Nauka o ciąży

Kristin Myers i obraz USG Portret Celeste Sloman; obraz USG: Getty

Modelka macicy na ekranie komputera Kristin Myers zaczyna rosnąć i rozciągać się, odzwierciedlając zmiany zachodzące w trakcie ciąży. W jej renderowaniu tkanka jest początkowo zabarwiona na niebiesko, co wskazuje na niski poziom naprężeń mechanicznych. Gdy macica się powiększa, a symulacja szybko przesuwa się do przodu w czasie ciąży, pojawiają się kolczaste plamy zieleni i żółci, a następnie pomarańczowe smugi pulsujące wokół szyjki macicy, wskazujące na intensywne siły, które ją otworzą i pozwolą płodowi wejść do świata.

Symulacja Myersa jest częścią próby zadania fundamentalnych pytań dotyczących ciąży, na które praktycznie nie znalazły odpowiedzi żadne artykuły naukowe. U typowej kobiety niebędącej w ciąży macica ma pojemność około 10 mililitrów (dwie łyżeczki). Pod koniec ciąży urosnie i rozciągnie się, aby pomieścić pięć litrów (21 filiżanek) płynu oraz sam płód. Jak to się dzieje? Jak bardzo rozciąga się macica, a jak bardzo rośnie po dodaniu nowego materiału? Jaka jest anatomia matki na każdym etapie ciąży? Nikt nie ma tych danych, mówi Myers. Po prostu nie ma tego w literaturze.

Myers, która uzyskała tytuł doktora w dziedzinie inżynierii mechanicznej w 2008 roku, ma nadzieję, że poprzez badanie zmian w anatomii kobiety w czasie ciąży i działających sił mechanicznych może pomóc klinicystom w ocenie ryzyka porodu przedwczesnego u ciężarnych kobiet. Mówi, że analizując strukturę, siłę i rozciągnięcie macicy i szyjki macicy – ​​oraz budując odpowiedni model obliczeniowy – jej laboratorium wykonuje standardową pracę inżynierską, po prostu stosując ją do czegoś radykalnie interesującego.

W swoim laboratorium Kristin Myers mechanicznie testuje próbkę tkanki macicy, widoczną przez pryzmat kątowy (po prawej), za pomocą maszyny do testowania materiałów.

Wypełnianie luki

Brak danych naukowych dotyczących tak fundamentalnego obszaru zdrowia ludzkiego jest szczególnie zdumiewający, biorąc pod uwagę wielkość populacji pacjentów. Około 61 milionów kobiet w Stanach Zjednoczonych jest w wieku rozrodczym (od 15 do 44 lat), a przed osiągnięciem wieku 40 lat około 86% kobiet zostało matkami. Według najnowszych danych Banku Światowego, na całym świecie całkowita liczba urodzeń na kobietę wynosi 2,4. Ale ciąża była w dużej mierze postrzegana jako stan, który należy znosić, a nie badać. Myers zauważa, że ​​wśród niewielu kobiet decydujących o tym, jak przeznaczyć pieniądze na badania, problemy zdrowotne kobiet – wśród nich ciąża – są zazwyczaj niedofinansowane. Historycznie oczekiwano, że kobiety będą „przetrwać”, jeśli chodzi o ciążę, mówi. W większości sentyment był taki, że jeśli ktoś ma problem z ciążą, to jest to jego problem, a nie problem społeczny.

Myers jest jednym z nielicznych absolwentów i wydziałów MIT, który przedstawia nową perspektywę ciąży i zdrowia macicy, podchodząc do tego jako inżynier. Melissa Moore, PhD ’89, zmaga się ze stanem przedrzucawkowym, formą matczynego nadciśnienia tętniczego, która może zagrażać życiu matek i powodować konieczność wczesnego, nagłego cięcia cesarskiego. Linda Griffith, profesor inżynierii biologicznej i mechanicznej w School of Engineering Teaching Innovation, bada endometriozę i inne zaburzenia, które mogą powodować znaczną niepełnosprawność, a także bezpłodność. Katharina Ribbeck, profesor inżynierii biologicznej, bada, czy zmiany w składzie śluzu szyjkowego mogą przewidzieć, czy kobiety są narażone na zwiększone ryzyko porodu przedwczesnego. (Patrz The science of slime , MIT News, styczeń/luty 2019 r.) Nie ma nas wielu, mówi Myers. Dodaje, że nie mogę tego wystarczająco podkreślić młodym stażystom: jeśli chcesz się wyróżnić i wejść w dziedzinę, w której jest wiele niezbadanych, wysoce wykonalnych pytań, zajdź w ciążę.

