211service.com
Rozwiązywanie problemów
Rak. Cukrzyca. Choroba wątroby. Jeśli istnieje wyzwanie bioinżynieryjne, Robert Langer, ScD ’74, jest gotowy, aby się z nim zmierzyć. 21 kwietnia 2015
Kiedy Robert Langer ukończył doktorat z inżynierii chemicznej w 1974 roku, otrzymał około 20 ofert od firm naftowych i chemicznych, w tym cztery od firmy Exxon. Wielu jego rówieśników poszło do pracy w przemyśle, ale w obliczu możliwości życia zawodowego poświęconego zwiększaniu wydobycia ropy o ułamek procenta rocznie, wzdrygnął się. Nie chcę obrażać tych firm, mówi, ale miałem nadzieję, że będę miał większy wpływ na życie ludzi. Po długotrwałym poszukiwaniu pracy przyjął nisko płatną posadę doktora habilitowanego w Szpitalu Dziecięcym w Bostonie, w laboratorium znanego chirurga i badacza medycznego Judaha Folkmana.
Byłem jedynym inżynierem w całej miejscowości, mówi. Wszędzie, gdzie się zwróciłem, widziałem problemy medyczne, które mogłem rozwiązać za pomocą inżynierii. Prace te przekształciły się w trwającą całe życie współpracę i położyły podwaliny pod nowatorskie podejścia do dostarczania leków, które leczą raka, cukrzycę, choroby wątroby i wiele innych schorzeń. To był kluczowy moment w mojej karierze, mówi Langer, który obecnie nadzoruje jedno z największych laboratoriów MIT, w którym pracuje ponad 150 chemików, biologów, lekarzy, inżynierów i obiecujących przedsiębiorców – plus dodatkowych 30-50 studentów UROP w każdym semestrze. Profesor Instytutu Davida H. Kocha na MIT, ma ponad 1000 patentów wydanych lub oczekujących na rozpatrzenie na całym świecie, udzielił licencji lub sublicencji na technologię ponad 300 firmom i pomógł założyć ponad dwa tuziny start-upów technologicznych.
Dla jego kolegów wpływ pracy Langera jest jasny. Dla mnie Bob jest największym inżynierem chemicznym naszych czasów, mówi Mark Davis, profesor inżynierii chemicznej w Caltech. Nie ma wątpliwości, że dzięki Bobowi inżynieria chemiczna odgrywa obecnie ważną rolę w medycynie.
Inżynier medyczny
Niewiele we wczesnym życiu Langera przewidziało tę sławę. Urodził się w Albany w stanie Nowy Jork, gdzie jego ojciec prowadził sklep monopolowy. Grał w koszykówkę i baseball oraz bawił się zestawem chemii w piwnicy rodziców, zmuszając roztwory do zmiany koloru i produkując gumę. Byłem całkiem normalnym dzieckiem, mówi. Miałem problem z siedzeniem w szkole. Ale lubił matematykę i nauki ścisłe i studiował inżynierię chemiczną na Cornell, a następnie, na poziomie magisterskim, na MIT. W latach 1971-1972, w trakcie doktoratu, pracował także w alternatywnej szkole dla młodzieży z grup ryzyka, zwanej Szkołą Grupową. Byłem znacznie bardziej podekscytowany szkołą niż moimi badaniami doktoranckimi, wyznaje, dodając, że zawsze uwielbiał nauczanie ze względu na bezpośredni wpływ, jaki może to mieć na przyszłość uczniów.
Robert Langer, pionier ukierunkowanego dostarczania leków, zdobył ponad 220 głównych nagród, w tym nagrodę Queen Elizabeth Prize for Engineering w 2015 roku.
