Nowy zestaw narzędzi medycyny

Na drugim piętrze budynku w jednym z licznych parków biznesowych w South San Francisco, nowa firma biotechnologiczna otworzyła swój sklep. Ściany pokryte są świeżą warstwą białej farby, a blaty ław są błyszczące i gołe. Podłogi z płytek są nadal błyszczące, a droga nowa maszyna do sortowania komórek stoi nietknięta na rampie załadunkowej na dole.

Nowy mieszkaniec budynku, iZumi Bio, stosuje technologię tak nową i obiecującą, jak samo laboratorium – technologię, która porusza się szybciej, niż firma jest w stanie wypełnić pustą przestrzeń. Obraca się wokół indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych (iPS): dorosłych komórek genetycznie przeprogramowanych, aby zachowywały się jak embrionalne komórki macierzyste, które mogą przekształcić się w niemal każdy rodzaj komórki w ludzkim ciele.

Ta historia była częścią naszego wydania z lipca 2009

• Zobacz resztę numeru
• Subskrybuj

Naukowcy mówili o medycznej obietnicy komórek macierzystych od ponad dziesięciu lat, jeszcze zanim ludzkie embrionalne komórki macierzyste zostały pomyślnie wyizolowane w 1998 roku. Większość uwagi opinii publicznej skupiła się na ich mocy regeneracyjnej: ponieważ komórki macierzyste mogą się odnawiać i różnicować wyspecjalizowane typy komórek, mogą być potencjalnie wykorzystane do budowy narządów zastępczych, leczenia urazów rdzenia kręgowego lub naprawy uszkodzonej tkanki mózgowej. Ale świat nauki dążył również do innego, jeszcze szerszego celu: wykorzystania komórek pacjentów z różnymi chorobami do uzyskania pluripotencjalnych komórek macierzystych, które mogą dać początek nie tylko wyspecjalizowanym komórkom w określonym narządzie lub tkance, ale praktycznie każdej komórce rodzaj. Komórki te mogłyby posłużyć do stworzenia laboratoryjnych modeli choroby. Na przykład komórka pacjenta z chorobą Parkinsona mogłaby zostać przekształcona w neuron, który wykazywałby postępujące zmiany molekularne w zaburzeniu neurodegeneracyjnym. Tego typu narzędzie może uchwycić szczegóły chorób człowieka z niespotykaną dotąd dokładnością i może zrewolucjonizować sposób, w jaki badacze poszukują nowych metod leczenia.

Badanie chorób człowieka w laboratorium to niezwykle trudne zadanie. Na przykład trudno jest uzyskać tkankę mózgową od żyjącego pacjenta z chorobą Alzheimera i niemożliwe jest zbadanie, jak ta tkanka zmienia się wraz z postępem choroby. Modele zwierzęce mogą oferować jedynie przybliżone przybliżenia ludzkiej choroby, ukazując w najlepszym razie kilka jej objawów lub przyczyn. Ale komórki iPS mogą dać o wiele bardziej wszechstronny obraz. Ponieważ każda linia komórkowa pochodzi od człowieka, komórki odzwierciedlają złożony zestaw czynników, które doprowadziły do ​​choroby pacjenta: mutacje genetyczne, skutki historii środowiskowej. A ponieważ komórki te mogą zostać pobudzone do przekształcenia się w różne typy tkanek, naukowcy mogą obserwować rozwój choroby na szalce Petriego. Mogą na przykład obserwować subtelne zmiany molekularne zachodzące w neuronach pacjenta z chorobą Alzheimera na długo przed pojawieniem się w mózgu charakterystycznych objawów choroby, takich jak blaszki amyloidowe. Jest to różnica między próbą zestawienia szczegółów katastrofy lotniczej ze zdjęć wraku a oglądaniem wideo z katastrofy pod każdym kątem, z możliwością zatrzymania się, zbliżenia i przewinięcia do tyłu.

