Rodzina poznaje sekrety swoich genomów

W listopadzie 2009 roku rodzina Westów rozpoczęła niezwykły projekt rodzinny. Rodzice John i Judy oraz nastolatkowie Anne i Paul przeprowadzili sekwencjonowanie swoich genomów i zwerbowali zespół naukowców z Uniwersytetu Stanforda, aby zinterpretowali znaczenie połączonych 24 miliardów liter DNA w tych genomach.

Zespół sekwencyjny: John West, z przodu, zsekwencjonował genom swojej rodziny. Zespół naukowców ze Stanford, w tym Euan Ashley (pośrodku) i Rick Dewey (powrót), pomógł go zinterpretować.

Wyniki opublikowane dzisiaj w czasopiśmie Genetyka PLoS , są pierwszą próbą analizy genomu zdrowej rodziny, wyczynem, który daje członkom rodziny wskazówki na temat przyszłego ryzyka choroby, wskazuje na zmiany stylu życia, które mogą pomóc złagodzić to ryzyko, oraz wskazuje leki, które najprawdopodobniej pomogą lub skrzywdzić ich. Jedną z głównych zalet sekwencjonowania rodziny jest to, że generuje znacznie dokładniejsze dane, umożliwiając naukowcom odfiltrowanie błędów sekwencjonowania. Mówiąc szerzej, projekt wskazuje na przyszłość genomiki osobistej, ujmując zarówno potencjał medycyny prewencyjnej, jak i wyzwania związane z interpretacją znaczenia genomu dla osób w dużej mierze zdrowych.

Główną częścią projektu było opracowanie usprawnionych narzędzi do interpretacji ogromnej złożoności ludzkiego genomu. Takie narzędzia stają się coraz ważniejsze, ponieważ koszt sekwencjonowania gwałtownie spada — od około miliona dolarów na genom w 2007 roku do od 4000 do 10 000 dolarów obecnie — oraz gdy rośnie liczba zsekwencjonowanych genomów dostępnych do analizy. (John West, wcześniej szef Solexa, startupu sekwencjonowania kupionego przez Illumina w 2007 roku, zapłacił Illumina 40 000 $ za genom w 2009 roku.)

Dane wychodzą szybko i gęsto, a jako społeczność naukowców i klinicystów musimy pomyśleć o tym, co z tym zrobimy, mówi Euan Ashley , kardiolog i szef zespołu Stanford. Po tym, jak w zeszłym roku pomógł koledze Stephenowi Quake'owi zinterpretować jego genom — projekt, który obejmował syntezę dziesiątek lat rozproszonych badań nad ludzkim genomem i wymyślenie, jak zastosować je do żywej, oddychającej osoby — zespół Ashley zaczął otrzymywać telefony zarówno od osób prywatnych, jak i naukowców. i prosząc o pomoc w interpretacji genomów.

Rzeczywiście, sekwencjonowanie genomu znajduje się w punkcie krytycznym. Koszt sekwencjonowania jest teraz równy testom diagnostycznym, które analizują tylko kilka genów, co oznacza, że ​​dla osób podejrzanych o dziedziczenie chorób, teraz ma sens sekwencjonowanie całego genomu, a nie tylko podejrzane geny. Nawet jeśli te wysoce przewidywalne i wykonalne [odmiany] są uważane za rzadkie zbiorczo, wszyscy są zagrożeni i powinni być tak samo skłonni wydać na to, jak na ubezpieczenie od ognia i inne nieprawdopodobne nieprzewidziane okoliczności, mówi George Church, genetyk z Harvardu, który brał udział w obu projekty Zachód i Quake. Grupa Churcha przeprowadziła podobną analizę 64 genomów w ramach projektu genomu osobistego, nienastawionej na zysk próby sekwencjonowania i interpretacji tysięcy genomów.

