Obliczenia biologiczne

Dzisiejsze mikroprocesory na bazie krzemu są produkowane w najsurowszych warunkach. Masywne filtry oczyszczają powietrze z kurzu i wilgoci, pracownicy zakładają sprzęt przypominający skafandry kosmiczne, a powstałe systemy są poddawane mikrotestom pod kątem najmniejszych niedoskonałości. Jednak w kilku laboratoriach w całym kraju naukowcy budują coś, co, jak mają nadzieję, będzie niektórymi z komputerów przyszłości w środowiskach dalekich od sterylnych zlewek, probówek i szalek Petriego pełnych bakterii. Mówiąc najprościej, naukowcy ci dążą do stworzenia komórek, które potrafią obliczać, wyposażone w inteligentne geny, które mogą dodawać liczby, przechowywać wyniki w jakimś banku pamięci, przechowywać czas i być może pewnego dnia nawet wykonywać proste programy.

Wszystkie te operacje brzmią tak, jak robią to dzisiejsze komputery. Jednak te systemy biologiczne mogą otworzyć zupełnie inną sferę informatyki. Błędem jest wyobrażanie sobie tego rodzaju obliczeń, które wyobrażamy sobie dla żywych komórek, jako zamiennika dla rodzajów komputerów, które mamy teraz, mówi Tom Knight, naukowiec z Laboratorium Sztucznej Inteligencji MIT i jeden z liderów w dziedzinie ruch biokomputerowy. Knight mówi, że te nowe komputery będą sposobem na wypełnienie luki w świecie chemicznym. Pomyśl o tym bardziej jako o komputerze sterującym procesem. Komputer, który prowadzi fabrykę chemiczną. Komputer, który robi za Ciebie piwo.

Ta historia była częścią naszego wydania z maja 2000 r.

• Zobacz resztę numeru
• Subskrybuj

Jako pomost do świata chemicznego biokomputery są naturalne. Przede wszystkim jest niezwykle opłacalny. Po zaprogramowaniu pojedynczej komórki możesz rozwijać miliardy więcej kosztem prostych roztworów odżywczych i czasu technika laboratoryjnego. Po drugie, biokomputery mogą być ostatecznie znacznie bardziej niezawodne niż komputery zbudowane z przewodów i krzemu, z tego samego powodu, dla którego nasze mózgi mogą przetrwać śmierć milionów komórek i nadal funkcjonować, podczas gdy komputer PC z procesorem Pentium przestanie działać, jeśli przeciąć jeden drut. Ale kluczem jest to, że każda komórka ma do dyspozycji miniaturową fabrykę chemiczną: po zaprogramowaniu organizmu praktycznie każdy biologiczny związek chemiczny może być syntetyzowany do woli. Dlatego Knight wyobraża sobie biokomputery obsługujące wszelkiego rodzaju systemy biochemiczne i działające w celu połączenia technologii informacyjnej i biotechnologii.

Wszystkie te operacje brzmią tak, jak robią to dzisiejsze komputery. Jednak te systemy biologiczne mogą otworzyć zupełnie inną sferę informatyki. Błędem jest wyobrażanie sobie tego rodzaju obliczeń, które wyobrażamy sobie dla żywych komórek, jako zamiennika dla rodzajów komputerów, które mamy teraz, mówi Tom Knight, naukowiec z Laboratorium Sztucznej Inteligencji MIT i jeden z liderów w dziedzinie ruch biokomputerowy. Knight mówi, że te nowe komputery będą sposobem na wypełnienie luki w świecie chemicznym. Pomyśl o tym bardziej jako o komputerze sterującym procesem. Komputer, który prowadzi fabrykę chemiczną. Komputer, który robi za Ciebie piwo.