Ostatnie dwa lata były niczym innym jak rewolucją, mówi John Dimos, starszy naukowiec w iZumi. Te komórki tak naprawdę nie istniały dwa lata temu. To wszystko jest zupełnie nowa technologia i otwiera potencjał dla zupełnie nowej nauki. Firma planuje wykorzystać ten potencjał, rozwijając bank komórek iPS od pacjentów z różnymi chorobami i wykorzystując je do przesiewania kandydatów do opracowania leków.

Tysiące innych laboratoriów również korzysta z możliwości wykorzystania komórek iPS – do tworzenia nowych modeli chorób, badania rozwoju tkanek, a nawet do wymyślania sposobów budowania tkanki do przeszczepu. Biolodzy twierdzą, że pole jest naładowane energią, której nie widziano od czasu odkrycia struktury DNA. To naprawdę rzadkie zjawisko w środowisku badań biologicznych, mówi Sheng Ding, chemik z Scripps Research Institute w La Jolla w Kalifornii. To naprawdę sensacja. Wszyscy, mniej więcej, pracują nad wykorzystaniem technologii komórek iPS do swoich konkretnych zainteresowań badawczych.

Komórki Macierzyste 2.0
Naukowcy od dziesięcioleci szukają sposobów na bezpośrednie przeprogramowanie dorosłych komórek. To polowanie zostało poparte chęcią opracowania alternatywy dla ludzkich embrionalnych komórek macierzystych, które są obarczone zarówno problemami technicznymi, jak i etycznymi. Komórki zwykle pochodzą z cztero- lub pięciodniowych embrionów, które w przeciwnym razie zostałyby odrzucone z klinik zapłodnienia in vitro (chociaż czasami embriony zostały stworzone specjalnie do celów badawczych). Wykorzystanie tej techniki do stworzenia silnej linii komórkowej jest trudne i wysoce nieefektywne. Nie tylko same zarodki są trudne do zdobycia, ale komórki są delikatne i trudne w hodowli.

Inna technika, klonowanie terapeutyczne człowieka, jest jeszcze bardziej kontrowersyjna i stanowi wyzwanie zarówno pod względem technicznym, jak i praktycznym. Naukowcy przenoszą jądro dorosłej komórki do wydrążonej skorupy niezapłodnionej komórki jajowej, która następnie może rozwinąć się w zarodek, dając komórki macierzyste będące genetycznymi klonami komórek dorosłych. Jednak brak ludzkich komórek jajowych do badań okazał się ogromną przeszkodą, a naukowcy muszą jeszcze wygenerować sklonowane ludzkie linie komórkowe.

Ale trzy lata temu Shinya Yamanaka z Uniwersytetu w Kioto w Japonii odkrył, jak przywrócić dorosłe komórki myszy do stanu embrionalnego w procesie, który nigdy nie obejmował rzeczywistego embrionu. Odkrył, że użycie wirusa do dostarczania genów tylko czterech konkretnych białek do jądra dorosłej komórki może dać jej zdolność do różnicowania się w wiele różnych typów komórek, podobnie jak komórki macierzyste pochodzące z embrionów. Białka te, zwykle występujące w rozwijających się embrionach, wydają się włączać i wyłączać inne geny w sposób charakterystyczny raczej dla komórek embrionalnych niż dorosłych. Rok po odkryciu Yamanaki jego grupa i dwie inne osoby poinformowały, że mogą skłonić ludzkie komórki do zrobienia tego samego.

Jako lekarz i inwestor venture capital uważnie śledzący badania nad komórkami macierzystymi, Beth Seidenberg niemal natychmiast dostrzegła ten potencjał. Seidenberg, partner w Kleiner Perkins Caufield and Byers, połączył siły z inną firmą venture capital, Highland Capital Partners, aby w 2007 roku założyć iZumi, finansując firmę kwotą 20 milionów dolarów. Po 20 latach badań farmaceutycznych Seidenberg miał dużo czasu, aby pomyśleć o tym, co branża robi dobrze, a gdzie idzie źle. Mówi, że naprawdę zaintrygował mnie pomysł, aby zacząć od pacjenta, który miał chorobę i pracować wstecz, co jest dokładnie odwrotnością tego, w jaki sposób obecnie prowadzimy nowe terapie w leczeniu chorób.