Ashley, West i dwóch innych współpracowników założyli od tego czasu startup o nazwie Osobisty komercjalizacji opracowanych przez siebie narzędzi. Początkowo firma skupi się na analizie sekwencji genomu dla naukowców, ale ostatecznie zamierza przenieść się do sfery klinicznej. Co się stanie, gdy będzie tysiące rodzin takich jak my? mówi Zachód. Zgodziliśmy się, że założenie firmy jako firmy ma sens.

Genom rodzinny: Rodzina Westów, pokazana tutaj na wakacjach na Alasce, jest pierwszą zdrową rodziną, której genomy wszystkich jej członków zostały zsekwencjonowane i zinterpretowane do celów medycznych.

West po raz pierwszy zasmakował potęgi medycyny genomowej w 2003 roku, po tym, jak doznał zatoru płucnego, skrzepu krwi, który przeniknął do jego płuc. Dowiedział się, że ma mutację w genie zwanym czynnikiem V Leiden, która prowadzi do nieprawidłowego krzepnięcia krwi i występuje u około 2 do 3 procent populacji USA.

Okazuje się, że poradzisz sobie z tym dość łatwo, jeśli o tym wiesz, mówi West, który po odkryciu mutacji dokonał prostych zmian w stylu życia, unikając pewnych pokarmów i upewniając się, że porusza się podczas długich lotów. Dowiedzenie się o tym ryzyku poprzez otrzymanie e-maila z sekwencją swojego genomu jest lepsze niż poprzez wylądowanie w szpitalu, mówi.

West zastanawiał się, czy podobne spostrzeżenia można znaleźć w jego genomie lub genomach członków jego rodziny.

Rodzina West jest jednym z pierwszych użytkowników 23andMe, firmy zajmującej się bezpośrednim kontaktem z konsumentami, która oferuje analizę genetyczną niektórych z najczęstszych odmian genetycznych. Dowiedzieli się, że John przekazał swoją mutację powodującą krzepnięcie krwi córce Anne. Wiedzę wykorzystywała także przy podejmowaniu własnych decyzji zdrowotnych. Kiedy jej lekarz zasugerował pigułki antykoncepcyjne, aby oczyścić skórę, Anne wiedziała, że ​​nie powinna przyjmować leków na bazie estrogenów, które mogą zwiększać ryzyko krzepnięcia.

Wszyscy wiemy, że mamy choroby, które występują w rodzinie, mówi Ashley. Ta sekwencja pozwala nam wiedzieć, jakie ryzyko odziedziczyłeś i po której osobie.

Gdy koszty spadły wystarczająco nisko, Westowie w pełni zaangażowali się w sekwencjonowanie całego genomu. Jedną z głównych zalet sekwencjonowania rodziny jest to, że generuje znacznie dokładniejsze dane. Porównując genomy międzypokoleniowe, naukowcy mogą zidentyfikować prawdopodobne błędy, szukając miejsc, w których genom dziecka różni się od genomu rodziców. W zeszłym roku Leroy Hood i współpracownicy przeprowadzili sekwencjonowanie czteroosobowej rodziny, próbując zidentyfikować zmienność genetyczną leżącą u podstaw rzadkiej choroby zwanej zespołem Millera, odziedziczonej przez dwoje dzieci. Oszacowali, że błędy są 1000 razy bardziej rozpowszechnione niż prawdziwe mutacje.

Dokładność jest naprawdę zwiększona dzięki sekwencjonowaniu opartemu na rodzinie, mówi Eric Topol , szef Scripps Translational Science Institute w San Diego, który nie był zaangażowany w badania. Topol przewiduje, że to podejście stanie się bardziej powszechne w miarę rozwoju sekwencjonowania całego genomu.

