211service.com
Przełącznik bólu
Badania profesora Fan Wanga koncentrują się na obwodach mózgu, które kontrolują percepcję bólu. Jej praca może pewnego dnia umożliwić radzenie sobie z bólem bez opioidów.
24 sierpnia 2021
Cody O'Loughlin
Fan Wang spędza większość swojego dnia pracy w laboratorium, nadzorując eksperymenty, przeglądając ryzy danych i zarządzając zespołem naukowców.
Jej laboratorium w budynku 46 MIT, do którego przeniosła się po dołączeniu do wydziału w styczniu, jest nieskazitelnie czyste i uporządkowane, sterylne miejsce rządzone przez rygor i liczby, gdzie codzienne interakcje są równie prawdopodobne z myszami badawczymi, jak z ludźmi.
Ale Wang coraz więcej myśli w dzisiejszych czasach o ludzkim wymiarze swojej pracy i jej implikacjach w bałaganiarskich sferach emocji i nadziei. Po tym, jak ona i jej koledzy opublikowali w zeszłym roku artykuł na temat tłumienia bólu w Nature Neuroscience, w jej życie wlała się fala ludzi – nieznajomych żyjących z niewyjaśnionym, niewyjaśnionym i nieubłaganym bólem. Wysyłali e-maile. Chcieli jej pomocy. Chcieli zapewnić, że nie było wszystko w ich głowie .
Powiedzieli: „Dr. Wang, chcę być twoją królikiem doświadczalnym – wspomina. To tylko pokazuje, jak bardzo są zdesperowani.
Wang, badaczka z McGovern Institute for Brain Research oraz profesor nauk o mózgu i kognitywnych, spędziła większość swojej kariery na badaniu percepcji sensorycznej i tego, jak mózg interpretuje dotyk i ból. Ona i jej zespół pracują teraz nad zrozumieniem nowych ośrodków tłumienia bólu w mózgu z nadzieją na znalezienie ulgi, która nie wymaga opioidów.
Jeśli im się to uda, ich praca może znacząco zmienić sposób leczenia bólu i zmienić życie niezliczonych ludzi, potencjalnie zapobiegając kaskadowym skutkom uzależnienia, które często towarzyszą używaniu opioidów.
Chcę tylko znaleźć sposób na złagodzenie bólu – mówi skromnie Wang.
Ale obszary mózgu, na których się skupia – miejsca, w których kontroluje się znieczulenie, ból i sen – są niezwykle złożone, a zadanie, które stoi przed nią, jest monumentalne.
Dzikie zgadywanie
Wang, samozwańczy nerd naukowy, dorastał w Pekinie, po raz pierwszy przyjeżdżając do Stanów Zjednoczonych jako doktorant. 25 sierpnia 1993 r. przyjechałam do JFK, wspomina z typową precyzją i nutką nostalgii.
Uczęszczając na Columbia University, mieszkając w mieszkaniu pełnym karaluchów i siedząc na krwotocznych miejscach w Met, Wang był zafascynowany Nowym Jorkiem i wszystkimi jego możliwościami. W Columbii była mentorowana przez laureata Nagrody Nobla Richarda Axela i prowadziła badania podoktoranckie na Uniwersytecie Stanforda pod kierunkiem Marca Tessier-Lavigne. W 2003 roku wylądowała na Duke University, gdzie przed przejściem do MIT awansowała od adiunkta do profesora neurobiologii na uniwersytecie medycznym.
Wang zawsze interesowała się percepcją zmysłową, a jej wczesne badania koncentrowały się na węchu, śledząc neurony czuciowe od jamy nosowej do opuszki węchowej, części mózgu odpowiedzialnej za przetwarzanie percepcji zapachów. Badacze mieli ograniczoną wiedzę na temat percepcji bólu, mówi. To pozostaje prawdą dekady później.