Kiedy Langer przybył do Szpitala Dziecięcego, Folkman próbował wyizolować związki, które hamowałyby wzrost naczyń krwionośnych, co jest znane jako angiogeneza. Pomysł polegał na tym, że takie związki mogą udaremniać nowotwory, które do wzrostu wymagają dużego dopływu krwi. Pierwszym wyzwaniem było jednak zidentyfikowanie inhibitorów angiogenezy. Folkman wierzył, że można je znaleźć w chrząstce, która nie zawiera naczyń krwionośnych. Jednak eksperymenty z chrząstką królika, przeprowadzone na niewielkiej liczbie zwierząt w laboratorium, nie dostarczyły wystarczającej ilości materiału do testów.
Dlatego Langer, nowy inżynier, musiał pomóc ustalić, które substancje będą działać, a następnie zwiększyć skalę. Znalazł zakład pakowania mięsa w południowym Bostonie, do którego miejscowe rzeźnie wysyłały kości krów, i udało mu się zdobyć duże ilości, odwiedzając trzy razy w tygodniu. Po odwiezieniu kości z powrotem do Szpitala Dziecięcego oddzielił chrząstkę i oczyścił z niej około stu związków. Mimo to nie było łatwo określić, czy którykolwiek z nich miałby potencjał jako leki przeciwnowotworowe. Członkowie laboratorium mieli nadzieję przetestować je na nowotworach w oczach królików, gdzie rozwój naczyń krwionośnych byłby łatwo widoczny. Ale utknęli w tym, jak dokładnie dostarczyć molekuły. Osiągnięciem Langera było opracowanie biokompatybilnych polimerów, które można by bezpiecznie wszczepiać zwierzętom i które stopniowo uwalniałyby pożądane związki. Umożliwiłoby to naukowcom ocenę ich wpływu na komórki nowotworowe w czasie.
W tamtym czasie większość chemików wątpiła, czy stosunkowo duże cząsteczki, takie jak białka, mogą poruszać się przez stałe polimery, niezależnie od ich składu. Myśleli, że to jak proszenie ludzi, aby przechodzili przez ściany, mówi Langer. Ale umożliwił to, tworząc polimery o małych, połączonych ze sobą porach. Gdy lek podążał krętą, krętą ścieżką przez te pory na powierzchnię, mógł kontrolować szybkość, z jaką był uwalniany. Pozwoliło to Langerowi i jego kolegom przetestować trwały wpływ potencjalnych inhibitorów angiogenezy na wzrost naczyń krwionośnych wokół guzów. Obecnie na rynku dostępnych jest wiele inhibitorów angiogenezy, w tym Avastin, Nexavar i Votrient, które zwalczają raka poprzez hamowanie wzrostu naczyń krwionośnych, tak jak przewidywał Folkman.
Nowe podejście do dostarczania leków
W 1984 roku neurochirurg Henry Brem, który również pracował w laboratorium Folkmana, zastanawiał się nad leczeniem raka mózgu za pomocą bezpośredniego, miejscowego uwalniania leków. Pomyślałem, że być może przyczyną niepowodzenia chemioterapii było to, że nie była prawidłowo dostarczana do mózgu, mówi Brem. Zapytał Langera, który dołączył do MIT w 1978 roku jako adiunkt, o jego postępy w kontrolowanym uwalnianiu dużych cząsteczek, takich jak inhibitory angiogenezy. Obaj rozpoczęli współpracę nad nowatorskim systemem: płytką polimerową, którą można ładować lekami i wszczepiać do mózgu w pobliżu guzów. Kluczowym wyzwaniem, mówi Langer, było to, że nie chcieli, aby ten opłatek po prostu stał się gąbczasty i rozpadał się; raczej chcieli, aby rozpuszczał się stopniowo jak kostka mydła, uwalniając z czasem swój terapeutyczny ładunek. Produkt, który dał początek pracy Langera i Brema, został zatwierdzony przez Food and Drug Administration w 1996 roku i był szeroko stosowany jako dodatek do operacji mózgu u pacjentów z glejakiem, śmiertelną postacią raka mózgu. Historycznie neurochirurgia polegała na usuwaniu różnych rzeczy z organizmu, mówi Brem, który obecnie jest dyrektorem neurochirurgii w Szkole Medycznej Uniwersytetu Johnsa Hopkinsa. Ale Bob pozwolił nam zmienić paradygmat, dzięki czemu wszczepiamy również korzystne rzeczy.
