211service.com
Modele wątroby idą na rynek
Toksyczność polekowa jest główną przyczyną ostrej niewydolności wątroby w Stanach Zjednoczonych. Tradycyjne testy przesiewowe leków czasami nie wykrywają potencjalnych problemów z toksycznością, zanim leki dotrą, a nawet przejdą testy kliniczne. Naraża to pacjentów na ryzyko i prowadzi do wycofywania produktów, które są kosztowne dla firm farmaceutycznych. Teraz dwie grupy MIT, które opracowują nowe systemy do modelowania ludzkiej wątroby w laboratorium, tworzą startupy, które wprowadzają swoje produkty na rynek.
Test toksyczności: Komórki wątroby hodowane w mikrostrukturalnych kulturach, takich jak ta, która ma około 500 mikrometrów średnicy, bardziej naśladują żywy narząd niż komórki hodowane tradycyjnymi metodami. Komórki wątroby tworzą nawet systemy transportowe zwane przewodami żółciowymi (na tym zdjęciu wypełnione barwnikiem fluorescencyjnym).
TE-bio, założona przez Linda Griffith , Steven Tannenbaum , a Walker Inman rozpocznie działalność w przyszłym roku we współpracy z firmą Dupont i rozmawia z firmą Pfizer jako potencjalnym partnerem badawczym. Ich tkanki wątroby w mikroskali są trójwymiarowe. Hepregen, założona przez Sangeeta Bhatia oraz Salman Khetani , opracowało hodowle komórkowe składające się z płytek z wieloma dołkami, z których każdy zawiera dwuwymiarowe, ustrukturyzowane narośla komórek wątroby otoczone komórkami podtrzymującymi. Hepregen obecnie zbiera pieniądze i rozmawia z Merckiem i Novartisem. Oba modele działają lepiej niż tradycyjne kultury komórkowe stosowane przez firmy farmaceutyczne, ponieważ próbują naśladować złożoność strukturalną ludzkiej wątroby.
Coraz powszechniej uznaje się potrzebę alternatywnych metod in vitro w toksykologii, mówi Michael Shuler , profesor inżynierii chemicznej na Uniwersytecie Cornell. Tylko jeden na dziesięć związków testowanych przez firmy farmaceutyczne staje się produktem, mówi Shuler, a połowa niepowodzeń wynika z toksyczności.
Zanim związek będzie mógł zostać poddany badaniom klinicznym, musi zostać zbadany pod kątem toksyczności na komórkach w hodowli i na zwierzętach, zwykle gryzoniach. Obecnie nie ma dobrego sposobu, aby przewidzieć, czy związek jest toksyczny dla ludzi, mówi Tannenbaum, profesor toksykologii i chemii w MIT. Testy na zwierzętach nigdy nie będą w stanie przewidzieć całej toksyczności dla ludzi. A testy przeprowadzane w prostych hodowlach komórkowych również mają poważne ograniczenia.
Wątroba to złożony narząd, który ma wiele różnych typów komórek, mówi Tannenbaum. Komórki te wymieniają sygnały chemiczne, a nawet wywierają na siebie siły mechaniczne, które pomagają utrzymać ich funkcję; tworzą złożone struktury, w tym drogi żółciowe. Aby uzyskać jakąkolwiek funkcjonalność [w modelu], trzeba mieć wiele typów komórek zorganizowanych w strukturę taką jak wątroba, mówi. Kiedy komórki są pobierane z wątroby i hodowane tradycyjnymi metodami, ich profile ekspresji genów zmieniają się bardzo szybko i zaczynają się pogarszać w ciągu kilku dni.