Jako pomost do świata chemicznego biokomputery są naturalne. Przede wszystkim jest niezwykle opłacalny. Po zaprogramowaniu pojedynczej komórki możesz rozwijać miliardy więcej kosztem prostych roztworów odżywczych i czasu technika laboratoryjnego. Po drugie, biokomputery mogą być ostatecznie znacznie bardziej niezawodne niż komputery zbudowane z przewodów i krzemu, z tego samego powodu, dla którego nasze mózgi mogą przetrwać śmierć milionów komórek i nadal funkcjonować, podczas gdy komputer PC z procesorem Pentium przestanie działać, jeśli przeciąć jeden drut. Ale kluczem jest to, że każda komórka ma do dyspozycji miniaturową fabrykę chemiczną: po zaprogramowaniu organizmu praktycznie każdy biologiczny związek chemiczny może być syntetyzowany do woli. Dlatego Knight wyobraża sobie biokomputery obsługujące wszelkiego rodzaju systemy biochemiczne i działające w celu połączenia technologii informacyjnej i biotechnologii.

Jednak zrealizowanie tej wizji zajmie trochę czasu. Dziś typowy komputer stacjonarny może przechowywać 50 miliardów bitów informacji. Dla porównania, Tim Gardner, doktorant na Uniwersytecie w Bostonie, niedawno stworzył system genetyczny, który może przechowywać pojedynczy bit informacji — albo 1, albo 0. Na osi czasu innowacji dzisiejsi programiści zajmujący się drobnoustrojami są mniej więcej tam, gdzie informatyki były w latach dwudziestych, kiedy zbudowano pierwsze komputery cyfrowe.

Rzeczywiście, kuszące jest odrzucenie tych badań jako ciekawostkę akademicką, coś w rodzaju budowy komputera z Tinker Toys. Ale jeśli projekt odniesie sukces, wyniki mogą być oszałamiające. Zamiast żmudnego izolowania białek, mapowania genów i prób odszyfrowywania sekretów natury, bioinżynierowie mogliby po prostu zaprogramować komórki tak, aby robiły wszystko, co jest pożądane – powiedzmy, wstrzykiwać insulinę w razie potrzeby do krwiobiegu cukrzyka – w sposób, w jaki programista może manipulować funkcjami komputer. Maszyny biologiczne mogą zapoczątkować zupełnie nowy świat kontroli chemicznej.

Na dłuższą metę, Knight i inni, biokomputery mogą stworzyć aktywne plastry zdolne do analizowania kontuzji i leczenia obrażeń. Technologia ta może zostać wykorzystana do zaprogramowania przetrwalników bakterii, które pozostaną uśpione w glebie do czasu wycieku substancji chemicznej, w którym to momencie bakterie obudzą się, rozmnażają, zjadają substancje chemiczne i powracają do stanu uśpienia.

W niedalekiej perspektywie – być może w ciągu pięciu lat – żołnierz może nosić urządzenie z biochipem, które wykrywa, kiedy uwalniana jest jakaś toksyna lub czynnik, mówi profesor inżynierii biomedycznej z Boston University, James Collins, inny kluczowy gracz w dziedzinie bioinformatyki.

Nowa Biologia

Badania bioinformatyczne to jedna z tych nowych dyscyplin, które przecinają dobrze ugruntowane dziedziny – w tym przypadku informatykę i biologię – ale nie pasują do żadnej kultury. Biolodzy są szkoleni do odkryć, mówi Collins. Nie popycham żadnego z moich uczniów do odkrycia nowego składnika w systemie biologicznym. Stypendysta Rockefeller University Michael Elowitz wyjaśnia tę różnicę w kategoriach inżynierskich: Zazwyczaj w biologii próbuje się odwrócić obwody, które zostały już zaprojektowane i zbudowane przez ewolucję. To, co Collins, Elowitz i inni chcą zamiast tego, to opracowywać nowe obwody biologiczne lub budować nowe od podstaw.

Ale chociaż cele badaczy zajmujących się bioinformatyką różnią się znacznie od celów biologów komórkowych i molekularnych, wiele narzędzi, na których polegają, jest takich samych. A praca na ławce w biologicznie zorientowanym, mokrym laboratorium nie jest łatwa dla informatyków i inżynierów – z których wielu jest przyzwyczajonych do maszyn, które wiernie wykonują wpisywane przez nich polecenia. Ale w mokrym laboratorium, jak to się mówi, organizm zrobi wszystko, co mu się podoba.

