211service.com
Nowy (stary) sposób walki z rakiem
Matthew Vander Heiden pomógł ożywić zapomniane – ale krytyczne – badanie metabolizmu raka. 21 lutego 2018
jeleń charłak
Pewnego dnia w październiku ubiegłego roku, profesor biologii z MIT, Matthew Vander Heiden, pojawił się w jednej ze swoich charakterystycznych koszul w kratę, aby prowadzić studia licencjackie z biologii raka. Jak zwykle zasypał swój wykład pytaniami, wypełniając sześć przesuwanych tablic strzałkami odwzorowującymi ścieżki komórkowe; musiał wymazać tablice w połowie zajęć, żeby zrobić miejsce na więcej notatek. Ale to, co mogłoby wydawać się zwykłym wykładem, było dalekie od zwyczajności pod jednym względem: chociaż Vander Heiden wyjaśniał niektóre z najbardziej podstawowych aspektów wzrostu guzów, większość tego, czego nauczał swoich uczniów, była nieobecna na prawie każdym kursie wprowadzającym. o biologii raka dziesięć lat temu. Nauka, którą Vander Heiden omówił tego popołudnia, stanowiła niegdyś utracony, ale niedawno odkryty rozdział w historii badań nad rakiem.
To, o czym nie wspomniał na zajęciach, to fakt, że odegrał tak dużą rolę w przywracaniu go do życia, jak każdy inny.
Ten zagubiony rozdział koncentruje się na metabolizmie i tym, jak nowotwory wykorzystują składniki odżywcze jako energię i jako elementy budulcowe dla nowych komórek rakowych. Zaczęło się od odkrycia na początku lat dwudziestych, że większość nowotworów wypycha się glukozą, a następnie wykorzystuje ją w niezwykły sposób. Podczas gdy normalne komórki zazwyczaj rozkładają glukozę, spalając ją tlenem, komórki rakowe wydobywają większość jej energii poprzez fermentację – zasadniczo ten sam proces, którego używają mikroorganizmy do produkcji jogurtu, piwa i innych pokarmów. Rzeczywiście, naukowcy z początku XX wieku zauważyli, że komórki rakowe wydają się zachowywać bardziej jak drożdże niż komórki zwierzęce. Ale chociaż na krótko stałaby się główną szkołą badań nad rakiem, metabolizm spadł w latach 60. XX wieku, gdy naukowcy zwrócili uwagę na to, jak geny powodujące raka sygnalizują komórkom podział.
Badania metabolizmu raka wydawały się być martwe, dopóki Vander Heiden nie pomógł rozpocząć ich odrodzenia około dwie dekady temu. Dziś jest jednym z najgorętszych obszarów w tej dziedzinie, rodząc konferencje, czasopisma i obiecujące nowe terapie. I zasadniczo zmieniło sposób, w jaki wielu badaczy rozumie raka i jego pochodzenie.
Skromny rewolucjonista
Upadek metabolizmu jako obszaru badań pod koniec XX wieku był w dużej mierze odzwierciedleniem modnej natury nauki. Nie pomogło to, że Otto Warburg, niemiecki naukowiec, który odkrył niezwykły metabolizm komórek rakowych, był tak arogancki, że nie lubiła go większość społeczności naukowej. Więc to prawdopodobnie dobrze, że Vander Heiden, typ przyziemny, który jest znany z bagatelizowania własnej roli w artykułach naukowych, aby dać swoim studentom i doktorantom rachunki za pierwszego autora, był tak kluczowy dla ożywienia metabolizmu.
45-letni Vander Heiden dorastał w Port Washington w stanie Wisconsin, małym miasteczku nad jeziorem Michigan, znanym niegdyś z fabryk kosiarek, i żyje w zgodzie z każdym stereotypem swojego pochodzenia. Jak mówi jego żona Brooke Bevis, biolog i kierownik operacyjny laboratorium Vandera Heidena w Instytucie Integracyjnych Badań nad Rakiem w MIT, nosi ze sobą swoją środkowozachodnią wrażliwość, gdziekolwiek się udaje. W końcu zmusiłem go do zrezygnowania z mojej starej Hondy Civic z 1995 roku zaledwie kilka lat temu.
