211service.com
Narkotykowanie nieuleczalnego
Chociaż naukowcy zidentyfikowali białka, które prowadzą do niezliczonych chorób, znalezienie sposobów ich kontrolowania to inna sprawa. Dzięki ograniczeniom strukturalnym i chemicznym tylko 20 procent białek organizmu może być ukierunkowane na istniejące leki. Większość istniejących farmaceutyków to albo małe cząsteczki, które wymagają bardzo specyficznych cech powierzchni, aby dostać się do komórki, albo duże cząsteczki biologiczne, które są zbyt duże, aby dostać się do środka. Jednak nowe typy cząsteczek terapeutycznych opracowane w ciągu ostatniej dekady, zwane peptydami zszywanymi, mogą być w stanie przedostać się do tkanek, które wcześniej były niedostępne. W badaniach przedstawionych na spotkaniu American Chemical Society w Kalifornii w zeszłym tygodniu biochemik z Harvardu Grzegorz Verdine opisał dwa potencjalne nowe leki – jeden na raka okrężnicy, a drugi na astmę – które są w stanie dotrzeć tam, gdzie wcześniej nie dotarł.
Zszyte: Wiązanie chemiczne (żółte) między dwoma kolejnymi zwojami tego peptydu (czerwone) działa jak zszywka, tworząc stabilną cząsteczkę, która może przedostać się do komórek niedostępnych dla obecnych leków.
Świat biologii przyspieszył, aby wyjaśnić białka wywołujące choroby, ale świat celowania i chemii nie dotrzymał kroku, mówi Verdine. Potrzebujemy nowych rodzajów cząsteczek, które są w stanie uzyskać dostęp do wnętrza komórek i które mają właściwości powierzchniowe, które pozwalają im na celowanie w rzeczy, których małe cząsteczki nie mogą.
Najskuteczniejsze z dzisiejszych terapii działają poprzez interakcję z receptorami na powierzchni komórki lub za pomocą małych cząsteczek, które mogą dostać się do komórki przez tłuste kieszonki, które uniemożliwiają kontakt z wodą. Problem pojawia się jednak, gdy komórkom brakuje niezbędnych cech powierzchniowych. Na przykład białka odpowiedzialne za wzrost komórek nowotworowych trudno było zahamować tradycyjnymi sposobami. Aby rozwiązać ten problem, Verdine wykorzystała krótkie fragmenty białka zwane peptydami, które mogą włączać i wyłączać szlaki chorobowe w komórce, a także manipulować nimi w kształty, które łatwo wsuwają się w jądro komórki.
Pomysł manipulowania peptydami w terapiach nie jest nowy, ale problem polega na tym, że są one notorycznie niestabilne. Po wyizolowaniu z białka macierzystego tracą swój kształt i są szybko rozkładane przez enzymy organizmu. Verdine i jego współpracownicy ominęli ten problem, zwijając peptyd w kształt i utrzymując go w tym miejscu, strategicznie umieszczając dwa aminokwasy na peptydzie i łącząc je ze sobą w zszywkę chemiczną. Rezultatem jest silny, stabilny, helikalny peptyd, który może penetrować wnętrze komórki i zachowywać swój kształt wystarczająco długo, aby mieć działanie terapeutyczne.
Od tego czasu Verdine zbudowała kilka różnych peptydów, które są ukierunkowane na szlaki chorobowe. Najnowszy przykład może być dobrodziejstwem dla biologii raka. Celuje w białko zwane beta-kateniną, które jest ważne dla wzrostu i rozwoju embrionów, ale może powodować raka – najczęściej raka okrężnicy – gdy jego produkcja nie jest kontrolowana. Korzystając z metody zszywania, Verdine i jego koledzy opracowali peptyd, który może poruszać się przez błony komórkowe i bezpośrednio kierować wytwarzaniem beta-kateniny na poziomie DNA. Testy na kulturach komórkowych są obiecujące, a grupa niedługo rozpocznie badania na zwierzętach.
Chociaż od wielu lat wiadomo, że beta-katenina jest głównym graczem w kilku ludzkich nowotworach, nie dało się jej zaatakować przy użyciu tradycyjnych metod chemicznych, mówi Frank McCormick , biolog zajmujący się chorobami nowotworowymi i dyrektor Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center na Uniwersytecie Kalifornijskim w San Francisco. Znajduje się na liście białek, przeciwko którym cała dziedzina chciałaby opracować cele, ale jak dotąd okazało się to nie do zniesienia. To potencjalnie naprawdę duży krok naprzód.
Drugi cel zaatakowany przez Verdine'a i jego współpracowników, interleukina 13, został powiązany z rozwojem astmy. Powstały zszywany peptyd, który był wytwarzany przez trzy lata i nadal znajduje się na wczesnym etapie rozwoju, może pomóc w leczeniu podstawowej przyczyny choroby lekiem, który ze względu na tworzenie zszywacza może być stabilny bez konieczności przechowywania w lodówce.
Współzałożyciel Verdine Terapia lotek w 2005 r., aby skomercjalizować technologię zszywanych peptydów, a od tego czasu firma przetestowała swoje peptydy na wielu zwierzęcych modelach raka. Według Verdine, Aileron planuje rozpocząć pierwsze próby na ludziach w przyszłym roku.
To bardzo atrakcyjne podejście, mówi McCormick. Następnym krokiem będzie sprawdzenie, czy te leki dotrą do kliniki. Będziemy przyglądać się uważnie i z optymizmem.