Obliczenia molekularne oparte na DNA utorują drogę programowalnym pigułkom

Obraz pigułek Rawpixel | Unsplash

Naukowcy od dawna wiedzą, że żywe komórki wykorzystują złożony system sygnałów do wyczuwania otoczenia i przekazywania tych informacji wewnętrznie oraz swoim sąsiadom. Specyficzne cząsteczki sygnałowe, ich stężenie i sposób, w jaki zmienia się to w czasie, to tylko niektóre z czynników wpływających na ten system.

Choć w zasadzie prosty, system okazuje się niezwykle potężny i złożony. Dlatego dekodowanie jest trudne. Jednym z problemów jest trudność w dostrzeżeniu cząsteczek sygnałowych i zmierzeniu sposobu, w jaki zmienia się ich stężenie.

Na przykład, gdy promieniowanie gamma uszkadza komórki ssaków, wyzwala uwalnianie białka zwanego jądrowym p53. Jest on uwalniany w wielu szybkich impulsach, sygnał, który powoduje wstrzymanie działania ogniwa w celu sprawdzenia uszkodzeń (proces zwany zatrzymaniem cyklu komórkowego).

Jednak promieniowanie UV powoduje dłuższy pojedynczy impuls, który natychmiast wywołuje śmierć komórki. Ale całkowita ilość uwolnionego p53 może być taka sama w obu przypadkach.

Nowoczesne czujniki molekularne nie potrafią dostrzec tej różnicy. To trochę jak słuchanie audycji radiowej z odbiornikiem kodu Morse'a — można stwierdzić, czy nadajnik działa, ale nie można stwierdzić, co nadaje.

Dlatego biolodzy desperacko potrzebują lepszego sposobu pomiaru tych sygnałów molekularnych.

Wprowadź Jacksona O’Briena i Arvinda Murugana z Uniwersytetu w Chicago. Ci faceci opracowali sposób mierzenia zmian w sygnałach molekularnych za pomocą potężnej formy obliczeń molekularnych. Twierdzą, że ich podejście tworzy elementy budulcowe dla nowego sposobu badania i wykorzystywania sygnalizacji komórkowej: nasza praca kładzie podwaliny pod rozpoznawanie wzorców czasowych poprzez analogowe obliczenia molekularne.

Nowa technologia stojąca za pracą O’Briena i Murugana jest formą obliczania DNA, z którą biolodzy syntetyczni wiążą wielkie nadzieje. Proces opiera się na sposobie, w jaki jeden kawałek jednoniciowego DNA może wypierać inny w dwuniciowym DNA, technika, którą można precyzyjnie kontrolować za pomocą dobrze opracowanych narzędzi

Narzędzia te mogą precyzyjnie kontrolować szybkość i odwracalność tych reakcji pasma przemieszczenia w wielu rzędach wielkości. To tworzy zachowanie podobne do przełącznika — reakcja jest albo włączana, albo wyłączana. A połączenie kilku różnych przełączników umożliwia operacje logiczne.

To z kolei toruje drogę do wszelkiego rodzaju zadań obliczeniowych. Naukowcy wykazali, w jaki sposób reakcje nici przemieszczenia mogą wykonywać złożone obliczenia, a nawet naśladować zachowanie sieci głębokiego uczenia.

Wkład O’Briena i Murugana polega na nakreśleniu obwodów DNA, które mogą wykrywać obecność określonych sygnałów i sposób, w jaki zmieniają się one w czasie.

Sygnały pulsacyjne różnią się na kilka sposobów. Okres impulsów — odstęp między nimi — może się zmieniać. Długość każdego impulsu może być różna — impulsy o tym samym okresie mogą być na przykład krótkie lub długie. Jest to znane jako ułamek wypełnienia — ułamek czasu, przez który jest włączony impuls. I oczywiście liczba impulsów może się zmienić.

Co ważne, całkowita ilość sygnału może być taka sama, nawet gdy okres, udział wypełnienia i liczba impulsów znacznie się różnią.

Nowa praca polega na zaprojektowaniu maszynerii molekularnej, która może mierzyć każdą z tych cech indywidualnie i niezależnie. Demonstrujemy dekoder dla każdej z tych cech czasowych, jeden po drugim, powiedzmy O’Brien i Murugan.

A wyniki wyglądają obiecująco. Naukowcy przeprowadzili symulację zachowania swoich obwodów i twierdzą, że działają one dobrze: demonstrujemy nasze zasady projektowania przy użyciu abstrakcyjnych sieci reakcji chemicznych i wyraźnych symulacji reakcji przemieszczenia nici DNA.

Oczywiście czekają nas wyzwania. Obwody mogą szukać z góry określonych zmian w sygnałach molekularnych, ale przydałaby się większa elastyczność. Naukowcy sugerują, że interesujące byłoby opracowanie obwodów molekularnych, które mogą uczyć się odpowiednich cech czasowych w sposób dynamiczny, tak jak w podejściach do uczenia maszynowego.

A obwody nie mierzą jeszcze zmian amplitudy sygnału, co może być kolejną ważną cechą.

Poza tym kolejnym etapem jest zbudowanie tego obwodu i zastosowanie go w praktyce. To oczywiście nieustające wyzwanie dla biologów syntetycznych w ogóle. Wcześniejsze sukcesy zdają się wskazywać, że naukowcy z umiejętnościami obejmującymi podział na mokre/suche laboratorium odnoszą największe sukcesy, ponieważ mogą szybko testować nowe pomysły.

Nagrody powinny być ogromne. O’Brien i Murugan spekulują, że ich komputer molekularny może mieć dramatyczne zastosowania. Wyobrażają sobie pigułkę origami DNA, która dostarcza narkotyki tylko wtedy, gdy otrzymuje określony wzór sygnałów.

Na przykład odpowiedź zapalna komórki i jej adaptacyjna odpowiedź immunologiczna wyzwalają różne wzorce sygnałowe czynnika transkrypcyjnego NFkB. Pigułkę można zaprogramować tak, aby rozpoznawała tylko jedną z nich i odpowiednio uwalniała jej ładunek.

To może być trochę odległe. Niemniej jednak logika przemieszczenia nici DNA jest ekscytującą technologią o ogromnym potencjale.

Nr ref.: arxiv.org/abs/1810.02883 : Rozpoznawanie wzorców czasowych za pomocą analogowych obliczeń molekularnych

ukryć