Kiedy Vander Heiden zapisał się na Uniwersytet w Chicago w 1990 roku, medycyna była już w jego głowie. Jego młodszy brat w dzieciństwie cierpiał na rzadką chorobę krwi, a Vander Heiden spędził większość swojego dzieciństwa włócząc się po dziecięcych szpitalach. Ale nie myślał o zostaniu naukowcem akademickim, dopóki nie rozpoczął pracy badawczej, myjąc sprzęt w laboratorium biologicznym Uniwersytetu Chicago. Praca nie była efektowna, ale miała zaletę: absolwenci w laboratorium pozwolili Vanderowi Heidenowi opracować dla nich rozwiązania i pokazać mu, jak przeprowadzali swoje eksperymenty.
Po ukończeniu studiów zapisał się na program doktorancki w Chicago i wylądował w laboratorium Craiga B. Thompsona. Dziś Thompson jest prezesem i dyrektorem generalnym Memorial Sloan Kettering Cancer Center, ale w tym czasie studiował immunologię, przyglądając się, jak organizm eliminował ogromną liczbę komórek odpornościowych, gdy nie były już potrzebne.
Kiedy Vander Heiden przybył do laboratorium Thompsona w 1996 roku, część wyjaśnienia była już zrozumiała. Te komórki po prostu popełniłyby samobójstwo, proces znany jako apoptoza. Wiadomo było również, że rodzina białek o nazwie Bcl-2 może powstrzymać komórkę przed popełnieniem samobójstwa – i wydaje się, że robi to poprzez wpływ na mitochondria, maleńkie organelle znane jako elektrownie komórki ze względu na ich rolę w produkcji energii.
Vander Heiden właśnie dołączył do najnowocześniejszego laboratorium immunologicznego zainteresowanego sygnalizacją białkową. Poproszono go jednak o zbadanie, w jaki sposób białka Bcl-2 wpływają na mitochondria, relikt starych, przestarzałych badań nad metabolizmem. Kiedy stało się jasne, że nikt w laboratorium nie wiedział zbyt wiele o metabolizmie, Vander Heiden ponownie przeczytał odpowiednie fragmenty swojego podręcznika do biochemii na studiach licencjackich. Połączył także siły z Navdeep Chandel, badaczem metabolizmu z Northwestern University, który był wówczas absolwentem laboratorium fizjologii komórkowej Uniwersytetu Chicago.
Kiedy inne laboratorium wykazało, że białka uwalniane z mitochondriów mogą wywołać apoptozę, Vander Heiden i Chandel dostali ważną wskazówkę: decyzję o popełnieniu samobójstwa można teraz przypisać bezpośrednio mitochondriom. A jednak głębsze pytanie o to, co się w nich dzieje, pozostawało tajemnicą, dopóki obaj badacze nie znaleźli odpowiedzi, dzięki serii eleganckich eksperymentów zaprojektowanych przez Vandera Heidena (którego Chandel nazywa światowej klasy eksperymentatorem) w celu zbadania, jak cząsteczki poruszają się przez błona mitochondrialna. Odkryli, że uwalnianie białek mitochondrialnych było oznaką upadającej elektrowni, informacją dla komórki, że nastąpiło zaciemnienie, więc nadszedł czas na przerwanie. Ale przerwy w dostawach energii nie były nieuniknione; białka Bcl-2, podobnie jak pracownicy służb ratunkowych wezwani na miejsce zbliżającej się katastrofy, mogą reanimować funkcje metaboliczne mitochondriów i zapobiegać dotarciu do tego punktu. Z kolei sygnał samobójczy nigdy nie zostanie wydany.