Prezydent Obama wymienił e-maile na temat linii komórek macierzystych z Langerem w 2006 roku; w 2013 roku wręczył mu Narodowy Medal Technologii i Innowacji.
Na początku lat 90. Langer zainteresował się technikami wytwarzania mikrochipów stosowanych w elektronice. Uważał, że te metody mogą być również wykorzystywane do wytwarzania wszczepialnych urządzeń, które mogłyby uwalniać leki. (Żartuje, że widział program telewizyjny o mikroelektronice i pomyślał, jak zawsze, że coś nowego i interesującego powinno mieć znaczenie dla dostarczania leków.) Praca z doktorantem Johnem Santini, PhD '99 (obecnie dyrektor generalny ApoGen Biotechnologies) i Michaelem Cima, profesor inżynierii materiałowej i inżynierii, Langer opracował mikrochip z maleńkimi dołkami, które można było napełnić lekiem, a następnie zamknąć cienką metalową nakrętką. Po wszczepieniu urządzenia do ciała nasadkę można było zdjąć za pomocą pilota zdalnego sterowania, umożliwiając uwolnienie tego, co znajdowało się w środku. W 1999 Langer i Cima założyli MicroCHIPS (obecnie Microchips Biotech) w celu opracowania technologii.
W 2012 roku opublikowany wyniki niewielkiego badania klinicznego, w którym wszczepiono pacjentom z osteoporozą mikrochipy zawierające hormon zwany parathormonem (PTH). W ciągu czterech miesięcy używali zdalnego sterowania do uwalniania hormonu z mikroczipów w codziennych pulsach. Langer i Cima odkryli, że urządzenie działało równie dobrze jak codzienne zastrzyki w leczeniu osteoporozy, wydawało się, że nie powoduje stanu zapalnego (potencjalny problem związany z wszczepionym urządzeniem) i jest łatwiejsze do podania niż leki samodzielnie wstrzykiwane, a zatem jest bardziej prawdopodobne do podania w ogóle. Teraz pracują nad dłuższą próbą.
Potencjalne zastosowania wszczepionych urządzeń elektronicznych do dostarczania leków są niewyobrażalnie szerokie. „Tworzymy te podstawowe technologie i szczerze mówiąc nie wiem, do jakich celów mogą się one przydać”, mówi Langer, który w 2005 roku został mianowany profesorem instytutu — najwyższym wyróżnieniem MIT. dla pacjentów z rakiem mózgu. W jednym scenariuszu pacjenci mogą otrzymać urządzenia obciążone chemioterapią podczas początkowej operacji. Następnie, w razie nawrotu raka, lek może zostać uwolniony do mózgu za pomocą pilota. To pozwoliłoby na bezpośrednie, miejscowe leczenie bez konieczności dodatkowej procedury inwazyjnej, mówi Brem. Fundacja Billa i Melindy Gatesów zwróciła się również do Langer o stworzenie urządzeń z mikroczipami, aby uwolnić antykoncepcję hormonalną. Te chipy pozostawałyby w ciałach kobiet przez 16 lub 17 lat, ale można je włączać i wyłączać bezprzewodowo. Jak mówi Langer, jego zespół stworzył prototypy, ale jeszcze nie rozpoczął prób na ludziach. Stosowane są już długo działające formy antykoncepcji, w tym wersje wszczepiane pod skórę. Ale obecnych produktów nie można włączać i wyłączać, gdy znajdują się w ciele – i chociaż niektóre wkładki mogą działać nawet przez 12 lat, żaden z wszczepionych produktów nie działa dłużej niż kilka lat.