Historycznie oczekiwano, że kobiety będą „wytrwać”, jeśli chodzi o ciążę. W większości sentyment był taki, że jeśli ktoś ma problem z ciążą, to jest to jego problem, a nie problem społeczny.

Mechanika ciąży

Myers po raz pierwszy zainteresował się studiowaniem przedwczesnego porodu jako student MIT pod kierunkiem Simony Socrate, głównego naukowca i starszego wykładowcy inżynierii mechanicznej. Jako profesor wizytujący w Tufts w 2000 roku, Socrate zaczął myśleć o tym problemie, kiedy Michael House, tamtejszy położnik wysokiego ryzyka, zasugerował jej, że przedwczesny poród może być wynikiem pewnego rodzaju mechanicznego uszkodzenia szyjki macicy. Problem jest zaskakująco powszechny: około 10% dzieci w Stanach Zjednoczonych rodzi się przedwcześnie, co oznacza co najmniej trzy tygodnie przed terminem porodu, co naraża je na większe ryzyko powikłań, takich jak niewydolność oddechowa, utrata wzroku i słuchu oraz zaburzenia funkcji poznawczych . Kiedy więc Myers dołączyła do laboratorium Socrate’a, postanowiła zbadać podstawowe pytanie: Jak silna jest szyjka macicy? Uzyskała próbki z szyjki macicy od kobiet, które przeszły histerektomię w Tufts, a następnie ona i jej doradca przeprowadzili tradycyjne testy mechaniczne. Umieściliśmy próbki w naszej ramie obciążeniowej, pchając i ciągnąc je i mierzyliśmy, jak bardzo pchały i cofały, mówi. Czy szyjka macicy ma siłę gumki? Czy to siła kawałka drewna? Po raz pierwszy uzyskaliśmy sens ilościowy. (Jak się okazuje, szyjka macicy w ciąży jest rzeczywiście jak gumka, kiedy ją naciągasz, mówi Myers. Z drugiej strony szyjka macicy niebędąca w ciąży jest sztywna i twarda jak kawałek mięsa.)

Model anatomiczny w laboratorium Myersa pokazuje macicę i otaczające ją narządy. Celeste Sloman

Po ukończeniu doktoratu w 2008 roku i ukończeniu stażu podoktorskiego Myers rozpoczęła laboratorium w Columbii, gdzie kontynuowała badania macicy i szyjki macicy. W 2015 roku, będąc w ciąży z własną córką, przeżyła moment aha podczas badania anatomii płodu, zdając sobie sprawę, że będzie można zaprojektować badanie, w którym położnicy dodadzą do wykonywanych już USG krótkie badania anatomii matki. Byłam pacjentką i to pomogło mi zaprojektować badanie, które było przyjazne dla pacjenta, mówi. Wraz z położnikami z Kolumbii zaczęła zbierać ultradźwiękowe pomiary wielkości i kształtu macicy w różnych punktach ciąży. Wymyśliła również sposób, w jaki mogliby dokumentować zmiany sztywności szyjki macicy podczas regularnych badań (używają sondy aspiracyjnej – długiej, cienkiej różdżki, która delikatnie odsysa – aby zmierzyć ciśnienie potrzebne do odkształcenia szyjki macicy o cztery milimetry). Ponieważ Myers kończy badanie kobiet wysokiego ryzyka, śledząc te anatomiczne zmiany w trakcie ich ciąży, rekrutuje również pacjentki do równoległego badania kobiet niskiego ryzyka, które będzie śledzić do czasu porodu.

Myers zaczął już zauważać różnice strukturalne między obiema grupami, które mogą okazać się przydatne w ocenie ryzyka porodu przedwczesnego u kobiet. Projektując swoje badanie, przypisała kobiety do kohorty wysokiego ryzyka, częściowo dlatego, że miały mniejszą długość szyjki macicy. Ale zauważyła, że ​​te kobiety również wydają się mieć mniejszą średnicę szyjki macicy. Wysuwa hipotezę, że taka szyjka macicy może mieć mniejszą objętość i po prostu jest mniej materiału, aby ją utrzymać. Ponadto kobiety z grupy wysokiego ryzyka wydają się mieć cieńsze ściany w dolnej części macicy, co sugeruje, że na długo przed urodzeniem jest ona obciążona większą niż zwykle częścią ciąży. Uważamy, że jest to połączenie czynników, które naprawdę narażają cię na wysokie ryzyko przedwczesnego porodu, mówi Myers. Twoja szyjka macicy musi być słabsza strukturalnie, a ciężar ciąży musiał się przesunąć. Podkreśla jednak, że te hipotezy muszą zostać sprawdzone w badaniu klinicznym.

