantów, które łącznie wyjaśniały tylko około 3 procent zmienności występującej u ludzi. Tego rodzaju wyniki skłoniły niektórych badaczy do podrapania się w głowę z powodu braku dziedziczności i ciemnej materii genomu. Kluczowym problemem w wykorzystywaniu badań asocjacyjnych całego genomu do poszukiwania genetycznych korzeni chorób, twierdzi Goldstein, jest to, że wiele powszechnych chorób można przypisać wielu rzadkim wariantom, a nie kilku powszechnym. Doszedł również do wniosku, że badania te będą miały niewielkie znaczenie w przypadkach, w których duża liczba genów w niewielkim stopniu przyczynia się do choroby, ponieważ wskazując na wszystko, genetyka nie wskazuje na nic.

Esej w języku angielskim Komórka rok później Mary-Claire King i Jon McClellan z University of Washington w Seattle wystrzelili kolejną salwę w badaniach asocjacyjnych całego genomu. Zgodzili się z Goldsteinem co do roli rzadkich wariantów w chorobie i dalej argumentowali, że ta sama mutacja może powodować różne choroby u różnych ludzi, podczas gdy różne mutacje mogą powodować tę samą chorobę. Co więcej, napisali, że jeśli mutacja jest tak rzadka, że ​​występuje tylko u kilku osób i ich najbliższych rodzin, to analizując tysiące niespokrewnionych osób, przeoczymy genetyczne korzenie choroby. Doszli do wniosku, że liczba genetycznych ścieżek prowadzących do choroby jest znacznie większa niż wcześniej sądzono.

Według genetyka Davida Altshulera z Massachusetts General Hospital w Bostonie, taka krytyka mija się z celem, który twierdzi, że ataki na badania asocjacyjne całego genomu ignorują liczne dowody na to, że badania te ujawniły ważne powiązania z chorobą. Niektóre badania, w których próbowano powiązać wspólne warianty ze wspólnymi cechami, wykazały bardzo słabe powiązania, przyznaje, ale wskazuje na kilka, które ujawniły stosunkowo duże czynniki genetyczne w cukrzycy, chorobach serca u mieszkańców Azji Południowej, niewydolności nerek u Afroamerykanów i niedokrwistości sierpowatej. anemia u Europejczyków, między innymi chorobami.

Altshuler przyznaje, że badania asocjacyjne całego genomu mają swoje braki, ale mówi, że biorąc pod uwagę koszty sekwencjonowania, ten skrót był wielkim dobrodziejstwem dla nauki. Czy za 10, 20 lat wlejesz kroplę krwi do maszyny i uzyskasz idealną sekwencję, i to wszystko, co robisz? Tak, mówi. Czy w 2010 roku to wszystko, co powinieneś zrobić? Nie, chyba że jesteś sztywny. Sekwencjonowanie kosztuje dużo więcej.

Nawet kompletna sekwencja DNA złożona przez Human Genome Project miała krytyczne ograniczenie: każdy osobnik nosi znacznie więcej zmienności, niż wykrył. Mamy genom diploidalny, z jednym chromosomem odziedziczonym po każdym z naszych rodziców. Tak więc mamy dwie kopie 23 różnych chromosomów, ale Human Genome Project po prostu zsekwencjonował 23 chromosomy – złożony zestaw złożony z kilku osobników. W 2007 roku Craig Venter, który kierował prywatnym przedsięwzięciem sekwencjonowania, będącym czołowym konkurentem Human Genome Project, pracował ze Stephenem Schererem, genetykiem medycznym w Hospital for Sick Children w Toronto, aby zsekwencjonować jego kompletny genom diploidalny i znalazł ponad cztery miliony różnic między chromosomami, które odziedziczył po matce i ojcu. Ekstrapolacja z tego odkrycia sugeruje, że wielkość zmienności między ludźmi nie wynosiła 0,1%, jak oszacowano w Human Genome Project, ale raczej 0,5%. We wszystkich badaniach powinieneś spojrzeć na genom w kontekście diploidalnym, mówi Scherer. Właśnie tam musimy się udać.

KOMÓRKA
W ciągu ostatniej dekady naukowcy nakreślili wiele niuansów cech genomu, a teraz dopracowują metody sekwencjonowania i inne technologie, które poszerzą ich wiedzę na temat krajobrazu genomowego. Ale ogólnie rzecz biorąc, marzenie o zastosowaniu tej wiedzy z korzyścią dla ludzkiego zdrowia pozostaje właśnie tym. Znalezienie użytecznych informacji medycznych wśród ogromnej ilości danych genomicznych jest ogromnym wyzwaniem.