Daniel Schmidt, stażysta w laboratorium Vandera Heidena, przygotowuje komórki do badania wpływu metabolizmu na proliferację komórek rakowych. BUCK SQUIBB
Dla Vandera Heidena był to przełomowy moment. Oznaczało to między innymi, że enzymy metaboliczne nie tylko dostarczały energii z pożywienia. Metabolizm rządził najbardziej fundamentalną decyzją, jaką musi podjąć komórka — czy ma żyć, czy umrzeć. Oznaczało to, że musiał być wpleciony w kaskady sygnalizacyjne badane przez biologów molekularnych. Wspomina, że wtedy czuł się tak: O mój Boże. Tak naprawdę nie rozumiemy metabolizmu.
Vander Heiden może nie wyobrażał sobie, że zagłębia się w obszary badawcze, które zostały odrzucone dekady wcześniej, ale bardziej zaskakujące było to, jak niewiele badań było wtedy prowadzonych w dziedzinie, która była tak fundamentalna, jak to, jak działa biologia, mówi . Rozejrzałem się i nikt tego nie studiował.
Odkrycie oznaczało, że metabolizm rządził najbardziej fundamentalną decyzją, jaką musi podjąć komórka – czy ma żyć, czy umrzeć.
Thompson, dostrzegając okazję, skupił się w swoim laboratorium na metabolizmie. W międzyczasie Vander Heiden nadal zajmował się szerszym pytaniem Thompsona, w jaki sposób organizm eliminuje niechciane komórki odpornościowe. Wiedział już, że czynniki wzrostu, wiadomości wysyłane z jednej komórki do drugiej, powstrzymują komórki przed popełnieniem samobójstwa, ale sposób, w jaki sygnały dostarczały wiadomość o przetrwaniu, pozostawał niejasny. To, co odkrył w serii badań przeprowadzonych pod koniec lat 90., doskonale wynikało z jego wcześniejszych badań. Czynniki wzrostu utrzymywały komórki przy życiu, dając im pozwolenie na jedzenie. Bez tego pozwolenia komórka wkrótce stanęła w obliczu kryzysu energetycznego, a mitochondria wysłały sygnały śmierci.
Wniosek był jasny: nasze ciała eliminują niechciane komórki poprzez zagłodzenie ich na śmierć.
Rozwiązanie zagadki metabolizmu
Gdy program MD-PhD Vandera Heidena dobiegał końca, nie zaczął on jeszcze skupiać się na raku, ale jego możliwe powiązania z jego badaniami nad samobójstwem komórkowym były intrygujące. Drugą stroną medalu były komórki rakowe — komórki odporne na samobójstwo, które nie dbały już o instrukcje innych komórek. Tak więc w 2004 roku, po ukończeniu rezydentury z onkologii w Brigham and Women’s Hospital w Bostonie, pragnął zbadać metabolizm raka w ramach swoich badań podoktoranckich.
Znalezienie odpowiedniego laboratorium nie było łatwe. Mówienie wiodącym badaczom, że chce zbadać, w jaki sposób komórki rakowe zużywają glukozę, było jak kontaktowanie się z producentem zaawansowanych technologii i ogłoszenie, że chcesz zbadać ciężarówki, które dostarczały paliwo do fabryki. Brzmiało to, mówi Vander Heiden, jak naprawdę śmieszne.
Vander Heiden w końcu znalazł dom w laboratorium Lewisa Cantleya na Harvardzie, który obecnie kieruje Centrum Raka Meyera w Weil Cornell. Jego badania w laboratorium Cantleya pomogłyby rozwiązać jedną z głównych zagadek metabolizmu raka: dlaczego komórki rakowe są tak głodne glukozy. Naukowcy założyli kiedyś, że komórki rakowe przechodzą do fermentacji, ponieważ utraciły zdolność do prawidłowego wykorzystywania tlenu i potrzebują innego sposobu wytwarzania energii. Ale badania Vandera Heidena nad zmutowaną formą enzymu kinazy pirogronianowej wykazały coś innego. Zamiast zużywać energię, większość glukozy była kierowana do szlaków wykorzystywanych do budowy nowych cząsteczek. Badania sugerują, że rozwijający się nowotwór potrzebuje przede wszystkim od pożywienia większej ilości części zamiennych — surowców do tworzenia nowego DNA, błon i białek.
