Rozwiązywanie zagadki autyzmu

Nazywał się Dawid. Miał 10 lat i, mówiąc dosadnie, zniewalająco dziwny – zwłaszcza w zapiętej na ostatni guzik, zadbanej normalności podmiejskiej Long Island na początku lat sześćdziesiątych. W tym czasie Michael Wigler był uczniem dziewiątej klasy w Garden City i lubił spędzać czas w domu swojej dziewczyny. Tam spotkał Davida, jej młodszego brata. Pół wieku później wciąż nie może wyrzucić chłopca z głowy.

Był jak z innej planety – to było jak spotkanie z kosmitą, mówi Wigler, który znalazł się nieco dalej na wschód na Long Island jako genetyk w Cold Spring Harbor Laboratory. Tak bardzo różnił się od wszystkich, których kiedykolwiek spotkałem. Przede wszystkim dużo machał rękami. A potem dużo ruszał głową i nigdy nie patrzył na ciebie, kiedy z tobą rozmawiał. I miał niesamowitą wiedzę o statystykach baseballowych. I właśnie pomyślałem, wiesz: „Chłopcze, ten facet jest naprawdę inny; różny. To znaczy, on nie jest tylko trochę inny. Jest zupełnie inny.

Ta historia była częścią naszego wydania ze stycznia 2015

• Zobacz resztę numeru
• Subskrybuj

W latach pięćdziesiątych i sześćdziesiątych dzieci takie jak David były anomaliami bez imienia. Długo po tym, jak został wybitnym badaczem raka, Wigler wspominał o nim kolegom, studentom, doktorantom, pisarzom, prawie każdemu. Jak później przypomniał jeden z tych postdoków: W tamtych czasach istniał autyzm; po prostu nie nazywali tego autyzmem, więc Mike nie wiedział, że ten dzieciak miał to szczególne zaburzenie. Niemniej jednak Wigler zafascynowała się biologiczną tajemnicą, która może wyjaśniać takie odbiegające od normy zachowanie. Myślę, że to prawdopodobnie zainteresowało mnie genetyką, mówi.

Wigler, obecnie 67-letni, rzeczywiście poświęcił swoją karierę genetyce, zyskując reputację jednego z najbardziej oryginalnych i produktywnych myślicieli w badaniach nad rakiem. Było więc trochę zaskoczeniem, gdy około 10 lat temu wskoczył do badań nad autyzmem. Jeszcze bardziej zaskakujące było to, co on i kilku innych niezależnych genetyków zaczęło odkrywać.

Nicole Appel
Narzędzia zabytkowe
2013

Jedną z rzeczy, które Wigler zaobserwował w przypadku raka, jest to, że choroba zwykle powstaje z powodu spontanicznych mutacji. Zamiast czaić się w populacji przez pokolenia i przechodzić od przodków do potomków, jak w przypadku klasycznych chorób Mendla, takich jak choroba Huntingtona, te niedziedziczone mutacje pojawiły się w ciągu jednego pokolenia. Były to świeże, nowe zmiany w DNA — mutacje de novo, w żargonie genetyków. Jako badacz raka, Wigler opracował nowe techniki ich identyfikacji, co doprowadziło do kolejnej niespodzianki. Niektóre z tych nowych mutacji były często oszałamiająco złożone – nie tylko drobne literówki w DNA, ale ogromne fragmenty zduplikowanego lub brakującego tekstu, które często tworzyły niestabilne, podatne na błędy regiony w chromosomach.

Wszystko to — pamięć Davida, jego sukcesy w zrozumieniu genetyki raka i wynikająca z tego świadomość, że skupienie się na dziedziczeniu może pominąć niektóre z najważniejszych genów powodujących choroby — posłużyło za tło, gdy wiosną 2003 roku Wigler otrzymał telefon od Jamesa Simonsa, bogatego menedżera funduszy hedgingowych i współzałożyciela (wraz z żoną) Simons Foundation, u którego córki zdiagnozowano zaburzenie ze spektrum autyzmu. Fundacja otrzymała propozycję grantu na projekt badawczy, a Simons zapytał Wiglera, czy byłby skłonny go ocenić.