Oczywiście perspektywa wszczepienia skoncentrowanej, 17-letniej podaży hormonów lub innych leków w ciele człowieka nie jest pozbawiona ryzyka. Lekarze mogą obawiać się korzystania z urządzenia, myśląc, że jeśli zdarzy się coś traumatycznego, na przykład wypadek samochodowy lub uderzenie autobusem, może nastąpić masowe uwolnienie związku, mówi Dennis Ausiello, dyrektor Centrum Technologii Oceny i Ciągłego Zdrowia w Massachusetts General Hospital, który wraz z Langerem pracował w kilku naukowych radach doradczych. Ale system jest zaprojektowany do uwalniania związków tylko w odpowiedzi na sygnał elektryczny, a Cima zauważa, że jego kondensator przechowuje tylko tyle energii, aby otworzyć pojedynczy zbiornik. Wpływ konieczny do fizycznego otwarcia wszystkich zbiorników byłby wystarczająco duży, aby spowodować ogromny uraz, mówi. Nie sądzę, że w tym momencie twoim problemem jest narkotyk.
Podejście nanotechnologiczne
W dzisiejszym laboratorium Langera studenci i badacze pracują nad kolejną formą dostarczania leków, tym z wykorzystaniem nanocząsteczek. Pod jedną ścianą kilka lśniących blenderów wiruje razem płynnymi polimerami i rozpuszczonymi lekami. Gdy te materiały wirują, oddziałują one jak olej i ocet wymieszane razem w sosie sałatkowym, tworząc emulsję: samoistnie tworzą się maleńkie kropelki polimeru, leku uwięzionego w każdym z nich. Po drugiej stronie przejścia inny badacz stosuje inną technikę, pracując z mikroprzepływowymi chipami wykonanymi z trawionego plastiku. Każdy ma kilka kanałów, z wlotami z jednej strony i wylotem z drugiej. Za pomocą pipety badacz dodaje wodny lek do jednego wlotu, a lipidy do drugiego. Gdy substancje te poruszają się wzdłuż kanału, grzbiety i wybrzuszenia na jego dnie powodują ich mieszanie się w taki sposób, że lipid tworzy kropelki zamykające lek. W obu tych podejściach celem jest wytworzenie nanocząstek, które mogą chronić związki terapeutyczne, które inaczej zaatakowałby układ odpornościowy. (Langer i inni wykazali, że cząstki zawierające pewne chemikalia, takie jak glikol polietylenowy, mają taki efekt ochronny). Modyfikowanie chemii powierzchni nanocząstek za pomocą określonych białek lub innych cząsteczek pomaga skierować je do miejsca, w którym są potrzebne.
Przekrój polimeru Langera o kontrolowanym uwalnianiu bez leku (góra), załadowanego badanym lekiem (środek) i rok później, gdy lek został uwolniony.
Zespół Langera od wielu lat pracuje nad szeregiem projektów związanych z nanokapsułkowaniem. W jednym skupili się na kwasach nukleinowych zwanych małymi interferującymi RNA lub siRNA, które mogą powstrzymać produkcję określonych białek poprzez zapobieganie translacji informacyjnego RNA. Uważa się, że podejście zwane interferencją RNA ma ogromny potencjał w medycynie, ale małe cząsteczki RNA muszą najpierw przedostać się przez układ odpornościowy. Zespół Langera wymyślił, jak chronić je w maleńkich, opartych na lipidach kulkach, które mogłyby uniknąć ataku immunologicznego. Dziś firma Alnylam (dla której Langer pełni funkcję doradcy naukowego od momentu jej założenia w 2002 roku) testuje tę technologię w późnych badaniach klinicznych. Między innymi bada się, czy powiązana technologia dostarczająca cząsteczki siRNA do wątroby może leczyć pewną postać dziedzicznej choroby wątroby.
W innym projekcie Langer i Omid Farokhzad, obecnie pracujący w Harvard Medical School, zaprojektowali nanocząstki, których rozmiar, kształt i cząsteczki powierzchniowe pozwoliły im na celowanie w określone tkanki i komórki z większą precyzją niż było to możliwe wcześniej – wciąż lecąc pod radarem układu odpornościowego. . W 2007 roku Langer i Farokhzad byli współzałożycielami firmy Bind Therapeutics, która obecnie prowadzi badania na ludziach, w których bada się, w jaki sposób nanocząsteczki dostarczają leki chemioterapeutyczne do nowotworów.