Wiele różnych schematów próbuje teraz zrozumieć te góry danych, dążąc do skatalogowania wszystkich białek (proteom), cząsteczek RNA (transkryptom), metabolitów (metabolom) i interakcji (interaktom). Ale niektórzy badacze twierdzą, że kluczowe jest umieszczenie tego ogromnego zbioru danych w kontekście biologicznym. Sydney Brenner, naukowiec z Salk Institute for Biological Studies w La Jolla w Kalifornii i University of Cambridge w Anglii, ma szczególnie surowy pogląd. Ta „omiczna” nauka nas zepsuła, mówi Brenner, który w 2002 roku zdobył Nagrodę Nobla za kierowanie projektem, który cztery lata wcześniej zakończył pierwszą całą sekwencję organizmu wielokomórkowego, robaka. Caenorhabditis elegans . Stworzyła ideę, że jeśli tylko zbierzesz dużo danych, wszystko się ułoży.

Brenner twierdzi, że zasadę organizującą myślenie o genomie można znaleźć w komórce, podstawowej jednostce życia. W eseju, który opublikował w 12 stycznia 2010, numerze Transakcje filozoficzne Towarzystwa Królewskiego B Brenner nakreślił projekt o nazwie CellMap, który skatalogowałby każdy typ komórki w ciele i szczegółowo określił zachowanie różnych regionów genetycznych (nie genów) w każdym środowisku komórkowym. Porównał to do mapy miasta, która identyfikuje każdy dom, ludzi, którzy w nim mieszkają oraz interakcje wewnątrz domów i między nimi. Myślę, że powinniśmy zajmować się genetyką, a nie genomiką, mówi Brenner. Kiedy zajmujesz się genetyką, skupiasz się na funkcji. W genomice są to tylko litery i cyfry. Nikt nie przejmuje się połączeniami.

Podejście skoncentrowane na komórce to tylko jedna z możliwych dróg do zrozumienia danych genomowych. Ale wśród naukowców powszechne jest przekonanie, że sekwencje DNA i inne informacje genetyczne nie będą przydatne medycznie, dopóki nie zostaną lepiej powiązane z biologią. Zamiast zaczynać od DNA i mieć nadzieję na ustalenie, w jaki sposób prowadzi do złożonych chorób, należy skupić się na pacjentach i na tym, co, z biologicznego punktu widzenia, poszło nie tak; wtedy naukowcy mogą spróbować zrozumieć leżącą u podstaw genetykę. Zacznijmy od pacjenta i pracujmy wstecz, mówi Altshuler. Coś, co dogłębnie zmniejszyło biomedyczny wpływ pracy [genomicznej], to niekwestionowana wiara, że ​​wszystkiego można się nauczyć w podejściach redukcjonistycznych i systemach modelowych. Potrzebujemy ich, ale potrzebujemy znacznych inwestycji w badanie człowieka.

Kościół Harvarda zgadza się, że nie zrobiono wystarczająco dużo, aby połączyć dane genomowe z obserwowalnymi cechami. W 2004 roku uruchomił Personal Genome Project, którego celem jest sekwencjonowanie DNA 100 000 osób, które dobrowolnie udostępniają swoją dokumentację medyczną i fakty dotyczące ich stylu życia. Bez tych informacji zrozumienie, w jaki sposób sekwencja DNA danej osoby powoduje lub jest powiązana z chorobami, jest problematyczne, mówi Church: To przeszkoda w interpretacji. Kończy się to nadmiernym uproszczeniem tego, co musi być jednym z najbardziej skomplikowanych problemów biologicznych – sposobu pracy człowieka.

Choć wyzwaniem było odkrycie genetycznych podstaw chorób, Altshuler mówi, że w ciągu ostatniej dekady poczyniono wielkie postępy. Przewiduje, że era mapowania genów pod kątem chorób wkrótce się skończy. Nie jestem pewien, czy będzie to pięć lat, czy 10 lat – i nie mam na myśli, że wyjaśnimy całą dziedziczność. Ale kiedy zsekwencjonujemy sto tysięcy lub milion osób, będziemy wiedzieć, co trzeba wiedzieć.

Dziesięć lat po zakończeniu Projektu Ludzkiego Genomu naukowcy wciąż znajdują fundamentalne niespodzianki w sposobie dziedziczenia chorób (patrz Ciemna materia genomu) ) . Mimo to, pomimo niewiadomych, naukowcy zaczynają wykorzystywać dane genomowe, aby rozwikłać jedną z największych tajemnic medycyny: jak i dlaczego komórka zmienia się w rakową (zobaczyć Genom raka ) . Przepaść między obietnicą Projektu Ludzkiego Genomu a realizacją tej obietnicy w klinice z pewnością zmniejszy się, gdy naukowcy dostrzegą złożone i subtelne szczegóły krajobrazu genomowego oraz warunków, które go kształtują. To, że zajmuje to trochę czasu, nie powinno dziwić. Jak mówi Lander: Kiedy ludzie mówią, że genom jest o wiele bardziej skomplikowany, niż myśleliśmy, musisz cofnąć się i powiedzieć: „Jakie proste wydawało ci się, że to będzie?”

Jon Cohen jest pisarzem i dziennikarzem naukowym mieszkającym w San Diego. Jego najnowsza książka to Prawie szympans: szukanie tego, co czyni nas ludźmi, w lasach deszczowych, laboratoriach, sanktuariach i ogrodach zoologicznych.

ukryć