Naukowcy zaproponowali polowanie na geny autyzmu przy użyciu konwencjonalnych metod w poszukiwaniu dziedzicznych mutacji przekazywanych przez rodziny. Wigler nie przebierał w słowach. Myślałem, że patrzą w złą stronę, mówi teraz. I nie chciałem widzieć całego tego zmarnowanego wysiłku.

Wigler, wciąż zafascynowany chłopakiem, którego poznał jakieś 40 lat wcześniej, rzucił na ring swój własny kapelusz. Autyzm? wspomina, jak mówił Simonsowi. Autyzm? i chcą pracować nad autyzmem.

Zaczynając od papieru w Nauka w 2007 roku i zwieńczonym raportem opublikowanym w 2007 roku Natura W październiku zeszłego roku grupa Wiglera i jej współpracownicy napisali dramatycznie inną historię o genetycznym pochodzeniu zaburzeń ze spektrum autyzmu – historię tak nieoczekiwaną i odbiegającą od lewego pola, jak to ujmuje Wigler, że wielu innych badaczy genetyki początkowo nie chciało w to uwierzyć. Wigler i jego koledzy wykazali, że wiele przypadków autyzmu wydaje się wynikać z rzadkich mutacji de novo – nowych zmarszczek w tkance DNA, które nie są dziedziczone w tradycyjny sposób, ale powstają jako usterki w ostatniej chwili podczas procesu, w którym nasienie rodzica lub tworzą się komórki jajowe.

Co ważne, te rzadkie mutacje wywierają duży wpływ na rozwój i funkcje neurologiczne. Metody Wiglera pozwoliły naukowcom skupić się na wielu genach, które są uszkodzone u osób z autyzmem i zacząć klasyfikować podtypy zgodnie z zaangażowanymi genami. I rozpoczęli kolejny krok: używając konkretnych genów jako wskazówek, pracują nad zidentyfikowaniem krytycznych ścieżek, które mogą rzucić światło na działanie zaburzenia i zasugerować możliwe terapie.

Jessica Park
Kaplica Uniwersytetu Książęcego
1993

Błędy publikowania

Nie powinno dziwić, że genetyka autyzmu stanowi niezwykle trudną zagadkę. W końcu zaburzenia autyzmu obejmują spektrum charakteryzujące się wszystkim, od nietypowych, ale wysoce funkcjonalnych zachowań po ciężką niepełnosprawność intelektualną – mieszankę podniecenia i wycofania, oszałamiającą zdolność intelektualną i ciężką niepełnosprawność umysłową, kinetyczne eksplozje ruchu i powtarzalne czynności oraz inne widoczne objawy w różnym stopniu u różnych ludzi. A jednak wiele aktualnych badań opiera się na przekonaniu, że najmniejsza aberracja na poziomie genów, w niewłaściwym miejscu w niewłaściwym czasie rozwoju, może wytworzyć rodzaje nieprawidłowych zachowań, które są cechą charakterystyczną autyzmu: niezręczność społeczną i powtarzalne myślenie i działania.

Odkąd zaburzenie zostało po raz pierwszy opisane w 1943 roku przez Leo Kannera z Johns Hopkins, ludzie byli zirytowani jego złożoną i paradoksalną naturą. Naukowcy wysunęli szereg hipotez, które nie przetrwały badań naukowych, przypisując je wszystkim, od emocjonalnie oddalonych matek po składniki szczepionek dla dzieci. Genetyka zawsze była oczywistą drogą do zbadania, ponieważ wiadomo było, że autyzm często występuje w rodzinach. Dlatego naukowcy spędzili lata na gromadzeniu danych na temat rodzin dotkniętych chorobą i poszukiwaniu podejrzanych mutacji przekazywanych z rodzica na dziecko.