Wiemy, że w skórze i palcach znajdują się zakończenia czuciowe, które sprawiają, że czujesz temperaturę i teksturę. Ta percepcja jest tworzona w mózgu, mówi Wang. Chciałem to zrozumieć na wyższych poziomach — zrozumieć rozwój systemu.
Wang był zainspirowany i zaintrygowany pracą amerykańskiego lekarza Henry'ego Beechera, który udokumentował przypadki żołnierzy II wojny światowej, którzy doznali ekstremalnych obrażeń, ale nie odczuwali bólu, gdy zostali zabrani z pola bitwy do szpitali wojskowych. Powinni cierpieć, ale tak nie jest. Ich mózg zostaje przełączony w stan, w którym nie odczuwają bólu, wyjaśnia Wang. Mówi, że chociaż ich neurony czuciowe pozostały nienaruszone, te detektory bodźców nie rejestrowały odczuwania bólu: to jest w mózgu.
Fascynowały ją również doniesienia o pacjentach w znieczuleniu ogólnym, poddawanych zabiegom chirurgicznym, którzy byli przytomni – niektórzy nawet pamiętali, że słyszeli przemawiającego chirurga – ale nie odczuwali bólu.
Zastanawiała się, co mózg robi w tych przypadkach i jak można to wykorzystać do tępego bólu?
W ciągu 175 lat, odkąd pierwszy pacjent został z powodzeniem poddany znieczuleniu ogólnemu, naukowcy nie określili dokładnie, jak to działa. Dominuje teoria, że znieczulenie ogólne wyłącza mózg, powodując utratę przytomności. Ale przykłady żołnierzy i pacjentów, którzy byli przytomni w znieczuleniu, skłoniły Wanga do zastanowienia się, czy część znieczulonego mózgu nadal w rzeczywistości działa, by stłumić ból.
Wang mówi, że mogą istnieć obszary w mózgu, które paradoksalnie są aktywowane przez środek znieczulający. A jeśli masz aktywny mechanizm, możesz go włączyć jak włącznik i wyłączyć ból. To było szalone przypuszczenie.
Aby znaleźć taki region, Wang i jej zespół znieczulili myszy czterema powszechnymi środkami znieczulającymi, a następnie, używając markerów molekularnych, znaleźli skupiska neuronów, które te związki aktywowały w części podwzgórza mózgu, a także w ciele migdałowatym. Ponieważ neurony podwzgórza wyrażają neuropeptyd, który wcześniej wiązał się ze zmniejszaniem bólu, Wang skupił się najpierw na ich zbadaniu. Ku swemu zdziwieniu odkryła, że wydają się być one związane nie tylko z tłumieniem bólu, ale także z utratą przytomności doświadczaną w znieczuleniu ogólnym. Kiedy ona i jej zespół aktywowali neurony za pomocą techniki, którą zapoczątkowała w Duke (zwanej przechwytywaniem aktywowanych zespołów neuronowych lub CANE), myszy weszły w długi, głęboki sen. Odkrycie, że wielokrotne środki znieczulające uruchamiają region mózgu, aby wywołać stan podobny do snu, dostarczyło pierwszych wyraźnych dowodów na to, że w znieczuleniu uczestniczą aktywne mechanizmy. Ponieważ wiadomo, że pacjenci z przewlekłym bólem mają problemy ze snem, region ten może być potencjalnym celem dla przyszłych pomocy w zasypianiu, mówi Wang.
Opierając się na tych badaniach, Wang i jej koledzy zwrócili uwagę na skupisko neuronów, które znaleźli w ciele migdałowatym, które również zostały pobudzone przez znieczulenie ogólne. Czy to możliwe, że mogą leżeć u podstaw jego funkcji tłumienia bólu? Wydawało się to mało prawdopodobne, ponieważ ciało migdałowate jest częścią mózgu najbardziej kojarzoną ze strachem i ludzką reakcją walki lub ucieczki, wywołaną perspektywą bólu; nie był to obszar wcześniej związany ze znieczuleniem i aktywnym tłumieniem bólu.