Większość dotychczasowych medycznie istotnych wysiłków związanych z sekwencjonowaniem koncentrowała się na dzieciach z rzadkimi chorobami genetycznymi; celem jest znalezienie przyczyny choroby — zazwyczaj pojedynczej mutacji — zamiast przesiewania znaczenia reszty genomu. Ale zespół Ashley miał za zadanie podejść do genomu tak, jak mógłby to zrobić lekarz podstawowej opieki zdrowotnej w przyszłości: szukać jak największej ilości przydatnych informacji medycznych i wykorzystywać je do zalecania sposobów zapobiegania problemom zdrowotnym, gdy tylko jest to możliwe.

Zespół ze Stanford skoncentrował się na powszechnych wariacjach genetycznych (tych, które występują u ponad 5% populacji), wariacjach genetycznych, które są powiązane z metabolizmem leków i mogą w związku z tym wpływać na skuteczność niektórych leków i ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Poszukiwano również rzadkich odmian, które można powiązać z poważnymi zaburzeniami dziedzicznymi, takimi jak mukowiscydoza. Korzystał z baz danych opracowanych przez dwóch członków zespołu, Atul Butte oraz Russ Altman , które obejmują badania zebrane z tysięcy artykułów naukowych.

Zespół odkrył, że zarówno Anne, jak i John mają drugą odmianę związaną z zaburzeniem krzepnięcia krwi. Jednak nie jest jeszcze jasne, czy ta mutacja przyczyniła się do wcześniejszych problemów medycznych Johna, podkreślając jedno z wyzwań w interpretacji genomu. Potknięciem jest zestawienie wszystkich różnych wariantów związanych z chorobą, mówi Ashley. Mamy dobre oszacowanie poszczególnych efektów, ale trudniej jest wypracować efekt wielu wariantów.

Matka Judy odkryła, że ​​ma mutację związaną z ryzykiem zwężenia tętnicy szyjnej, zwężenia tętnicy łączącej serce i mózg, którą przekazała obojgu dzieciom.

Niektórzy naukowcy, lekarze i decydenci wyrazili obawy, że testy genetyczne, które podkreślają zwiększone ryzyko powszechnych chorób, doprowadzą ludzi do uzyskania niepotrzebnych testów diagnostycznych, obciążając i tak już przeciążony system medyczny. West wierzy jednak, że testy prognostyczne pomogą skuteczniej przydzielać zasoby medyczne i zapobiegać kosztownym powikłaniom, a także potrzebie poważniejszego leczenia w późniejszym życiu. Hospitalizacja i leczenie udaru, zawału serca lub zatoru kosztuje dziesiątki tysięcy dolarów. Spośród tysięcy możliwych testów, testy genetyczne podkreślają garstkę, na którą warto mieć oko, mówi.

Jedną z dziedzin medycyny, którą analiza genomowa może najszybciej zmienić, jest farmakologia. Naukowcy przeprowadzili szeroko zakrojoną analizę wpływu zmian w genach metabolizujących różne leki. Na przykład West przyjmuje codziennie warfarynę, która jest lekiem rozrzedzającym krew, który musi być dawkowany ostrożnie, aby nie wywołać nadmiernego krwawienia. Analizując zmienność genów biorących udział w metabolizmie leków, naukowcy byli w stanie przewidzieć optymalną dawkę, którą West osiągnął kilka lat wcześniej w żmudnym procesie prób i błędów. Dzięki tego typu analizie możesz zacząć dopasowywać warunki w rodzinie i wskazówki dotyczące narkotyków, mówi Topol. To wyjątkowe i godne uwagi.

W ramach analizy naukowcy opracowali alternatywną wersję sekwencji referencyjnej — sekwencji genomu wygenerowanej w projekcie genomu ludzkiego, której genetycy używają do porównywania nowych genomów. Mówi, że nie wychwytuje wielu zmienności genetycznej i nie zawiera informacji etnicznych Frederick Dewey , jeden z badaczy projektu. Wykorzystali HapMap i 1000 Genomes Project, dwa międzynarodowe projekty mające na celu skatalogowanie ludzkiej różnorodności genetycznej, aby stworzyć bardziej kompleksową sekwencję referencyjną.

ukryć