Po prawie 30 latach jako naukowiec informatyk Knight z MIT zaczął zakładać swoje laboratorium biologiczne trzy lata temu i nic nie działało prawidłowo. Podręcznikowe reakcje zawodziły. Tak więc po pięciu miesiącach frustrująco powolnego postępu zatrudnił biologa z Uniwersytetu Kalifornijskiego w Berkeley, aby przyszedł i dowiedział się, co jest nie tak. Leciała w przełaj, niosąc butelki z odczynnikami, próbki biologiczne — nawet własną wodę. Rzeczywiście, okazało się, że winowajcą była woda w laboratorium Knighta: nie była wystarczająco czysta do splicingu genów. Kilka dni po tej diagnozie laboratorium już działało.

Gardner z Boston University, fizyk i informatyk, poradził sobie z niektórymi wyzwaniami związanymi z założeniem laboratorium, pożyczając przestrzeń od B.U. biolog Charles Cantor, który był czołową postacią w Projekcie Genomu Ludzkiego. Ale zanim Gardner zajął się butelkami, fiolkami i szalkami do hodowli, spędził większą część roku pracując z Collinsem nad stworzeniem modelu matematycznego dla ich genetycznego jednobitowego przełącznika, czyli flip-flop. Gardner następnie przystąpił do żmudnego zadania wykonania tego modelu w laboratorium.

Flip-flop, wyjaśnia Collins, jest zbudowany z dwóch wzajemnie antagonistycznych genów: kiedy jeden jest aktywny lub ulega ekspresji, drugi wyłącza się i odwrotnie. Chodzi o to, że możesz przełączać się między tymi dwoma stanami z pewnym wpływem zewnętrznym, mówi Collins. Może to być wybuch substancji chemicznej lub zmiana temperatury. Ponieważ jeden z dwóch genów wytwarza białko, które fluoryzuje pod wpływem światła laserowego, naukowcy mogą użyć detektora laserowego, aby zobaczyć, kiedy komórka przełącza się między stanami.

W styczniu w czasopiśmie Nature, Gardner, Collins i Cantor opisali pięć takich klapek, które Gardner zbudował i włożył do bakterii E. coli. Gardner mówi, że klapki są pierwszym z serii tak zwanych apletów genetycznych, które ma nadzieję stworzyć. Termin aplet jest zapożyczony ze współczesnej informatyki: odnosi się do małego programu, zwykle napisanego w języku programowania Java, który jest umieszczany na stronie internetowej i pełni określoną funkcję. Podobnie jak aplety można teoretycznie połączyć w pełnoprawny program, Gardner wierzy, że może zbudować szereg dających się połączyć części genetycznych i wykorzystać je do zaprogramowania komórek w celu wykonywania nowych funkcji. W przykładzie dostarczania insuliny aplet genetyczny wykrywający ilość glukozy we krwi cukrzyka może być połączony z drugim apletem kontrolującym syntezę insuliny. Trzeci aplet może umożliwić systemowi reagowanie na zdarzenia zewnętrzne, umożliwiając na przykład lekarzowi ręczne uruchomienie produkcji insuliny.

genetyczny tok

Jako doktorant na Uniwersytecie Princeton, Michael Elowitz z Rockefellera skonstruował własny genetyczny aplet — zegar.

W świecie komputerów cyfrowych zegar jest jednym z podstawowych elementów. Zegary nie podają czasu, zamiast tego wysyłają ciąg impulsów, które służą do synchronizacji wszystkich wydarzeń zachodzących wewnątrz maszyny. Pierwszy IBM PC miał zegar, który tykał 4,77 miliona razy na sekundę; dzisiejsze najnowocześniejsze komputery Pentium III mają zegary, które tykają 800 milionów razy na sekundę. Z kolei zegar Elowitza cyklicznie co 150 minut.

Zegar biologiczny składa się z czterech genów wprowadzonych do bakterii. Trzy z nich współpracują ze sobą, aby włączyć i wyłączyć czwartą, która koduje białko fluorescencyjne. Elowitz nazywa to obwodem genetycznym.