Genetycy studiowali genomy w poszukiwaniu małych wspólnych błędów w DNA, które były widywane wystarczająco często, aby wyjaśnić zaburzenie. Ale ogólnie rzecz biorąc, te próby były konsekwentnie pozbawione informacji; by użyć charakterystyki Wiglera, były bezwartościowe. Chociaż poszukiwania ujawniły kilka powszechnych wariantów genetycznych występujących u osób z autyzmem, każdy z tych wariantów ma tylko nieznaczny wpływ. Próba znalezienia genetycznych przyczyn autyzmu za pomocą tej strategii zakończyła się całkowitym fiaskiem, mówi Gerald Fischbach, dyrektor naukowy Fundacji Simonsa.

Właśnie o to chodziło Wiglerowi Jamesowi Simonsowi, gdy fundacja szukała jego rady. Wigler chciał przyjąć odwrotne podejście: szukać nowych mutacji, których nie podzielali rodzice i dzieci. Chociaż niezwykle rzadkie, mutacje te były często bardzo destrukcyjne, powodując niszczycielskie skutki w jednym pokoleniu; ich identyfikacja byłaby znacznie skuteczniejszym sposobem rozróżnienia, które geny są szczególnie ważne w przypadku autyzmu. Dlatego Wigler wezwał Fundację Simonsa do znalezienia rodzin, w których tylko jedno dziecko miało autyzm, podczas gdy rodzice i rodzeństwo nie. Dzięki badaniom nad rakiem on i jego koledzy opracowali już technologię wykrywania nowo powstających mutacji i wyglądała na skuteczniejszy sposób identyfikacji również kluczowych genów związanych z autyzmem.

David Barth
Ptaki (ptaki)
2008

Przejście Wiglera do autyzmu nastąpiło w ważnym momencie w biologii zaburzeń rozwojowych. Jedną rzeczą było powiązanie nowych mutacji z rakiem, chorobą, która często wynika z genetycznego uszkodzenia DNA danej osoby przez całe życie. Co innego sugerować, że mutacje de novo odgrywają główną rolę w chorobach, które rozwijają się we wczesnym okresie życia. Ale naukowcy kierowani przez Wiglera i kilku innych, w tym Evana Eichlera z University of Washington, zaczęli odkrywać, że sam genom nie był tym, co wyobrażali sobie poprzedni badacze. Podczas gdy Human Genome Project zaprezentował genomowe DNA jako pojedynczą nić liter (sekwencję), a naukowcy skatalogowali następnie odmiany składające się głównie z tysięcy małych różnic litery lub dwóch, genetycy nowej szkoły odkryli dziwactwa: ogromne duplikacje, rozwarte dziury i rozległe połacie powtarzających się segmentów, znanych łącznie jako warianty liczby kopii. Załóżmy, że kupujesz książkę, mówi Wigler. Przyzwyczailiśmy się do tego, że książki mają właściwą okładkę, strony są uporządkowane i opowiadają ciągłą historię. Ale wyobraź sobie wydawcę, który powielił swoje strony, upuścił kilka stron, zmienił kolejność stron. To właśnie dzieje się w ludzkim genomie. To jest odmiana numeru kopii.

Okazuje się, że ta forma mutacji pojawia się z zaskakującą częstotliwością w ludzkim tekście genetycznym. Grupa Wiglera po raz pierwszy dostrzegła to zjawisko w komórkach rakowych, ale jego przeczucie było takie, że podobne błędy w publikacji mogą również odgrywać rolę w chorobach takich jak autyzm. Rzeczywiście, kiedy naukowcy badali genomy osób z autyzmem, często znajdowali dziwne duplikacje lub delecje DNA na dużą skalę – mutacje nieobecne u matki ani ojca. Fakt, że nie zostały one odziedziczone, silnie sugerował, że były to niedawne zniekształcenia tekstu genetycznego, prawie na pewno powstałe w plemnikach lub komórkach jajowych rodziców.

W miarę jak coraz więcej rodzin uczestniczyło w badaniach i ulepszały się technologie identyfikacji mutacji, prace te nakreśliły nowy obraz genetyki autyzmu (w rzeczywistości, ogólniej genetyki zaburzeń neuropoznawczych), potwierdzając, że mutacje de novo i zmienność liczby kopii wyjaśniają wiele przypadków zaburzenia. Wydaje się, że te mutacje są szczególnie rozpowszechnione w genach, które wpływają na rozwój neurologiczny i funkcje poznawcze.

