211service.com
Możemy teraz dostosować leczenie raka, guz po guzie
Ale czy jakąkolwiek firmę stać na wyprodukowanie jednorazowej opieki medycznej?
17 października 2018 r.
Obraz pulpitu nawigacyjnego zawierającego wybory - Rodzaj nowotworu: Rak płuc, stopień zaawansowania nowotworu: 3, nazwy chemiczne, fiolka wypełniona warstwowymi kolorowymi płynami, wybrane nukleotydy, czas leczenia: 4-6 tygodni.
Kiedy po raz pierwszy ktoś zarzucił kierownictwu Genentech spersonalizowaną szczepionkę na raka, nie poszło to dobrze. Myślałem, że będą zamieszki, wspomina Ira Mellman, ówczesny szef badań onkologicznych w Genentech.
Z drugiej strony stołu obserwował komitet naukowy, który ponuro kręci głowami, gdy członek jego zespołu i długoletnia współpracowniczka, Lélia Delamarre, przedstawia swoje argumenty. Wtedy usłyszał, jak kierownik działu klinicznego zwrócił się do osoby siedzącej obok niego i mruknął: Nad moim martwym ciałem. Szczepionka nigdy nie zadziała.
Ta historia była częścią naszego wydania z listopada 2018 r.
- Zobacz resztę numeru
- Subskrybuj
To było w 2012 roku. Immunoterapia nowotworów, która wykorzystuje własny układ odpornościowy człowieka do atakowania nowotworów, jest obecnie jedną z najbardziej obiecujących dziedzin medycyny i jednym z największych przełomów w onkologii od dziesięcioleci. Ale dotarcie tam zajęło dużo czasu. Aż do niedawnego pojawienia się nowej klasy przebojowych leków immunologicznych, dziedzina ta była znana z wątpliwej nauki, szumu i spektakularnych rozczarowań.
A to, co Mellman i jego zespół proponowali tego dnia, wykraczało poza turbodoładowanie komórek odpornościowych, aby były bardziej zdolne do atakowania nowotworów. Mówili o szczepionce precyzyjnie dostosowanej do stymulowania układu odpornościowego do reagowania na określone nowotwory. Gdyby to zadziałało, podejście mogłoby w niektórych przypadkach być nawet silniejsze niż inne rodzaje immunoterapii. Jednak napotkał szereg zniechęcających przeszkód. Gdyby Genentech, firma biotechnologiczna z siedzibą w San Francisco, należąca do szwajcarskiego giganta farmaceutycznego Roche, próbowała opracować szczepionkę, która mogłaby atakować poszczególne nowotwory, nie musiałaby po prostu akceptować nowych osiągnięć naukowych; musiałaby również objąć całkowicie nowy i nieprzetestowany model biznesowy. Dzieje się tak dlatego, że szczepionka, którą wyobrażali sobie Mellman i Delamarre, nie mogła być wytwarzana w tradycyjny sposób, w dużych partiach, które można by pakować luzem, magazynować i wydawać z półki w lokalnej aptece.
Kiedy Mellman i Delamarre mówili o spersonalizowanym, naprawdę to mieli na myśli. Skład każdej szczepionki byłby oparty na charakterystyce DNA guza każdego pacjenta. Zasadniczo firma musiałaby dokonać osobnego leczenia dla każdego pacjenta.
Nie byłby to również rodzaj leku, który można by zamówić z receptą w ręku i otrzymać w ciągu kilku dni, jak bardzo udane leki przeciwnowotworowe firmy Genentech Herceptin i Avastin. Aby stworzyć ten lek, firma musiałaby zaaranżować wieloetapowy proces dla każdego pacjenta, wykonywany w wielu miejscach. Każdy pacjent wymagałby biopsji, tkanka nowotworowa musiałaby przejść pełne sekwencjonowanie genomu, wyniki wymagałyby złożonej analizy obliczeniowej, a poszczególne szczepionki musiałyby następnie zostać zaprojektowane i umieszczone w kolejce do produkcji. Teoretycznie, gdyby szczepionki miały być produkowane na dużą skalę, musiałoby się to odbywać setki razy w tygodniu. A to musiałoby nastąpić szybko.