Aby zilustrować rolę, jaką komórki iPS mogą odgrywać w odkrywaniu leków, John Dimos wskazuje na stwardnienie zanikowe boczne (ALS), chorobę neurodegeneracyjną, którą badał od lat. Około 2 procent wszystkich przypadków ma znaną przyczynę genetyczną – mutację w genie zwanym SOD1. Niemal wszystkie prace na modelach zwierzęcych koncentrowały się na tej rzadkiej postaci choroby, ponieważ naukowcy wiedzą, jak wykorzystać gen do wywołania jej u myszy. Jednak dzięki nowej technologii naukowcy mogą wykorzystać biopsję skóry do wygenerowania pluripotencjalnych komórek macierzystych od dowolnego pacjenta z ALS. Genetyka i inne możliwe czynniki leżące u podstaw choroby są wychwytywane w komórkach, nawet jeśli nikt nie wie dokładnie, jakie są te czynniki. To samo dotyczy choroby Alzheimera, cukrzycy, autyzmu, chorób serca i wielu innych schorzeń, których złożone pochodzenie okazało się trudne do zidentyfikowania.

Jako postdoktor na Harvardzie Dimos zbudował model komórkowy ALS, co po raz pierwszy umożliwiło badanie choroby neurodegeneracyjnej poza zwierzęciem. On i jego koledzy pobrali komórki skóry od 82-letniej kobiety z ALS, przeprogramowali je w komórki iPS i polecili komórkom różnicować się w neurony ruchowe, które były genetycznie identyczne z wadliwymi komórkami dawcy. To był pierwszy artykuł, który pokazał, że można użyć komórki macierzystej do obserwacji patologii chorobowej na szalce Petriego, mówi Douglas Melton, współdyrektor Harvard Stem Cell Institute. Oznacza to, że możesz teraz badać choroby na szalkach Petriego, a nie na ludziach. To ogromne.

Ponieważ pochodzą one od ludzkich pacjentów z udokumentowaną historią medyczną, komórkom iPS towarzyszą ryzy wcześniej niedostępnych informacji. Z ich historii medycznej można zobaczyć postęp choroby, sposób, w jaki reagowali na różne leki, dokładnie jakie objawy doświadczyli i kiedy, mówi Dimos. Niektóre leki mogą być mniej lub bardziej skuteczne w zależności od struktury genetycznej pacjenta; na przykład niektórzy ludzie dobrze reagują na taksol leków przeciw rakowi piersi, podczas gdy inni mogą w ogóle nie reagować. Gdyby naukowcy wiedzieli, że określone leki działają na niektórych ludzi lub odwrotnie, powodują u nich poważne skutki uboczne, mogliby użyć swoich komórek, aby spróbować dowiedzieć się, dlaczego – i wykorzystać te informacje do opracowania lepszych terapii.

Do tej pory naukowcy z Harvard Stem Cell Institute i ich koledzy wykorzystali technologię komórek iPS do stworzenia ponad 20 linii komórek macierzystych specyficznych dla choroby, zaprojektowanych, aby pomóc im w badaniu schorzeń, w tym choroby Parkinsona i cukrzycy typu 1. Chociaż dziedzina jest wciąż na wczesnym etapie, naukowcy zaczęli dostrzegać dowody na to, że są w stanie odtworzyć w naczyniu pewne aspekty ludzkiej choroby.

Pierwszym celem iZumi jest stworzenie własnego banku przeprogramowanych komórek. Na początek bank będzie zaopatrzony w komórki pochodzące od pacjentów z różnymi chorobami neurodegeneracyjnymi – ALS, rdzeniowym zanikiem mięśni i chorobą Parkinsona – a także z chorobą sercowo-naczyniową znaną jako zwapnienie zastawki aortalnej, którą badają wspólnie ze współpracownikami z Gladstone Institute na Uniwersytecie Kalifornijskim w San Francisco. Tworząc złożone systemy komórek, które zawierają różne typy komórek dotkniętych każdą chorobą, takie jak neurony ruchowe i komórki mięśni szkieletowych, mogą dokładnie obserwować, jak rozwija się ALS i inne schorzenia.