Poza rakiem
Laboratorium Langera zajmuje ponad pół piętra w siedmiopiętrowym budynku, w którym mieści się Instytut Integracyjnych Badań nad Rakiem MIT Kocha. Ale mała armia naukowców, którzy dla niego pracują – Langer uważa, że może to być największe laboratorium bioinżynieryjne w środowisku akademickim – nie ogranicza się tylko do myślenia o raku, a Langer szybko podkreśla szersze znaczenie pracy grupy. Jestem twórcą technologii, zamiast myśleć o konkretnej chorobie – mówi. Na przykład obecnie jego laboratorium pracuje nad kilkoma projektami związanymi z cukrzycą. Naukowcy od dawna próbują przeszczepiać komórki trzustki produkujące insulinę pacjentom z cukrzycą typu 1, która niszczy własne komórki produkujące insulinę. Historycznie rzecz biorąc, układ odpornościowy atakował nowe komórki, szybko zmniejszając ich korzyści. Chociaż pomysł enkapsulacji przeszczepionych komórek w celu ich ochrony nie jest nowy, w praktyce okazał się trudny. Przy wsparciu JDRF (dawniej zwanej Juvenile Diabetes Research Foundation), Langer i profesor inżynierii chemicznej z MIT Daniel Anderson opracowali nowe i zmodyfikowane materiały, które mogą być lepsze w udaremnianiu ataku immunologicznego. Nie publikowaliśmy jeszcze zbyt wiele na ten temat, mówi Langer, ale wkrótce pojawią się artykuły.
W innym miejscu w swoim rozległym laboratorium duży robot pomaga tworzyć nowatorskie polimery z komponentów, które naukowcy mieszają i dopasowują. W innym pokoju duża grupa naukowców pracuje z komórkami macierzystymi. W badaniach nadzorowanych przez Langera i Jeffa Karpa, członka wydziału w Harvard-MIT Health Sciences and Technology Program, mają nadzieję stworzyć nowe podłoża do hodowli komórek macierzystych, zbadać, w jaki sposób powierzchnie tych podłoży wpływają na zachowanie komórek i lepiej się rozwijać. sposoby powiększania populacji komórek macierzystych — zwłaszcza z jelitowymi komórkami macierzystymi, które według Langera naukowcy mogą wykorzystać między innymi do testowania potencjalnych leków. Zapytaj któregokolwiek z naukowców, krzątających się od pokoju do pokoju lub ławki, aby zbadać, jakie choroby mogą pomóc w rozwiązaniu ich projektów, a odpowiedzi obejmują od raka, przez cukrzycę, choroby serca, aż po wszystkie powyższe. Langer zaatakował nawet codzienne problemy, takie jak puszące się włosy (jest współzałożycielem Living Proof, który wprowadza zaawansowane technologie do produktów kosmetycznych) i opracował powłokę do baterii guzikowych, która zapobiega ich wyciekaniu i oparzeniu w przypadku przypadkowego połknięcia.
Rozwiązywanie dużych problemów
Dorobek Langera (jedna wersja jego CV to 96 stron, z pojedynczym odstępem) i niesamowita reputacja z pewnością inspirują legiony doktorów, studentów i innych badaczy, którzy skłaniają się ku niemu z całego świata. Jest członkiem National Academy of Sciences i National Academy of Engineering, jest autorem ponad 1300 artykułów i zdobył mnóstwo nagród, w tym National Medal of Science, National Medal of Technology and Innovation oraz Charles Stark Draper Award , przez długi czas uważany za odpowiednik Nagrody Nobla dla inżynierów. W lutym dodał Nagrodę Królowej Elżbiety w dziedzinie inżynierii o wartości miliona funtów. Polaris Venture Partners szacuje, że badania z jego laboratorium wpłynęły na ponad dwa miliardy ludzi.