Oczywiście, aby zbudować model predykcyjny ciąży, potrzebuje również obszernych danych na temat mechanicznych właściwości macicy i szyjki macicy. Jest to praca, którą rozpoczęła w MIT i kontynuuje w Columbii. Pewnego lipcowego poranka doktorantka w swoim laboratorium zbadała próbkę różowej tkanki macicznej, pobraną od kobiety, która właśnie przeszła cesarskie cięcie, a następnie histerektomię. Próbka miała jeden centymetr kwadratowy i siedem milimetrów grubości; absolwent przeniósł go delikatnie z kąpieli solankowej na małą platformę pod dużą sondą. Sonda opadła i mierząc, ile nacisku potrzeba do utworzenia tymczasowego wgłębienia, Myers był w stanie określić ilościowo sztywność tkanki. Specjalizujemy się w wykonywaniu tej pracy ze świeżą tkanką, mówi Myers, zauważając, że jej próbki często mają naczynia krwionośne i nieregularności, takie jak tkanka włóknista, które należy uwzględnić. W innej części przestronnego nowego laboratorium Myers, do którego przeniosła się w lutym, znajduje się maszyna Instron, prawdopodobnie znajoma każdemu, kto spędził czas w laboratorium inżynierii mechanicznej. Maszyna ta posiada różne wypustki, które rozciągają i ściskają materiał w celu ujawnienia jego właściwości mechanicznych. Dane z takich testów trafiają również do modelu obliczeniowego Myersa, poprawiając jego potencjał predykcyjny.

Myers mówi, że żaden pojedynczy czynnik nie jest odpowiedzialny za przedwczesny poród, i ostatecznie ma nadzieję, że będzie współpracować z położnikami i innymi badaczami w celu opracowania kalkulatora ryzyka, który pozwoli klinicystom przewidzieć, na podstawie USG, testów mechanicznych i historii klinicznej, czy niektóre kobiety są mniej lub bardziej skłonne do porodu przed terminem. Kiedy kobieta zaczyna rodzić, jej szyjka macicy rozszerza się i mięknie, dlatego sztywność szyjki macicy jest jedną ze zmiennych rozważanych przez Myers. Rozmiar szyjki macicy jest również istotny, ponieważ dłuższe szyjki macicy zazwyczaj wymagają większej siły do ​​otwarcia (chociaż niektóre kobiety z miękkimi lub małymi szyjkami macicy rodzą dzieci w terminie). Ryzyko kobiet zależy również od sztywności i integralności błon płodowych, które łączą się ze ścianą macicy. To połączenie faktycznie pomaga utrzymać dziecko, więc możesz mieć strukturę pod nim zmiękczającą i przebudowującą, ale jeśli szyjka macicy nie jest obciążona mechanicznie, nie otworzy się, mówi. (Myers bada właściwości błon płodowych u naczelnych innych niż człowiek, a także w próbkach pobranych od kobiet, które wymagały histerektomii bezpośrednio po cesarskim cięciu. Za pomocą ultradźwięków zbiera również dane na temat masy płodu i objętości płynu owodniowego; a w przyszłości , ma nadzieję ocenić wytrzymałość dna miednicy, co może okazać się istotne dla jej modelu.)

Celem Myers jest generowanie hipotez na temat tego, które czynniki są najważniejsze w ocenie ryzyka poszczególnych pacjentów, oraz pomoc w zbudowaniu narzędzia, które umożliwi lekarzom wizualizację szerokiego zakresu scenariuszy mechanicznych. Ostatecznie, w przypadku pacjentów wysokiego ryzyka, może być możliwe zastosowanie modelowania mechanicznego, aby dowiedzieć się, jaki rodzaj interwencji byłby najbardziej odpowiedni. Byłoby to cenne, ponieważ metody, które tradycyjnie zalecali lekarze – w tym leżenie w łóżku lub szew chirurgiczny w celu zamknięcia szyjki macicy kobiety – nie okazały się skuteczne w ostatnich badaniach.

Melissa Moore Sasha Isreal

Zwalczanie stanu przedrzucawkowego

Innym ważnym powodem, dla którego dzieci przychodzą na świat, zanim dojdą do terminu, jest stan zwany stanem przedrzucawkowym, który dotyka około 3% do 7% ciąż w Stanach Zjednoczonych. Te przyszłe matki – z których większość nie miała historii nadciśnienia – rozwijają wysokie ciśnienie krwi i upośledzenie czynności nerek, co powoduje konieczność wczesnego porodu przez cesarskie cięcie. Niemowlęta urodzone przez kobiety ze stanem przedrzucawkowym zwykle otrzymują mniej pożywienia podczas ciąży. Ponoszą również ryzyko związane z samym przedwczesnym porodem, w tym podatność na infekcje i stany neurologiczne, takie jak porażenie mózgowe. Melissa Moore, która zrobiła doktorat i pracę podoktorancką w MIT, zbadała, w jaki sposób powstaje stan przedrzucawkowy – i jak można go leczyć za pomocą eksperymentalnych nici RNA.

