211service.com
Nieszczelne naczynia nowotworowe usprawniają dostarczanie leków
Wprowadzenie środków chemioterapeutycznych do guzów litych może być wyzwaniem, ponieważ wysokie ciśnienie płynu wewnątrz guza utrudnia lekom opuszczenie krwioobiegu i atakowanie ich celów. Ale teraz naukowcy z University of California, San Francisco Medical Center odkryli nowy sposób regulowania nieszczelności naczyń krwionośnych: blokowanie pewnych cząsteczek otaczających naczynia krwionośne u myszy może tymczasowo poprawić ich nieszczelność, zwiększając przepływ leków do guzów. Jeśli naukowcy będą w stanie naśladować ten efekt u ludzi, związki mogą być podawane razem z lekami chemioterapeutycznymi lub odczynnikami do obrazowania molekularnego, aby skuteczniej dostarczać je do tkanek nowotworowych.
Nieszczelne naczynia: Naukowcy mają na celu zwiększenie naturalnej nieszczelności naczyń nowotworowych (kolor czerwony), aby lepiej dostarczać leki do chemioterapii. Nieszczelne miejsca na naczyniu krwionośnym są podświetlone na zielono.
Naczynia dostarczające krew do guzów są bardziej nieszczelne niż naczynia zasilające zdrową tkankę, co pozwala na gromadzenie się płynu. To wyzwala wysokie ciśnienie płynu wewnątrz guza, co z kolei utrudnia skuteczne przechodzenie leków z naczyń krwionośnych do przestrzeni między komórkami nowotworowymi, wyjaśnia Lisa Coussens , starszy autor badania, opublikowane w: Modele i mechanizmy chorób .
Zespół Coussensa odkrył, że celowanie w macierz kolagenową wokół naczyń krwionośnych może kontrolować ich nieszczelność. Poprzez eksperymentalne hamowanie lub wzmacnianie aktywności wielu potencjalnych cząsteczek zaangażowanych w te procesy, odkryli, że enzym zwany metaloproteinazą macierzy 14 (MMP14) i transformujący czynnik wzrostu beta (TGFß) działają w celu stabilizacji naczyń krwionośnych w normalnych tkankach. Zmniejszenie aktywności enzymu lub ilości czynnika wzrostu lub zapobieganie interakcji komórek z czynnikiem wzrostu poprzez blokowanie jego receptora, wszystko to powodowało nieszczelność zdrowych naczyń krwionośnych, a także zwiększało wyciek cząsteczek z naczyń nowotworowych do guza.
Po wstrzyknięciu różnych rozmiarów cząsteczek fluorescencyjnych myszom z różnymi typami guzów naukowcy odkryli, że około 30 procent większych cząsteczek wyciekło do tkanki nowotworowej po zablokowaniu szlaku, w porównaniu do zaledwie 5 procent bez blokady. Mniejsze cząsteczki wyciekały z taką samą szybkością jak z naczyń nieleczonych, ale pozostawały w tkance dłużej, co może również oznaczać istotną poprawę skuteczności leku. Chociaż Coussens nie wie, dlaczego występuje ta zwiększona retencja, mówi, że jedną z możliwości może być to, że hamowanie szlaku spowalnia również szybkość, z jaką układ limfatyczny usuwa płyn z guza.
Odkrycie jest niezwykle ekscytujące i ważne, zwłaszcza ze względu na zaangażowanie TGFß, mówi W. Douglas Figg w National Cancer Institute w Bethesda, MD. Idealnie moglibyśmy to wykorzystać, aby uzyskać nie tylko lepsze przeciekanie, ale także większą synergię z innymi lekami przeciwnowotworowymi, które już są ukierunkowane na TGFß. Wykazano, że hamowanie szlaku TGFß hamuje rozwój nowotworu na inne sposoby, na przykład poprzez hamowanie angiogenezy, nieprawidłowego wzrostu naczyń krwionośnych obserwowanego w niektórych nowotworach.
Zanim naukowcy będą mogli ocenić obietnicę tego podejścia, pozostaje wiele pytań. Problemem może być wprowadzenie samych inhibitorów szlaku do zdezorganizowanego układu naczyniowego guza. Chociaż to zadziałało w niniejszym badaniu, to samo może nie zawsze dotyczyć ludzi lub wszystkich nowotworów Ananth Annapragada , naukowiec z University of Texas w Houston, który nie był zaangażowany w badania. Systemowe wstrzykiwanie inhibitora w nadziei, że w magiczny sposób trafi we właściwe miejsce, może nie zadziałać – mówi. A leki mogą uszkadzać obszary ciała, w których ma miejsce przebudowa tkanek, takie jak wątroba, dodaje. To powiedziawszy, idea zwiększenia przepuszczalności naczyń guza jest bardzo ważna i jak tylko ten artykuł zostanie opublikowany, wiele osób zacznie nad tym pracować, aby przetestować go dalej i spróbować przezwyciężyć potencjalne problemy.
Według Coussensa ważnym kolejnym krokiem byłoby wykazanie, że zdrowe tkanki w organizmie tolerują nieszczelne naczynia krwionośne. Chociaż myszy użyte w obecnych eksperymentach nie wykazywały żadnych natychmiastowych złych skutków leczenia, nie były utrzymywane przy życiu wystarczająco długo, aby odkryć długoterminowe skutki uboczne.
Ponieważ ich interwencja zwiększyła przeciek nawet w już nieszczelnych naczyniach nowotworowych, naukowcy uważają, że nowo odkryty szlak działa niezależnie od mechanizmów, które normalnie powodują przeciekanie tych naczyń. Jest to ważne, ponieważ w wielu przypadkach samo nieprawidłowe unaczynienie przyczynia się do agresywności guza, ponieważ poprawia zaopatrzenie guza w składniki odżywcze i umożliwia komórkom rakowym przedostanie się do krwiobiegu i tworzenie przerzutów.
Ale chociaż niniejsze badanie nie oceniło długoterminowego wpływu na nowotwory, Coussens mówi, że nie ma powodu, aby sądzić, że zablokowanie szlaku spowoduje, że nowotwór będzie bardziej agresywny: w ciągu kilku godzin leczenia nieszczelność wraca do normy, więc my po prostu otwórz przemijające okno możliwości dostarczania leków. Istnieje nadzieja, że nie powinno to promować nowotworu, ponieważ zmiany w naczyniach krwionośnych związane z przerzutami zachodzą w znacznie dłuższej perspektywie.