Jeśli jakikolwiek pojedynczy krok w procesie pójdzie nie tak, jeśli wystąpi błąd w wysyłce lub partia zostanie skażona, może to okazać się śmiertelne — ponieważ rak nie czeka.
Nic dziwnego, że kierownictwo Genentech było tak sceptyczne.
Po tym tragicznym pierwszym spotkaniu na boisku Mellman i Delamarre wycofali się do swoich laboratoriów. Powrócili kilka miesięcy później z bardziej ekscytującymi danymi: zidentyfikowali określone cele na komórkach rakowych, cele, które z łatwością mogłyby zostać zaatakowane przez komórki odpornościowe. Mieli także świeże, przekonujące badania z coraz większej liczby innych grup akademickich na temat wykonalności ich podejścia. I, co najważniejsze, mieli wstępny plan, w jaki sposób sam Genentech może podjąć pierwsze wstępne kroki w kierunku uczynienia z leczenia dostosowanego do potrzeb produktu opłacalnego ekonomicznie.
Tym razem odbiór był inny. Komitet zatwierdził eksplorację, która zakończy się w 2016 roku umową o wartości 310 milionów dolarów z BioNTech, niemiecką firmą, która ma technikę produkcji spersonalizowanych szczepionek zwalczających nowotwory. W grudniu zeszłego roku partnerzy rozpoczęli masową rundę testów na ludziach, wycelowaną w co najmniej 10 nowotworów i obejmującą ponad 560 pacjentów w ośrodkach na całym świecie.
W centrali Genentech mały zespół Mellman i Delamarre rozrósł się do setek armii, składającej się nie tylko z samotnych pracowników laboratoryjnych, ale także specjalistów ds. łańcucha dostaw, ekspertów ds. regulacji, diagnostów i całej rzeszy konsultantów, skupionych na żmudnym zadaniu. zastanawiania się, w jaki sposób można zwiększyć produkcję ich obiecującego nowego produktu – jeśli nadal będzie on wykazywać potężne efekty obserwowane do tej pory – w sposób, który nie doprowadzi do bankructwa firmy.
Nigdy tego nie zrobiono, więc uczymy się na bieżąco – mówi Sean Kelley, kierownik zespołu projektowego nadzorujący ten wysiłek.
Genentech i BioNTech nie są też jedynymi firmami, które wkraczają na to nowe terytorium. Pod koniec 2017 roku Moderna, firma biotechnologiczna z Cambridge w stanie Massachusetts, ogłosiła, że we współpracy z gigantem farmaceutycznym Merck zamierza rozpocząć badania na ludziach ze szczepionką przeciwko guzom litym. Inna firma, Neon Therapeutics, założona przez naukowców z Dana Farber Cancer Institute i Washington University, leczyła swojego pierwszego pacjenta w badaniach fazy 1 w maju podobną szczepionką uzyskaną przy użyciu innej metody. Tego lata firma pozyskała 100 milionów dolarów w ramach IPO, kierując się głównie optymizmem co do jej podejścia.
Zasadniczo firma musiałaby dokonać osobnego leczenia dla każdego pacjenta.
Technologia pierwszej prawdziwie spersonalizowanej szczepionki przeciwnowotworowej nie została jeszcze udowodniona. A te terapie mogą być drogie, przyznał niedawno Mellman, siedząc w przestronnej sali konferencyjnej przed swoim biurem w centrali Genentech w South San Francisco. Twierdzi jednak, że jeśli wszystko zostanie zrobione dobrze, dodatkowe koszty i mniejsze marże zostaną z nawiązką zrekompensowane przez samą liczbę osób, które skorzystałyby z leczenia.
Można sobie wyobrazić scenariusz, w którym każdy pacjent z rakiem odniósłby korzyści z tej szczepionki, mówi. To niesłychane.
Walka przeciwko sobie
Naukowców od dziesięcioleci intrygowała możliwość, że największa siła raka — jego zdolność do mutacji i ewolucji — może być również jedną z jego największych słabości.