Wang zidentyfikował obwody neuronalne w centralnym ciele migdałowatym, które są powiązane z tłumieniem bólu (powyżej w kolorze czerwonym, purpurowym i żółtym).
Dzięki uprzejmości FAN WANG LABCo ciekawe, kiedy Wang i jej zespół wykorzystali optogenetykę do aktywacji tych specyficznych centralnych neuronów ciała migdałowatego, odkryli, że myszy odczuwały bardzo niewielki ból. Myszy, które zostały wystawione na działanie czynnika zapalnego lub które miały nerwoból wywołany lekiem chemioterapeutycznym lub uciskiem nerwowym, natychmiast przestały pocierać twarze i lizać łapy – typowe zachowania samoopieki wywołane bólem. I odwrotnie, kiedy naukowcy dezaktywowali te neurony, myszy reagowały na normalny dotyk, taki jak głaskanie futra, tak jakby był bolesny. (Wang mówi, że kiedy jej zespół sfotografował te neurony w ich normalnym stanie, odkryli spontaniczną, trwającą aktywność, która ich zdaniem powstrzymuje mózg przed nadmierną wrażliwością na normalny dotyk).
Naukowcy zdali sobie sprawę, że te neurony ciała migdałowatego są komórkami hamującymi, które spowalniają lub zatrzymują aktywność innych neuronów. A kiedy prześledzili połączenia neuronów, odkryli, że chociaż nie łączyły się one z obszarami mózgu zaangażowanymi w wykrywanie i rozróżnianie bodźców, które mogą powodować ból, były one połączone z obszarami mózgu zaangażowanymi w przetwarzanie negatywnych emocji i cierpienia związanego z bolesne bodźce. Innymi słowy, wydawało się, że kiedy neurony ciała migdałowatego zostały aktywowane, myszy wyczuwały bodźce, które zazwyczaj powodują ból, ale same go nie odczuwały. Sposób, w jaki te neurony były połączone z wieloma regionami mózgu, które przetwarzają negatywne emocje związane z bólem, sugerował, że komórki ciała migdałowatego mogą hamować wszystkie takie regiony.
To było odkrycie Świętego Graala, ponieważ oznaczało, że istnieje jedno miejsce w mózgu, które potencjalnie może wyłączyć ból. Mieliśmy tę szaloną hipotezę, która okazała się prawdziwa, mówi Wang, promieniejąc.
Nieprecyzyjny czujnik dymu
Kiedy w zeszłym roku Nature Neuroscience opublikowało badania Wanga dotyczące ciała migdałowatego, zainteresowanie mediów przyniosło zainteresowanie. A kiedy ludzie z przewlekłym bólem – żyje z nim około 50 milionów Amerykanów – przeczytali, że w głębi mózgu istnieje możliwość zmiany, która może złagodzić ich nierozwiązane cierpienie, skontaktowali się z laboratorium Wanga.
Wang odpowiedziała tak delikatnie, jak tylko mogła. Powiedziała im, że na tym etapie jej badania dotyczą tylko myszy i że terapia na ludziach jest odległa od wielu lat.
Zawsze muszę przepraszać, mówi. Mówię, że to tylko u gryzoni.
Kiedy Wang omawia swoje badania, mówi szybko, poruszając rękoma, by zaakcentować swoje wyjaśnienia, a jej mózg wydaje się pędzić do przodu. Czuje pilną potrzebę swojej pracy. Ale tak podekscytowana i ożywiona możliwościami, jak ona również rozpacza. Niedawno dowiedziała się, że jedna z osób, które się z nią skontaktowały – mężczyzna ze złożonym regionalnym zespołem bólowym, wywołującym ból, którego nie można było złagodzić pomimo wszystkich jego wysiłków – odebrała mu życie.
Całe jego ciało odczuwało ból. Nic jej nie ulżyło, mówi Wang głosem łamiącym się z emocji. To okropny sposób na życie. Czuję, jakie to okropne. I jestem tak daleko od przekształcenia moich badań w terapię.