W tym tygodniu Bhatia i Khetani opublikowali artykuł w: Biotechnologia Przyrody który opisuje podobne do wątroby funkcje komórek w ich kulturach. Tworzą kultury wysiewając komórki wątroby na plastikowych płytkach z mikrowzór kolistymi plamkami kolagenu. Komórki gromadzą się na kolagenie, a następnie są otoczone komórkami podporowymi zwanymi fibroblastami. Komórki wątroby ułożone w ten dokładnie kontrolowany wzór lepiej naśladują ludzką wątrobę niż komórki wątroby rosnące samodzielnie. Przez cztery do sześciu tygodni komórki te utrzymują profile ekspresji genów porównywalne z profilami komórek wątroby w ludzkim ciele; nadal wytwarzają enzymy, które rozkładają i modyfikują leki; a nawet tworzą funkcjonujące drogi żółciowe, ważne systemy transportowe w wątrobie. Kiedy skupiska komórek wątroby zostały wystawione na działanie znanych toksyn wątrobowych, wykazywały te same względne efekty toksyczne.
Co ważne, komórki wystawione na działanie niskich dawek poszczególnych leków przez okres kilku tygodni wykazywały chroniczną toksyczność. Taka toksyczność jest klinicznie istotna, biorąc pod uwagę sposób, w jaki ludzie faktycznie przyjmują leki – codziennie przez długi czas – ale nie jest możliwe wykrycie przewlekłych skutków w konwencjonalnych kulturach wątroby, ponieważ umierają zbyt wcześnie.
Te komórki według wielu kryteriów wyglądają ekstremalnie [wątrobowo], mówi Karol Ryż , który kieruje Centrum Badań nad WZW typu C na Uniwersytecie Rockefellera. Hodowle wątroby Bhatia są bliższe in vivo niż tradycyjne tkanki używane do badania wątroby w laboratorium, mówi Rice, niezależnie od tego, czy są to linie komórek raka wątroby, czy szybko pogarszające się skrawki tkanki wątroby. Skala i precyzja naprawdę zapierają dech w piersiach. Firmy farmaceutyczne będą bardzo zainteresowane. Rice współpracuje z Bhatia, aby wykorzystać modele wątroby do wzrostu zapalenia wątroby typu C, uzyskując dobre wstępne wyniki. Wirus, który zaraża 3% światowej populacji i jest główną przyczyną przeszczepów wątroby w Stanach Zjednoczonych, jest trudny do zbadania w laboratorium.
Te lepiej funkcjonujące systemy hodowli mogą również pomóc w wykrywaniu leków toksycznych dla serca. Wiedza o tym, jak te związki są przetwarzane w wątrobie, ma kluczowe znaczenie. Lek, który jest nieszkodliwy w swoim pierwotnym stanie, może zostać przekształcony w toksyczny dla serca związek po przejściu przez wątrobę, mówi Shuler Cornell. Nowe sposoby badania wątroby ułatwiają testowanie toksyczności nie tylko samego leku, ale także jego metabolitów. Shuler opracowuje coś, co nazywa ciałem na chipie, mikroprzepływowy system, który łączy wiele typów tkanek, aby naśladować interakcje narządów w ciele. Mówi, że kultury Bhatii można podłączyć do takiego systemu, aby zapewnić przedział wątrobowy. (Praca Shulera została skomercjalizowana przez Hμrel z Beverly Hills w Kalifornii. W ubiegłym roku Hµrel ogłosił współpracę z firmą farmaceutyczną Schering-Plough .)
Inną możliwością, jaką otwierają się te nowe modele wątroby, jest testowanie skutków kombinacji leków. Pacjenci często przyjmują jednocześnie więcej niż jeden lek, a leki, które są bezpieczne, gdy są przyjmowane same, mogą wchodzić ze sobą w nieoczekiwane toksyczne interakcje. Nowe modele wątroby mogą być wykorzystane do prowadzenia badań z dużą przepustowością i powinny sprawić, że testowanie kombinacji leków pod kątem potencjalnej toksyczności powinno być bardziej praktyczne, mówi Shuler.
To zrewolucjonizuje sposób przeprowadzania testów narkotykowych, przewiduje Tannenbaum. Hepregen rozpocznie beta testy z firmami farmaceutycznymi w nadchodzącym roku; współzałożyciel firmy Salman Khetani mówi, że on i jego koledzy mają około roku od wysłania swoich produktów.