Mutacje w DNA komórkowym są przecież przede wszystkim przyczyną raka, ponieważ pobudzają komórki niosące je do wzrostu i niekontrolowanej proliferacji. Już w latach czterdziestych niektórzy badacze argumentowali, że możliwe jest nałożenie komórkowych ogarów układu odpornościowego na zapach konkretnego guza, w jakiś sposób przygotowując je szczepionką, która pomogła im rozpoznać mutacje guza. Wielu badaczy eksperymentowało i kontynuuje eksperymenty z technikami, które obejmują usuwanie komórek odpornościowych z organizmu, modyfikowanie ich genetycznie, a następnie reinfuzję w nadziei na wywołanie silnej odpowiedzi. Inni immunolodzy zajmujący się chorobami nowotworowymi skupili się na opracowywaniu leków wyłączających molekularne przełączniki limfocytów T układu odpornościowego, które mogą zakłócać ich zdolność do atakowania.
Ale do niedawna narzędzia naukowe po prostu nie istniały, aby przyjąć wyrafinowane spersonalizowane podejście, które obecnie realizuje Genentech – podejście, które wymaga od naukowców pełnego scharakteryzowania pojedynczego guza nowotworowego, zidentyfikowania najbardziej atakowanych mutacji, a następnie zaprojektowania spersonalizowanej szczepionki, która sprowokować układ odpornościowy, aby je skierować.
Problem polegał na zidentyfikowaniu właściwych cząsteczek docelowych na komórce nowotworowej lub – jak myśleli o nich naukowcy – antygenów, które zwróciłyby uwagę komórek odpornościowych. W przeszłości identyfikacja antygenów wymagała tak wiele pracy, mówi Robert D. Schreiber, dyrektor immunoterapii na Washington University. Mógłbyś wykonać całą tę pracę, a następnie otrzymać jeden antygen od jednej osoby, który niekoniecznie jest ponownie widywany u żadnej innej osoby.
Wszystko zmieniło się wraz z pojawieniem się taniego sekwencjonowania genetycznego. W 2008 roku, pięć lat po opublikowaniu przez Human Genome Project sekwencji pierwszego ludzkiego genomu, naukowcy opublikowali pierwszą sekwencję genomu komórki rakowej. Wkrótce potem naukowcy zaczęli porównywać DNA w komórkach nowotworowych i zdrowych, aby scharakteryzować niezliczone różnice między nimi. Badania te potwierdziły, że wszystkie komórki rakowe zawierają setki – jeśli nie tysiące – mutacji, z których większość jest unikalna dla każdego guza.
W 2012 roku zespół niemieckich naukowców, kierowany przez naukowców z BioNTech, zsekwencjonował szeroko stosowaną mysią linię komórek nowotworowych, zaprojektowaną do naśladowania ludzkich komórek czerniaka. Zidentyfikowali 962 mutacje i wykorzystali sekwencjonowanie RNA do zidentyfikowania 563, które ulegały ekspresji w genach. Następnie grupa stworzyła szczepionki z fragmentów białek zawierających 50 mutacji i wstrzyknęła je myszom, aby sprawdzić, czy to przygotuje układ odpornościowy do odpowiedzi. Około jedna trzecia — 16 mutacji — zostało wykrytych przez układ odpornościowy, a pięć z nich wygenerowało odpowiedź immunologiczną zaprojektowaną specjalnie w celu zaatakowania dowolnej komórki, w której znaleziono takie mutacje.
Były to konkretne dowody sugerujące, że sekwencjonowanie genomu można wykorzystać do zaprojektowania skutecznej szczepionki przeciwnowotworowej, która będzie w stanie skierować układ odpornościowy na trop wielu mutacji w tym samym czasie – i że taka szczepionka może rzeczywiście sprowokować układ odpornościowy do ataku na nowotwór. Wyścig miał odpowiedzieć na kolejne logiczne pytania: Dlaczego ludzki układ odpornościowy może być stymulowany do atakowania niektórych mutacji, a innych nie? I jak możemy dowiedzieć się, które mutacje są najbardziej narażone?