Inna osoba niedawno zapytała ją: Dlaczego Bóg sprawia, że odczuwamy tyle bólu? wspomina. I po prostu mnie to zasmuciło, ponieważ nie znałem odpowiedzi.
Ma jednak nadzieję.
Jej obecne badania mają na celu wskazanie mechanizmów obwodów neuronalnych, które kontrolują sposób, w jaki oczekiwania i wspomnienia zmieniają naszą percepcję bólu. Bada również kontekstowy komponent bólu z myślą o potraktowaniu go jako problemu percepcji.
Jest, jak mówi, bardzo pod wpływem iluzji gumowej ręki, eksperymentu-slash-party, w której ludzie podskakują, gdy gumowa ręka, po pogłaskaniu w taki sam sposób, jak ich prawdziwa ręka, zostaje nagle uderzona młotkiem lub nożem . To, jej zdaniem, sugeruje, że reakcja mózgu na ból w wielu przypadkach może mieć bardzo niewiele wspólnego z bolesnym bodźcem.
System bólu jest jak nieprecyzyjny czujnik dymu – wyjaśnia. Czasami twój mózg interpretuje coś jako ogień, ale tak naprawdę to tylko tostowy kawałek chleba.
System bólu jest jak nieprecyzyjny czujnik dymu. Czasami twój mózg interpretuje coś jako ogień, ale tak naprawdę to tylko tostowy kawałek chleba.
Więc ponownie pracując z myszami, Wang i jej zespół zmierzyli reakcje zwierząt na określone środowiska, aby sprawdzić, czy można je nauczyć, aby same włączały przełącznik tłumienia bólu. Początkowo aktywowali centralne komórki ciała migdałowatego, aby uśmierzyć ból myszy, gdy znajdowały się w pudełku pomalowanym w kształty i paski. W pudełku z różnymi wzorami – pudełku kontrolnym – myszy nie otrzymywały ulgi w bólu. Po kilku sesjach treningowych przetestowali reakcje myszy na różne bodźce w dwóch boksach bez aktywacji centralnych komórek ciała migdałowatego. Co ciekawe, zwierzęta wykazywały znacznie mniejszą reakcję na ból po umieszczeniu ich w skrzynce przeciwbólowej niż w skrzynce kontrolnej.
To pokazało, jak mówi Wang, że kontekst związany z łagodzeniem bólu może uruchomić przełącznik tłumienia bólu w ciele migdałowatym. W końcu ludzie mogą być uwarunkowani w ten sam sposób, mówi, bez potrzeby stosowania leków, aby aktywować przełącznik w ciele migdałowatym.
Być może możesz wytrenować swój mózg, aby patrzył na aplikację, gdy tłumiące ból komórki ciała migdałowatego są aktywowane przez lek lub stymulację mózgu, aby mózg pamiętał. Potem wystarczy jeszcze raz spojrzeć na aplikację, a ciało migdałowate wyłączy ból – mówi. To marzenie. To jest przyszłość.
W efekcie mózg może ostatecznie zmienić postrzeganie bólu – wyłączyć ból, który jest niewytłumaczalny i przewlekły lub po prostu nieprzydatny.
Od tak dawna nie mieliśmy nowej terapii. Ibuprofen. Inne leki. Są starożytne, mówi Wang. Musimy znaleźć inny sposób.
Wang prowadzi nową inicjatywę badającą uzależnienia w McGovern Institute, ponieważ wierzy, że jej praca nad tłumieniem bólu w mózgu może ostatecznie oznaczać, że pacjenci nie będą już potrzebować opioidów.
Jej praca z inicjatywą uzależnień skupia się na tym, jak używanie narkotyków wywołuje stan mózgu łaknący narkotyków, który utrzymuje się nawet po wyleczeniu i złagodzeniu uzależnienia fizycznego. Uważam to za głęboki ból psychiczny, mówi.