Chociaż zegar Elowitza jest niezwykłym osiągnięciem, nie trzyma świetnego czasu – odstęp między tikami i taktami waha się od 120 minut do 200 minut. A ponieważ każdy zegar działa osobno w każdej z wielu bakterii, koordynacja jest problemem: obserwuj jedną bakterię pod mikroskopem, a zobaczysz regularne odstępy świecenia i przyciemnienia, gdy gen białka fluorescencyjnego jest włączany i wyłączany, ale umieść masa bakterii razem i wszystkie nie będą zsynchronizowane.

Lowitz ma nadzieję wyciągnąć naukę z tego zgiełku. To była nasza pierwsza próba, mówi. Odkryliśmy, że zbudowany przez nas zegar jest bardzo głośny – istnieje duża zmienność. Wielkim pytaniem jest, skąd ten hałas jest i jak można go obejść. I jak w rzeczywistości rzeczywiste obwody wytwarzane przez ewolucję są w stanie obejść ten hałas.

Podczas gdy Elowitz pracuje nad poprawą wyczucia czasu, Collins i Gardner z B.U. dążą do pokonania korporacyjnego zegara. Złożyli wniosek o patent na genetyczny flip-flop, a Collins rozmawia z potencjalnymi inwestorami, pracując nad utworzeniem pierwszej firmy zajmującej się biokomputerami. Ma nadzieję, że w ciągu kilku miesięcy uda mu się zdobyć fundusze i rozpocząć przedsięwzięcie.

Wczesne produkty potencjalnej firmy mogą obejmować urządzenie, które może wykrywać skażenie żywności lub toksyny używane w wojnie chemicznej lub biologicznej. Byłoby to możliwe, mówi Collins, gdybyśmy mogli połączyć komórki z chipami i wykorzystać je – na zewnątrz ciała – jako elementy wykrywające. Trzymając zmodyfikowane komórki poza ludzkim ciałem, startup ominąłby wiele kwestii regulacyjnych Agencji ds. Żywności i Leków i prawdopodobnie miałby produkt na rynku w ciągu kilku lat. Ale ostatecznym celem Collinsa jest umieszczanie sieci apletów genetycznych w ludzkim gospodarzu poprzez terapię genową w celu leczenia takich chorób jak hemofilia czy anemia.

Inną możliwością byłoby użycie przełączników genetycznych do kontrolowania reaktorów biologicznych – i tu pojawia się wizja Knighta pomostu do świata chemicznego. Większe firmy chemiczne, takie jak DuPont, zmierzają w kierunku technologii, w których mogą wykorzystywać komórki jako fabryki chemiczne do produkcji białek, mówi Collinsa. To, co możesz zrobić z tymi obwodami kontrolnymi, to regulować ekspresję różnych genów, aby wytworzyć interesujące Cię białka. Bakterie w dużym bioreaktorze można zaprogramować do wytwarzania różnego rodzaju leków, składników odżywczych, witamin, a nawet pestycydów. Zasadniczo pozwoliłoby to na przezbrojenie całej fabryki poprzez rzucenie jednego przełącznika genetycznego.

Obliczenia amorficzne

Przełączniki dwugenowe nie są niczym nowym w biologii, mówi Roger Brent, zastępca dyrektora ds. badań w Molecular Sciences Institute w Berkeley w Kalifornii, firmie badawczej typu non-profit. Brent, który oceniał badania bioinformatyczne dla Agencji Zaawansowanych Projektów Badawczych Obrony, twierdzi, że inżynierowie genetyczni wytwarzali i używali takich przełączników o coraz większym wyrafinowaniu od lat 70. XX wieku. My biolodzy mamy tony komórek, które istnieją w dwóch stanach i zmieniają się w zależności od czynników zewnętrznych.