Za namową Mellmana Delamarre wziął własne myszy laboratoryjne Genentech i zsekwencjonował ich komórki nowotworowe, identyfikując 1200 pojedynczych mutacji nieobecnych w normalnej tkance. Następnie zmierzyła, w jaki sposób limfocyty T naturalnie na nie reagowały. Odkryła, że z tych 1200 mutacji układ odpornościowy myszy zaczął atakować tylko dwie.
Aby odpowiedzieć, dlaczego tylko te dwie mutacje wydają się przyciągać odpowiedź immunologiczną, Delamarre przyjrzał się bliżej interakcji między DNA raka a kluczowym elementem układu odpornościowego myszy, znanym jako główny kompleks zgodności tkankowej, który u ludzi jest nazywany ludzkim antygenem leukocytów. system (HLA). Kompleks HLA składa się z 200 różnych białek, które wystają z powierzchni komórek jak mikroskopijne pinezki na tablicy. Kiedy przechodzące komórki odpornościowe wykrywają obecność fragmentu białka, który nie należy – fragmentu niechcianego wirusa lub bakterii albo mutacji – uruchamiają alarm i powodują, że organizm go zaatakuje.
Delamarre ustaliła, że około siedem z 1200 mutacji guza, które zidentyfikowała, było widocznych na powierzchni komórek przez HLA. Kiedy zbadała strukturę tych siedmiu fragmentów białka, coś zwróciło jej uwagę: w dwóch, które rozpoznał układ odpornościowy, mutacje były widoczne na powierzchni komórki, skierowane w stronę przechodzących komórek odpornościowych. Te, które system odpornościowy zignorował, były skierowane w dół i ukryte w rowkach na powierzchni komórek lub zasłonięte na krawędziach HLA. Układ odpornościowy zaatakował te dwie mutacje, ponieważ były najłatwiejsze do wykrycia. Wstrzykując myszom szczepionkę zaprojektowaną w celu wycelowania w te dwie mutacje, mogła zwiększyć zdolność ich organizmów do walki z nowotworami.
Razem te odkrycia pomogły jej i Mellman przekonać komisję przeglądową Genentech, że warto dążyć do szczepionki przeciwnowotworowej.
W obliczu muzyki
Główna siedziba Genentech, w parku przemysłowym tuż przy autostradzie 101 w Kalifornii, to rozległy kampus złożony ze szklanych budynków, ogromnych magazynów i trawiastych dziedzińców. W słoneczny sierpniowy poranek wesołe grupy mężczyzn i kobiet w koszulach i podkoszulkach przechadzały się swobodnie po dziedzińcu przed firmową kafeterią. Zespół przygotowywał się do uraczenia tłumu w porze lunchu bluesem, podczas gdy w pobliżu niektórzy pracownicy kuchni przygotowywali grille na świeżym powietrzu do gotowania posiłków dla pracowników.
Wiele z tego jest opłacanych przez leki przeciwnowotworowe. Genentech uzyskał aprobatę dla swoich pierwszych terapii przeciwnowotworowych w 1997 roku i od tego czasu firma wypuściła nie mniej niż 15 z nich.
Jeśli jakikolwiek pojedynczy etap procesu pójdzie nie tak, jeśli wystąpi błąd w wysyłce lub partia zostanie zanieczyszczona, może to okazać się śmiertelne.
Ale rak szczepionka jest nieznanym terytorium. Wstępne testy na ludziach, które Genentech i BioNTech rozpoczęły w zeszłym roku, kształtują się jako test nie tylko skuteczności szczepionki, ale także zdolności obu partnerów do skalowania nowej technologii. Z założenia zakres geograficzny i liczba warunków objętych badaniem są szerokie – jak dotąd Genentech i BioNTech otworzyły swoje placówki w USA, Wielkiej Brytanii, Belgii, Kanadzie i Niemczech i prawdopodobnie rozszerzą się na inne kraje Globus.
