211service.com
Odkrywanie leków za pomocą chemii obliczeniowej
Większość firm farmaceutycznych używa oprogramowania do modelowania interakcji chemicznych w nadziei na przyspieszenie procesu opracowywania leków. Ale zazwyczaj jest to niewielki składnik złożonego zestawu podejść. Odkrycie Nimbusa , startup z siedzibą w Cambridge w stanie Massachusetts wykorzystuje chemię obliczeniową do prowadzenia całego procesu.
Nieszczęśliwa woda: Oprogramowanie do modelowania chemicznego o nazwie WaterMap może przewidzieć, w jaki sposób cząsteczki wody, pokazane tutaj na czerwono i zielono, mogą wpływać na to, jak silnie kandydaci na leki wiążą się z zamierzonym celem.
Firma wyłoniła się ze współpracy z Schrödingerem, producentem oprogramowania do komputerowego odkrywania leków i firmą venture capital Atlas przedsięwzięcie . Nimbus wykorzysta oprogramowanie, moc obliczeniową i ekspertów od modelowania Schrödingera do opracowania leków na białka związane z chorobami, które w przeszłości były trudne do namierzenia.
Jeśli to się powiedzie, to podejście oparte na obliczeniach może przyspieszyć i obniżyć koszty opracowywania leków dzięki uwirtualizacji większości procesu prób i błędów. Nimbus niedawno zebrał 24 miliony dolarów w finansowaniu venture. Bill Gates był jednym z inwestorów.
Oprogramowanie Schrödingera, używane przez wiele firm farmaceutycznych, modeluje różne siły chemiczne, które powodują, że cząsteczka kandydata na lek wiąże się z określonym miejscem na docelowym białku. Pozwala to twórcom leków na przewidywanie, jak dobrze różne cząsteczki kandydujące wiążą się z interesującymi celami. Chociaż takie podejście jest stosowane od około dwóch dekad, nie zmieniło jeszcze procesu odkrywania leków.
Naukowcy z Nimbus uważają, że częściowo powodem jest to, że większość narzędzi nie uwzględnia termodynamiki rezydentnych cząsteczek wody w miejscu wiązania białka. Potrzeba ulepszonych modeli wody jest powszechnie uznawanym, ale rzadko rozwiązywanym ograniczeniem obecnych metod, mówi Christopher Snow, badacz z tytułem doktora w Caltech, który nie jest związany z firmą. Modelowanie energii cząsteczek wody jest trudne.
WaterMap, nowe narzędzie firmy Schrödinger, które przewiduje, jak woda wpłynie na reakcję wiązania, może pokonać tę barierę. Uważamy, że możemy wykorzystać naszą technologię do zmiany sposobu opracowywania leków – mówi Ramy Farid, prezes Schrödinger i współzałożyciel Nimbus. Naukowcy wykorzystali WaterMap do wyjaśnienia sukcesu lub niepowodzenia niektórych cząsteczek, a także do opracowania nowych cząsteczek kandydujących. W wielu przypadkach doprowadziło to do szybkiego rozwoju kandydatów na leki, które były wyższej jakości niż to, co wydawało się możliwe w innym przypadku, mówi Farid.
Startup spędził swój pierwszy rok, używając oprogramowania, aby zawęzić listę 1200 potencjalnych celów leków, chemicznych miejsc wiązania w różnych białkach związanych z chorobami, do listy 20, które wydawały się najbardziej podatne na technologię. (Zależało to od wielu czynników, w tym znajomości trójwymiarowej struktury białka, jego przydatności jako celu dla choroby, a także liczby cząsteczek wody znajdujących się w miejscu wiązania). Firma skoncentruje się na zaangażowanych celach w stanach zapalnych, onkologii, chorobach metabolicznych i antybiotykach.
Najbardziej zaawansowany do tej pory cel to IRAK4, enzym kinazowy, który odgrywa rolę w zapaleniu i napędza agresywną postać chłoniaka nieziarniczego. Naukowcy przeprowadzili wirtualne badanie przesiewowe leków, szukając cząsteczek, które wiązałyby się z IRAK4, a następnie poddali te wirtualne cząsteczki testom, syntetyzując je i przeprowadzając prawdziwe reakcje chemiczne. Udało nam się szybko znaleźć wysoce selektywną cząsteczkę o właściwościach podobnych do leku, mówi Rosana Kapeller, dyrektor naukowy Nimbus. Przejście od wirtualnego badania przesiewowego do testowania na zwierzęcych modelach choroby zajęło zaledwie dziewięć miesięcy.
Widzieliśmy mocne przykłady tego, jak niewielkie zmiany w cząsteczce mogą powodować głębokie zmiany w wiązaniu, mówi Bruce Booth, jeden ze współzałożycieli Nimbus. Przesuwając jedną nieszczęśliwą cząsteczkę, wysokoenergetyczną cząsteczkę wody w miejscu wiązania, możemy stokrotnie poprawić wiązanie, mówi.
Farid mówi, że chociaż WaterMap jest dostępny do zakupu dla firm farmaceutycznych, nowość technologii i fakt, że wymaga ona dużej mocy obliczeniowej, utrudniają skuteczne wdrożenie. Jednym z powodów założenia Nimbus, jak mówi, było zademonstrowanie, jak potężne może być to narzędzie.
Ale dopiero się okaże, jak znacząco narzędzie WaterMap przyspieszy odkrywanie leków lub jak szeroko będzie ono stosowane. Może się to okazać bardzo przydatne w przypadku niektórych celów, ale nie w przypadku innych.