Zainteresowanie Moore stanem przedrzucawkowym zaczęło się w 2003 roku, kiedy była w ciąży z córką i sama zachorowała. Została hospitalizowana i umieszczona w łóżku, gdy była w 28 tygodniu ciąży, a następnie została przyjęta do szpitala Beth Israel w Bostonie w 30 tygodniu, mając nadzieję, że opóźni poród tak długo, jak to możliwe. (Nawet dodatkowy tydzień ciąży może zmniejszyć ryzyko dla dziecka: dzieci urodzone w 29. lub 30. tygodniu mają 90% szans na przeżycie, podczas gdy te urodzone w 31. tygodniu mają 95% szans na przeżycie. Dzieci, które dłużej pozostają w macicy są również mniej narażone na potrzebę respiratora lub długotrwałe problemy neurologiczne). Właśnie opublikował artykuł pokazujący, że określone białko, zwane rozpuszczalnym Flt-1, ulega nadekspresji w łożyskach kobiet ze stanem przedrzucawkowym, być może z powodu problemu z przetwarzaniem RNA. Jak się okazuje, Moore jest ekspertem w dziedzinie przetwarzania RNA i obaj omawiali potencjalną współpracę. Na krótką metę nic z tego nie wyszło. Ale kilka lat później, kiedy Moore dołączył do wydziału w szkole medycznej University of Massachusetts i przeprowadził się do innego miasta, córka Karumanchi została najlepszą przyjaciółką swojej córki w przedszkolu.

Od tego czasu Moore, Karumanchi i ostatecznie inny współpracownik, Anastasia Khvorova, wykonali szeroko zakrojoną pracę nad rozpuszczalnym Flt-1. Normalnie wyrażany przez łożysko pod koniec ciąży, jest ważną częścią procesu, który powoduje rozpad naczyń krwionośnych i oddzielenie łożyska od ściany macicy, co jest niezbędne do porodu. Jednak w stanie przedrzucawkowym łożysko wytwarza duże ilości rozpuszczalnego Flt-1 na wcześniejszym etapie ciąży. Często oznacza to, że płód nie otrzymuje wystarczającej ilości składników odżywczych, ponieważ połączenia naczyń krwionośnych są niewystarczające. Oznacza to również, że nadmiar rozpuszczalnego Flt-1 przedostaje się do krążenia matki, powodując niepożądany rozpad naczyń krwionośnych w obszarach takich jak nerki. Dlatego kobiety ze stanem przedrzucawkowym mają upośledzoną czynność nerek i białko w moczu, a także wysokie ciśnienie krwi.

Moore i jej współpracownicy znaleźli sposób na obniżenie stężenia rozpuszczalnego Flt-1 we krwi matki, odwracając niektóre objawy stanu przedrzucawkowego. W zwierzęcych modelach tego schorzenia wstrzyknęli siRNA lub mały interferujący kwas rybonukleinowy, który może zmniejszać ekspresję określonych białek i wykazali, że zapobiega wytwarzaniu przez łożysko tak dużej ilości rozpuszczalnego Flt-1. Spowodowało to obniżenie ciśnienia krwi u matki. Uwalniając białko, które powodowało chorobę mamy, mówi Moore, pomyśleliśmy, że możemy złagodzić jej objawy i zatrzymać dziecko trochę dłużej. W grudniu 2018 roku ona i jej zespół opublikowali artykuł w Nature Biotechnology pokazujący, że w badaniach na myszach leczenie siRNA może obniżyć ilość rozpuszczalnego Flt-1 w krążeniu nawet o 50%. Wykazali również, że w badaniach z pawianami jedna dawka leku mogła nie tylko zmniejszyć ilość szkodliwego białka w krążeniu, ale także znormalizować ciśnienie krwi matki i znacząco obniżyć stężenie białka w jej moczu, co sugeruje poprawę funkcji nerek.