Produkcja szczepionek nawet dla niewielkiej liczby pacjentów we wczesnych badaniach była niezwykle trudnym procesem, mówi dyrektor generalny BioNTech Ugur Sahin, weteran badań nad rakiem, który był współzałożycielem firmy w 2008 roku. , on mówi. Więc mieliśmy bardzo małą pojemność.
BioNTech był w stanie zautomatyzować niektóre funkcje i skrócić czas potrzebny na wyprodukowanie każdej szczepionki z trzech miesięcy do około sześciu tygodni. Kręci się, aby skrócić to do czterech tygodni do końca roku.
Firma może teraz wyprodukować setki szczepionek w ciągu roku – zamierza osiągnąć 1500 w ciągu następnego roku. Ale jeśli Genentech i BioNTech mają kiedykolwiek wprowadzić produkt na rynek, będą musiały być w stanie wyprodukować od 10 000 do 20 000 rocznie, mówi Sahin.
W San Francisco zespoły z Genentech i BioNTech śledzą postępy w wyznaczonej przestrzeni, składającej się z pakietu pokoi. Na ścianach znajdują się ogromne wykresy opisujące status pacjenta, łańcuch produkcji i dostaw, czas trwania i harmonogram każdej czynności. Kluczową rzeczą jest to, że na papierze może to wyglądać na bardzo skoordynowany proces, ale jeśli którykolwiek z tych kroków się załamie, możesz znaleźć się w sytuacji, w której musisz zacząć od nowa, zauważa Sean Kelley z Genentech.
Pojawiło się wiele nieoczekiwanych wyzwań. Na początku zespół był zaskoczony odkryciem, że pracownikom BioNTech na mocy umowy zabroniono pracy w weekendy — więc wtedy nie było nikogo, kto mógłby otrzymać próbki tkanek pacjentów.
Gregg Fine, starszy dyrektor medyczny, który nadzoruje badania, mówi, że był zaskoczony tym, jak zmienny był czas realizacji w klinikach i laboratoriach, w których pobierane są i analizowane biopsje pacjentów – problem, ponieważ nie można wyprodukować pojedynczych szczepionek do czasu otrzymania próbek.
Zdaniem Fine'a problem polega na tym, że pacjenci z rakiem z przerzutami mogą mieć problemy z terminowym dotarciem do lekarza, ponieważ są zbyt chorzy. Wiele miejsc pobierania nie ma jeszcze procedury oznaczania próbek jako pilnych, co oznacza, że mogą zgubić się w stosie z innymi biopsjami.
Problematyczne okazało się również oddanie szczepionek samym pacjentom. Co najmniej jedna szczepionka została zatrzymana w urzędzie celnym w Nowym Jorku.
Na razie problemy są łatwe do opanowania i pouczające, ponieważ liczba pacjentów jest stosunkowo niewielka. Ale wszystkie te problemy będą musiały zostać rozwiązane, jeśli szczepionki mają kiedykolwiek wejść do głównego nurtu. Nie będziesz w stanie czekać sześć miesięcy na szczepionkę, jeśli masz pacjenta z szybko postępującym rakiem trzustki, mówi Kelley.
Urzędnicy Genentech odmówili spekulacji na temat ostatecznej ceny szczepionki, twierdząc, że jest za wcześnie, aby wiedzieć. Będzie drożej, mówi Kelley. To będzie nas kosztować znacznie więcej na osobę.
Koszty sekwencjonowania mogą spaść, zbudowanie sieci produkcyjnej zwiększy wydajność i mogą powstać nowe testy lub nowe technologie, które pozwolą na tańszą produkcję samych szczepionek. Dokonaliśmy szacunków i uważamy, że w tej chwili jest to opłacalne, ale chcielibyśmy, aby stało się to oczywiście coraz bardziej opłacalne – mówi.
Na razie jednak jednym z najbardziej obiecujących postępów w badaniach nad rakiem pozostaje leczenie eksperymentalne. To może być przełom w medycynie, ale stoi przed znanym wyzwaniem logistycznym: jak tanio i szybko dostarczyć produkt tam, gdzie powinien.