Dla Brenta to, co jest najbardziej intrygujące w B.U. Przełącznik genetyczny naukowców polega na tym, że może to być dopiero początek. Mamy komórki dwustanowe. A co z komórkami czterostanowymi? Czy jest tam coś dobrego? On pyta. Powiedzmy, że można uzyskać komórkę, która istniała w wielu niezależnych stanach i wewnątrz komórki działy się rzeczy… które powodowały, że komórka przechodziła z jednego stanu do drugiego w odpowiedzi na różne wpływy, kontynuuje Brent. Czy potrafisz wykonać jakieś sensowne obliczenia? Gdybyś miał 16 stanów w komórce i możliwość komunikowania się komórki z sąsiadami, czy mógłbyś coś z tym zrobić?

Sama pojedyncza komórka z 16 stanami nie mogła wiele zdziałać. Ale połącz miliard tych komórek i nagle masz system z 2 gigabajtami pamięci. Łyżeczka programowalnych bakterii może potencjalnie mieć milion razy więcej pamięci niż dzisiejsze największe komputery – i potencjalnie miliardy miliardów procesorów. Ale jak mógłbyś zaprogramować taką maszynę?

Programowanie to pytanie, na które próbuje odpowiedzieć projekt Amorphous Computing w MIT. Celem projektu jest opracowanie technik budowy systemów do samodzielnego montażu. Takie techniki mogą pozwolić bakteriom w łyżeczce do herbaty na znalezienie swoich sąsiadów, zorganizowanie się w ogromny komputer przetwarzający równolegle i przystąpienie do rozwiązania intensywnego obliczeniowo problemu, takiego jak złamanie klucza szyfrującego, uwzględnienie dużej liczby, a być może nawet przewidzenie pogody.

Naukowcy z MIT od dawna interesują się metodami obliczeniowymi, które wykorzystują wiele małych komputerów zamiast jednego superszybkiego. Takie podejście jest atrakcyjne, ponieważ może dać obliczeniowy impuls, który zdaniem wielu nastąpi wkrótce. Gdy procesorów nie da się już bardziej zmniejszyć, naukowcy twierdzą, że jedynym sposobem na osiągnięcie szybszych obliczeń będzie wspólne korzystanie z wielu komputerów. Wielu naukowców zajmujących się sztuczną inteligencją wierzy również, że osiągnięcie prawdziwej inteligencji maszyny będzie możliwe tylko przy użyciu milionów małych, połączonych procesorów – zasadniczo modelujących połączenia neuronów w ludzkim mózgu.

Na ścianie poza biurem na czwartym piętrze profesora informatyki i inżynierii MIT Harolda Abelsona jest jednym z pierwszych namacalnych rezultatów wysiłku Amorphous Computing. Nazywa się Gunk, jest plątaniną przewodów, kolonią jednopłytowych komputerów, z których każdy jest losowo połączony z trzema innymi maszynami w kolonii. Każdy komputer ma migające czerwone światło; celem kolonii jest zsynchronizowanie świateł tak, aby migały zgodnie. Kolonia jest solidna w sposób, w jaki tradycyjne komputery nie są: możesz wyłączyć dowolny pojedynczy komputer lub zmienić jego połączenie bez zmiany zachowania całego systemu. Ale choć fascynująca do oglądania, kolonia nie angażuje się w żadne fundamentalnie ważne obliczenia.

Pięć pięter nad biurem Abelsona, w laboratorium biologicznym Knighta, naukowcy rozpoczynają bardziej rozległą wyprawę w świat obliczeń amorficznych: uczniowie Knighta opracowują techniki wymiany danych między komórkami oraz między komórkami a komputerami o większej skali, ponieważ komunikacja między komponentami jest podstawowe wymaganie systemu amorficznego. Podczas gdy grupa Collinsa w B.U. wykorzystuje ciepło i chemikalia do wysyłania instrukcji do swoich przełączników, laboratorium Knight pracuje nad systemem komunikacyjnym opartym na świetle bioluminescencyjnym wytwarzanym przez żywe komórki.