Moore pracuje obecnie nad zabezpieczeniem finansowania badań klinicznych, co było co najmniej tak trudne, jak same badania. Chociaż Fundacja Gatesa i NIH sfinansowały prace przedkliniczne, na kolejny etap prac potrzebne są większe sumy, a firmy i inwestorzy zwykle unikają eksperymentów naukowych z udziałem kobiet w ciąży z obawy przed poniesieniem odpowiedzialności finansowej, mówi: To bardzo frustrujące. Ponad 70 000 zgonów matek i 500 000 zgonów płodów na całym świecie każdego roku można przypisać stanowi przedrzucawkowemu, a terapia siRNA, którą można łatwo podawać przez wstrzyknięcie, jest bardzo obiecująca. Prawdopodobnie założymy podmiot non-profit, organizację opartą na misji, aby tak się stało, mówi.

Linda Griffith Sasha Isreal

Etiologia endometriozy

Jeśli jest jedna wiadomość, to to, że badanie biologii kobiet, w tym czynników umożliwiających utrzymanie ciąży, jest ważne dla członków społeczności MIT i stanowi kluczową część naszej misji.

Profesor MIT Linda Griffith, również pasjonat badań nad zdrowiem kobiet, pełni funkcję dyrektora naukowego Centrum Badań Ginepatologicznych MIT i jest członkiem rady doradczej Towarzystwa Badań nad Zdrowiem Kobiet. (Patrz Praktyczna aktywistka, Wiadomości MIT, wrzesień/październik 2014.) Jej własne laboratorium koncentruje się na endometriozie i adenomiozie, w których tkanka wyściełająca macicę, znana jako tkanka endometrium, proliferuje niewłaściwie. W endometriozie rozprzestrzenia się poza macicę, wpływając na inne struktury, takie jak jajowody czy jajniki. W adenomiozie tkanka endometrium atakuje warstwę mięśniową samej macicy. Sama Griffith przez lata cierpiała na niezdiagnozowaną endometriozę, doświadczając bólu, który momentami był wyniszczający. Szacuje, że około 15% kobiet ma endometriozę lub adenomiozę, które mogą powodować niepłodność u 30% do 50% dotkniętych nią osób, a także poważny dyskomfort, niepełnosprawność oraz nieobecności w szkole i pracy. W przypadku kobiet, które zajdą w ciążę, endometrioza i adenomioza zwiększają ryzyko poronienia, przedwczesnego porodu i stanu zwanego łożyskiem przednim, w którym łożysko tworzy się nad szyjką macicy, zwiększając ryzyko niebezpiecznego krwawienia podczas porodu i porodu. Opracowanie lepszych metod leczenia endometriozy i adenomiozy poprawiłoby jakość życia kobiet i wpłynęłoby na ich zdolność do zajścia w ciążę i utrzymania ciąży, mówi Griffith.

W niedawnym projekcie Griffith skupił się na grupie białek zwanych proteazami. W normalnych warunkach proteazy raz w miesiącu rozkładają śluzówkę macicy, powodując u kobiet miesiączki. Jednak w endometriozie i adenomiozie białka stają się nadaktywne i niewłaściwie rozkładają ściany macicy, co z kolei otwiera drogę do inwazyjnego, oportunistycznego wzrostu. Griffith mówi, że proteazy mają tendencję do działania w sieci, a ustalenie, które białka są faktycznie włączone, a które są tylko obecne, może być trudne. Jej laboratorium opracowało niedawno nową metodę analizy komórek i określania, które proteazy są aktywne w danym momencie. Odkryliśmy, jak odpowiedzieć na to pytanie na poziomie systemu, mówi. Mamy przepis, w którym rozdrabniamy tkankę i mierzymy aktywność. Griffith twierdzi, że jej technika przyniesie korzyści nie tylko innym naukowcom zainteresowanym zdrowiem macicy, ale także tym, którzy chcą zrozumieć sieci proteaz w kontekście innych chorób, takich jak rak.

Griffith zajmuje się również hodowlą organoidów endometrium, które posłużą jako systemy modelowe do badania przyczyn endometriozy oraz potencjalnych metod leczenia. I zachęca studentów do wyostrzenia własnego myślenia inżynierskiego w kontekście zdrowia macicy. Grupa studentów przygląda się na przykład zależnościom między mikrobiomem pochwy a rozwojem adenomiozy. Griffith pracuje również nad promowaniem dodatkowych formalnych badań w MIT dotyczących wpływu chromosomów płci na komórki i tkanki oraz wynikających z tego implikacji dla zdrowia i społeczeństwa. W międzyczasie jest zachęcona, że ​​Media Lab planuje There Will Be Blood, hackathon poświęcony menstruacji, który odbędzie się jesienią 2020 roku.

Jeśli jest jedna wiadomość, mówi, to to, że studiowanie biologii kobiet, w tym czynników umożliwiających utrzymanie ciąży, jest ważne dla członków społeczności MIT i stanowi kluczową część naszej misji.

ukryć