Zasoby i współpraca w MIT sprawiają, że czuje, że złagodzenie takiego bólu jest realną możliwością. To jest to miejsce, mówi. Jestem zdeterminowana, aby znaleźć sposób na złagodzenie bólu. Ci ludzie są tak zdesperowani. Tak bardzo wierzą w naukę i mam nadzieję, że nauka ich nie zawiedzie.
Ból jest w dużej mierze iluzją wytworzoną przez mózg. Wszystkie percepcje są iluzjami, mówi Wang. Ale tylko dlatego, że jest w głowie, nie oznacza, że nie jest prawdziwe. Wszystko jest w głowie.
Nauka o uzależnieniu
Nowa inicjatywa McGovern Institute zajmuje się pytaniami, takimi jak dlaczego niektórzy ludzie uzależniają się, a inni nie.
Około 130 osób umiera każdego dnia w USA z powodu przedawkowania opioidów. Dwie z głównych przyczyn śmierci, którym można zapobiec, to tytoń i alkohol. Jedno na pięcioro dzieci dorasta w domu dotkniętym uzależnieniem. Jednak naukowcy wciąż nie rozumieją biologii stojącej za tą przewlekłą i złożoną chorobą mózgu.
Zespół ponad 20 neurobiologów i inżynierów z McGovern Institute, kierowany przez Fana Wanga, rozpoczął prace nad nowymi próbami ustalenia, w jaki sposób uzależnienie wpływa na mózg i opracowania strategii jego przewidywania, zapobiegania i leczenia.
Ponad 50% pacjentów nawraca w ciągu sześciu miesięcy leczenia szpitalnego z powodu uzależnienia od alkoholu lub narkotyków. Profesor mózgu i nauk kognitywnych Jan Gabrieli Laboratorium wykorzystuje obrazowanie mózgu i uczenie maszynowe, aby skupić się na predyktorach nawrotu i dopasować pacjentów do optymalnych interwencji.
Polina Anikeeva , profesor inżynierii materiałowej i inżynierii materiałowej, opracowuje narzędzia wykorzystujące światło i pola magnetyczne do aktywacji neuronów w obszarze nagrody w mózgu. Kontrolując te obwody w mózgu myszy, może badać ich rolę w zachowaniach związanych z poszukiwaniem narkotyków i szukać sposobów na zmniejszenie reakcji związanych z uzależnieniem. Wykorzystuje również sondy światłowodowe, które stworzyła, aby wskazać elektrofizjologiczne i neurochemiczne biomarkery uzależnienia.
Profesor Instytutu i neurobiolog dr Ann Graybiel ’71 , bada szlaki dopaminy związane z uzależnieniem i tworzeniem długotrwałych nawyków. Bada również, w jaki sposób uzależniające leki przechwytują te ścieżki, aby napędzać zachowania motoryczne i tworzenie nawyków. Przyglądając się, jak te ścieżki różnią się u osób uzależnionych, ma nadzieję rzucić światło na to, dlaczego niektórzy ludzie mogą być bardziej podatni na uzależnienie niż inni.
Profesor mózgu i nauk kognitywnych Ed Boyden '99, Menż '99 , opracował technologię mikroskopii ekspansyjnej, która umożliwia wizualizację mikroskopijnych połączeń między neuronami i położeniem biomolekuł w neuronach. Obecnie mapuje zmiany w obwodach molekularnych i nerwowych związane z uzależnieniem i wykorzysta uczenie maszynowe do identyfikacji prawdopodobnych celów leczenia.
profesor inżynierii biologicznej Alan Jasanoff , który opracował czujniki MRI monitorujące aktywność neuronową, teraz używa nowych czujników wykrywających substancje neurochemiczne do badania komunikacji między regionami mózgu związanymi z motywacją, nagrodą i uzależnieniem. Jego celem jest lepsze zrozumienie, w jaki sposób uzależnienie zmienia sposób działania mózgu.
Więcej informacji na temat inicjatywy uzależnień McGovern Institute, Kliknij tutaj .
— Julie Pryor