Firma chce rozwijać leki, koncentrując się na terapiach chorób neurodegeneracyjnych. Będzie również współpracować z innymi firmami farmaceutycznymi, aby znaleźć metody leczenia innych chorób. Wierzymy, że w piątym roku – do 2012 roku – będziemy opracowywać własne, zastrzeżone środki terapeutyczne, mówi dyrektor generalny John Walker.

Wyboista droga
Jeśli naukowcy zajmujący się iPS-cell nauczyli się czegoś z sagi o badaniach nad embrionalnymi komórkami macierzystymi, to ten potencjał nie zawsze przekłada się na zysk lub sukces: pomimo ogromnej obietnicy embrionalnych komórek macierzystych, budowanie modelu biznesowego wokół ich zastosowania terapeutycznego było wyzwaniem. Część winy można zrzucić na prezydenta George'a W. Busha. W 2001 r. – powołując się na zastrzeżenia etyczne wobec procesu pozyskiwania komórek, który niszczy jednodniowy embrion – ograniczył federalne finansowanie badań nad technologią do niewielkiej liczby już istniejących linii komórek macierzystych. Kontrowersje, brak inwestycji federalnych i niepewność związana z samą nauką sprawiły, że niektórzy badacze niechętnie badali embrionalne komórki macierzyste, a wielu inwestorów venture capital wahało się, czy wspierać wysiłki na rzecz ich komercjalizacji.

Barack Obama nakazał zniesienie ograniczeń finansowania federalnego na początku swojej prezydentury, ale polityka jego poprzednika prawdopodobnie cofnęła tę dziedzinę o wiele lat. A embrionalne komórki macierzyste są tak wybredne i nieprzewidywalne, że opracowanie terapii opartych na nich było trudne, nawet bez przeszkód w finansowaniu. Dopiero w tym roku, ponad dekadę po wyizolowaniu ludzkich embrionalnych komórek macierzystych, w końcu trafią one do badań klinicznych. Pierwsza terapia, metoda leczenia ostrego uszkodzenia rdzenia kręgowego opracowana przez biotechnologiczny startup Geron, ma zostać przetestowana jeszcze w tym roku.

To rodzaj scenariusza „dobra wiadomość, zła wiadomość”, mówi Daniel Omstead, dyrektor generalny Hambrecht i Quist Capital Management. Co kwartał lub rok widzisz nowe rozwiązania, które sprawiają, że jesteś bardzo podekscytowany przyszłością, ale bardziej ostrożny, jeśli chodzi o… możliwość zarobienia pieniędzy w najbliższym czasie na inwestycje w technologię, która wyleczy choroby. Nie jest jeszcze pewien, czy technologia komórek iPS okaże się głównym źródłem komórek macierzystych, podobnie jak jego koledzy z kapitału wysokiego ryzyka. Myślę, że wiele firm wyjdzie z obszaru komórek macierzystych, ale nie wiem, czy będą one koniecznie skoncentrowane na komórkach iPS, mówi Amir Nashat z Polaris Venture Partners, który sfinansował firmę częściowo opartą na tej technologii ( patrz tabela powyżej ).

Komercjalizacja komórek macierzystych może być łatwiejsza jako narzędzia do opracowywania leków, w którym nowa technologia wydaje się szczególnie obiecująca. Ale komórki iPS wciąż kryją wiele niewiadomych: nie są tak dobrze zbadane jak embrionalne komórki macierzyste i nie ma jeszcze żadnego standardu, według którego można by je zmierzyć. To jeden z powodów, dla których nikt jeszcze nie chce twierdzić, że komórki iPS sprawią, że embrionalne komórki macierzyste staną się przestarzałe; w rzeczywistości niespójność komórek iPS jest obecnie jednym z największych problemów badawczych. Naukowcy nie do końca rozumieją, dlaczego, ale nawet komórki z tej samej partii mogą zachowywać się zupełnie inaczej. Niektóre łatwo przekształcić w inne tkanki; niektórzy są uparci. Gwałtownie rosnący repertuar metod wytwarzania komórek iPS zwiększa tę zmienność.