Ponowne przemyślenie chemioterapii
Badania Vandera Heidena z Cantleyem doprowadziłyby również do jego zaangażowania w Agios Pharmaceuticals, firmę stojącą za jednym z najbardziej obiecujących nowych leków, które wyłonią się z ożywienia metabolizmu. (Cantley mówi, że odegrał ważną rolę w budowaniu nauki firmy na początku jej istnienia). Lek AG-221 leczy ostrą białaczkę szpikową, nowotwór krwi i szpiku kostnego. Działa poprzez blokowanie produktu zmutowanej formy enzymu mitochondrialnego IDH-2. Zatwierdzony przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków w sierpniu, został okrzyknięty pierwszym prawdziwym postępem w tej chorobie od 30 lat.
Zatwierdzenie AG-221 nie jest jedyną rzeczą, która wzbudza emocje w świecie raka. W przeciwieństwie do prawie wszystkich innych leków przeciwnowotworowych, AG-221 nie zabija komórek rakowych, ale raczej pozwala im rozwinąć się z ich stanu obłąkania w nienowotworowe, dojrzałe, funkcjonujące komórki. To, że pojedynczy enzym metaboliczny może mieć tak głęboki wpływ na ekspresję genów w komórce, jest obecnie jednym z wielu znaków, że zmiany w metabolizmie nie są tylko odpowiedzią na potrzeby rozwijającego się raka. Często mogą być przyczyną samego raka. Stanowi to poważną zmianę w myśleniu: wiele genów powodujących raka, od dawna znanych ze swojej zdolności do sygnalizowania komórkom dalszego podziału, teraz odgrywa dodatkową rolę w sygnalizowaniu komórkom, że mają jeść. Niektórzy badacze uważają, że przejadanie się zwykle pojawia się na pierwszym miejscu, co prowadzi do kolejnych przemian.
Od czasu przybycia do MIT i otwarcia laboratorium w Instytucie Kocha w 2009 roku, Vander Heiden leczył pacjentów z rakiem i nadal poszukiwał lepszych terapii. W ostatnich latach skupił się na poprawie zrozumienia chemioterapii. Chociaż zazwyczaj uważa się je za ogólne trucizny, większość leków stosowanych w chemioterapii działa, ponieważ zakłóca funkcje metaboliczne. Tyle wiadomo od dawna, ale mniej jasne jest, dlaczego dany lek działa na niektóre nowotwory, a nie na inne, nawet jeśli dwa nowotwory niosą te same mutacje.
To właśnie podczas wyjaśniania swoim studentom biologii raka, jak działają leki celowane, Vander Heiden po raz pierwszy wymyślił odpowiedź. Jako onkolog wiedział, że chemioterapie są często wybierane na podstawie tego, gdzie w organizmie pojawił się nowotwór, ale co takiego w tym miejscu miało znaczenie?
Badania Vandera Heidena na myszach sugerują, że odpowiedź może leżeć w tym, jakie pokarmy są dostępne dla raka w miarę jego powstawania. Na przykład czerniak i rak jelita grubego często mają te same mutacje, a jednak, jak wyjaśnia, ponieważ te dwa nowotwory rosną w bardzo różnych miejscach w ciele, prawdopodobnie mają dostęp do różnych składników odżywczych. Dodaje: To nie ma nic wspólnego z genetyką. Jeśli okaże się, że ma rację, może to doprowadzić do fundamentalnej zmiany w sposobie myślenia onkologów o tym, jakie leki podawać swoim pacjentom.
Kiedy Vander Heiden kieruje swoją uwagę na stare leki stosowane w chemioterapii, zastanawiając się, dlaczego i jak działają, po raz kolejny spogląda w przeszłość w poszukiwaniu nowych spostrzeżeń na temat raka. To może być coś więcej niż zbieg okoliczności. Jak mówi Bevis, jego żona, przestarzała Honda Civic nie jest jedynym przedmiotem, z którego walczył. Lista jest długa, mówi. Nienawidzi marnotrawstwa i będzie używał przedmiotów długo po tym, jak ktoś inny zamieniłby je na nowszy, bardziej lśniący model.