Jednocześnie jest powszechnie dostępny, odpowiadając — często w ciągu kilku minut — na e-maile od studentów, kolegów i reporterów. Wykładał liczne kursy z zakresu inżynierii i biotechnologii (w tym Zintegrowanej Inżynierii Chemicznej, lepiej znanej jako 10.361, którą prowadził przez 23 lata), teraz wykłada gościnnie dwa do pięciu razy w tygodniu na zajęciach innych profesorów — i nadal prowadzi seminarium o nazwie Biomedyczne Zastosowania Inżynierii Chemicznej. I jest bardzo dumny ze swoich studentów, z których wielu zrobiło pomyślne kariery w przemyśle i na uczelniach. Nadal nie odkryłem, jak działa jego mózg, ale ma niezwykłą zdolność rozpoznawania, co robią wszyscy, mówi postdok Mark Tibbitt. Mija Cię na korytarzu i zadaje konkretne pytanie o to, co dzieje się w Twojej pracy lub życiu. To niezwykłe jak na tak duże laboratorium.
Postawa Langera, dodaje Tibbitt, jest taka, że dzięki mnóstwu zasobów i dużej grupie ludzi z różnych środowisk, jego laboratorium jest w stanie powiedzieć: Znajdźmy duże problemy i rozwiążmy je. Kluczem jest zapewnienie tym ludziom wolności do odkrywania. W przypadku Tibbita i kolegi podoktoranckiego Erica Appela ta wolność doprowadziła ich do opracowania samonaprawiającego się hydrożelu składającego się z nanocząstek (opracowanych w laboratorium Langera), które mogą być obciążone lekami w celu kontrolowanego uwalniania; ponieważ regeneruje się po stresie fizycznym, żel może być wstrzykiwany w różne części ciała, zapewniając lokalny rezerwuar, z którego leki mogą być uwalniane w kontrolowany sposób. Pracują nad aplikacjami dla pacjentów ze zwyrodnieniem plamki żółtej (którzy obecnie polegają na częstych wstrzyknięciach) oraz tych, którzy przeszli zawał serca i mogą odnieść korzyści z przedłużonego uwalniania leków w pobliżu dotkniętego chorobą mięśnia sercowego.
Przy tak wielu wymaganiach dotyczących jego czasu, mówi Langer, priorytetowo traktuje pracę, która jego zdaniem przełoży się na bezpośrednie korzyści zdrowotne. Jest zarówno wizjonerem, jak i nieubłaganie praktycznym. Zawsze jest okres z nowymi technologiami, w których biegają i szukają problemu, który można by wykorzystać, mówi Cima. Langer, jak mówi, jest utalentowany w łączeniu technologii z prawdziwymi potrzebami medycznymi.
W latach 80. bliski przyjaciel z laboratorium Folkman, chirurg Joseph Jay Vacanti, zwrócił się do Langera z prośbą o stworzenie sztucznej wątroby dla pacjentów pilnie potrzebujących przeszczepów. Współpracując z Lindą Griffith, obecnie profesorem inżynierii biologicznej na MIT, stworzyli biodegradowalne polimery, które można zaszczepić żywymi komórkami, aby wyhodować nową tkankę. Ich praca pomogła znaleźć dziedzinę inżynierii tkankowej, która doprowadziła do szeregu zastosowań medycznych, w tym sztucznej skóry dla ofiar poparzeń i pacjentów z ranami cukrzycowymi (choć nadal nie ma pełnoprawnej wątroby).
Langer mówi, że zainteresowałem się wieloma obszarami, ponieważ ten przyjaciel, postdoc lub firma była zainteresowana. Jego kolega, neurochirurg, Brem, mówi, że kiedy odpowiada ludziom, którzy mają na myśli konkretny problem medyczny, wymyśla rozwiązania, o których nikt inny nie pomyślał. I dodaje, działają.