Zaledwie rok temu naukowcy musieli użyć wirusa do wstawienia czterech białek wymaganych do przekształcenia dorosłej komórki w komórkę iPS. Wirus wprowadzał również małe fragmenty siebie do genomu komórki, inwazja, która nie tylko uniemożliwia zastosowanie terapeutyczne, ale także sprawia, że ​​badania laboratoryjne są znacznie mniej wiarygodne. Nowsze metody wykorzystują białka lub chemikalia, podczas gdy niektóre techniki nadal wykorzystują wirusy. Zanim będą mogli wykorzystać komórki wytworzone na wszystkie te różne sposoby, naukowcy muszą zbadać i udokumentować ich cechy. Właśnie zakończyliśmy wstępną charakterystykę grupy 12 wykonanych przez nas linii. A potem zrobiliśmy więcej, mówi Jeanne Loring, dyrektor Centrum Medycyny Regeneracyjnej w Scripps. Więc cierpimy na to samo, co wszyscy inni. Innymi słowy: O mój Boże, mamy więcej wierszy, niż wiemy, co zrobić.

Ale na przykład Melton z Harvardu uważa, że ​​te problemy są tylko tymczasowe. To wszystko można rozwiązać w krótkim okresie – w ciągu około przyszłego roku, mówi. Następnie sztuczka polega na wymyśleniu, jak skłonić komórki do różnicowania się w pożądany sposób. W organizmie znajduje się ponad 200 różnych rodzajów komórek i chociaż komórki iPS mają je potencjał zmienić się w któregoś z nich, w rzeczywistości nakłonienie ich do tego to inna historia. Jak powiedzieć komórce, aby stała się komórką beta trzustki? Jak powiedzieć mu, żeby stał się czteroziarnistą komórką podstawną lub neuronem ruchowym? on mówi. Naukowcy już odkryli, jak wytwarzać niektóre neurony i komórki krwi, żeby wymienić tylko kilka. Ale nie mogą jeszcze wydajnie wytwarzać tak ważnych typów, jak komórki beta trzustki, producenci insuliny, które są niszczone w cukrzycy. Mimo to, mówi Melton, jesteśmy coraz bliżej.

Choć wydaje się, że to daleka droga, naukowcy wciąż utrzymują możliwość, że technologia komórek iPS może pewnego dnia zostać wykorzystana do leczenia. Jak mówi George Daley, biolog komórek macierzystych z Uniwersytetu Harvarda i Szpitala Dziecięcego w Bostonie, krótkoterminowa wartość komórek iPS dotyczy modelowania choroby, identyfikacji szlaków oraz badań przesiewowych i opracowywania leków. Ale nie tracę nadziei, że wytworzymy komórki, które będą miały znaczenie terapeutyczne.

Na razie jednak iZumi i inne firmy mocno koncentrują się na tym, co ich zdaniem będzie najszybszym zastosowaniem komórek iPS: jako narzędzi do zrozumienia niektórych z naszych najbardziej wyniszczających chorób i znalezienia lepszych sposobów ich leczenia. Mają nadzieję, że nowa technologia zasadniczo zmieni powtarzające się, zależne od tematu podejście do opracowywania leków, które hamowało postęp farmaceutyczny w ostatnich latach. Odkrycia, które umożliwia, mogą pewnego dnia przekształcić medycynę w coś, co dopiero zaczynamy sobie wyobrażać.

Lauren Gravitz jest niezależną pisarką mieszkającą w Los Angeles w Kalifornii.

ukryć