Do tej pory praca przebiegała powoli. Laboratorium jest nowe i, jak pokazało doświadczenie w zakresie czystości wody, zespół nie ma doświadczenia w kwestiach biologii. Ale część spowolnienia jest również zamierzona: naukowcy chcą jak najlepiej zapoznać się z narzędziami biologicznymi, których używają, aby zmaksymalizować kontrolę nad dowolnym systemem, który ostatecznie opracują. Jeśli faktycznie zamierzasz zbudować coś, co chcesz kontrolować — jeśli mamy ten układ cyfrowy, który, jak się spodziewamy, będzie w pewnym stopniu niezawodny — wtedy musisz zrozumieć komponenty, mówi doktorant Ron Weiss. A biologia jest pełna fluktuacji, zauważa Weiss. Dokładna ilość konkretnego białka wytwarzanego przez komórkę bakteryjną zależy nie tylko od szczepu bakterii i sekwencji DNA wprowadzonej do komórki, ale także od warunków środowiskowych, takich jak odżywianie i czas. Uwagi Weiss: Liczba istniejących zmiennych jest ogromna.

Aby uporać się ze wszystkimi tymi zmiennymi, zespół Knight zaczyna od dogłębnej charakterystyki kilku różnych genów lucyferazy, enzymu, który umożliwia świetlikom i innym organizmom luminescencyjnym wytwarzanie światła. Zrozumienie końca rzeczy związanych z generowaniem światła jest oczywistym pierwszym krokiem w kierunku niezawodnych środków komunikacji między komórkami. Istnieją komórki, które mogą wykrywać światło, mówi Knight. Może to być sposób, w jaki komórki będą sobie wzajemnie sygnalizować. Co więcej, mówi, gdyby te komórki wiedziały, gdzie się znajdują i działały jako zorganizowany zespół, można by to wykorzystać jako sposób na pokazanie wzoru. Ostatecznie zespół Knighta ma nadzieję, że ogromne zespoły komunikujących się komórek będą mogły zarówno wykonywać znaczące obliczenia, jak i mieć odporność Gunk Abelsona, czyli ludzkiego mózgu.

Cała naprzód

Nawet gdy jego laboratorium — i jego pole — stawiają pierwsze kroki, Knight patrzy w przyszłość. Mówi, że nie przejmuje się śmiesznie wolnym tempem dzisiejszych genetycznych podejść do bioinformatyki. On i inni badacze zaczęli od systemów opartych na DNA, mówi Knight, ponieważ inżynieria genetyczna jest stosunkowo dobrze poznana. Zaczynasz od łatwych systemów i przechodzisz do twardych systemów.

„I istnieje wiele systemów biologicznych – w tym systemy oparte na komórkach nerwowych, takich jak nasz własny mózg – które działają szybciej, niż możliwe jest włączanie i wyłączanie genów”, mówi Knight. Neuron może odpowiedzieć na bodziec zewnętrzny, na przykład w ciągu milisekund. Minusem, mówi Knight, jest to, że niektóre z szybszych mechanizmów biologicznych nie są obecnie rozumiane tak jak funkcje genetyczne, a zatem są znacznie trudniejsze do manipulowania, mieszania i dopasowywania.

chory, Brent z Molecular Sciences Institute uważa, że ​​dzisiejsze prototypy biokomputerów opartych na DNA są odskocznią do komputerów opartych na neurochemii. Za trzydzieści lat będziemy wykorzystywać naszą wiedzę z zakresu neurobiologii rozwojowej do tworzenia odpowiednich obwodów, które będą zbudowane z komórek nerwowych i będą przetwarzać informacje jak szalone, przewiduje Brent. W międzyczasie pionierzy, tacy jak Knight, Collins, Gardner i Elowitz, będą nadal produkować nowe urządzenia niepodobne do niczego, co kiedykolwiek wyszło z fabryki mikroprocesorów, i położyć podwaliny pod nową erę informatyki.

Kto jest kim w bioinformatyce Organizacja Kluczowy badacz Centrum Lawrence Berkeley National Laboratory Adam Arkin Obwody genetyczne i adresowanie obwodów Boston University James J. Collins Genetyczne aplety Rockefeller University Michael Elowitz Obwody genetyczne MIT Thomas F. Knight Obliczenia amorficzne

ukryć