Jessica Park
Budynek Chryslera z peryhelium i tranzytem Wenus #2
2004

W październiku grupa Wiglera – wraz ze współpracownikami, w tym Eichlerem z University of Washington i Matthew State z University of California w San Francisco – zidentyfikowała do 300 genów potencjalnie związanych z autyzmem. Dwadzieścia siedem z nich stwarza znacznie zwiększone ryzyko, gdy zostaną zakłócone przez te rzadkie nowe mutacje. Każda konkretna mutacja de novo jest na tyle rzadka, że ​​można ją znaleźć u mniej niż 1 procenta populacji z autyzmem, ale łącznie mogą one stanowić 50 procent wszystkich przypadków autyzmu, mówi Fischbach z Fundacji Simonsa.

Niektóre z tych genów są aktywne w pierwszych tygodniach prenatalnego rozwoju mózgu; inni wrzucają bieg po urodzeniu. Niektóre wpływają na funkcję synaps, połączeń między komórkami nerwowymi; inne wpływają na sposób, w jaki DNA jest pakowane (i aktywowane) w komórkach. Jeden gen, CHD8 , wcześniej powiązana przez grupę Eichlera z dziećmi z ciężką postacią autyzmu, została również powiązana ze schizofrenią i niepełnosprawnością intelektualną. Wydaje się, że podtypy autyzmu są powiązane z mutacjami w niektórych genach, co może wyjaśniać odwieczne zagadki, dlaczego niektóre przypadki autyzmu wywołują poważne objawy, a inne łagodniejsze tiki behawioralne.

Odkrycia dostarczają również wglądu w to, dlaczego autyzm jest tak powszechny. Pozwólcie, że podkreślę punkt krytyczny i jedno z największych spostrzeżeń, jakie pochodzą z genetyki autyzmu, mówi Jonathan Sebat, profesor Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Diego, który wcześniej pracował w laboratorium Wiglera i pomógł odkryć ten nowy krajobraz genetyczny . Nie doceniliśmy w pełni plastyczności genomu w sensie ilości nowych mutacji. Genom mutuje, nieustannie ewoluuje, a w populacji stale napływają nowe mutacje. Każde urodzone dziecko ma około 60 nowych zmian w sekwencji DNA, a [jedno na] każde 50 urodzonych dzieci ma co najmniej jedną dużą rearanżację. To naprawdę znaczący czynnik przyczyniający się do zaburzeń rozwojowych.

Innym zaskakującym odkryciem jest to, że niektóre regiony ludzkiego genomu wydają się szczególnie podatne na zakłócenia. Nie tylko niektóre z tych genetycznych gorących punktów wydają się być powiązane z wieloma formami autyzmu, ale niektóre z nich mają głęboką i znaczącą historię ewolucyjną. Jeśli prześledzisz je w czasie, tak jak zaczęło to robić laboratorium Evana Eichlera, możesz zacząć dostrzegać pojawienie się właśnie tych cech, które odróżniają ludzi od wszystkich innych zwierząt. To trochę szalony pomysł, mówi Eichler, ale to tak, jakby autyzm był ceną, jaką płacimy za posiadanie wyewoluowanego gatunku ludzkiego.

Na przykład zmiany liczby kopii w jednym konkretnym gorącym miejscu na krótkim ramieniu chromosomu 16 są związane z autyzmem. Porównując DNA szympansów, orangutanów, neandertalczyka i denisowiana (innego archaicznego człowieka) z genomami ponad 2500 współczesnych ludzi, w tym wielu z autyzmem, Xander Nuttle, członek grupy Eichlera, był w stanie to zobaczyć obszar na chromosomie ulega dramatycznym zmianom w historii ewolucji. znany jako BOLA2 to wydaje się promować niestabilność. Naczelne inne niż człowiek mają co najwyżej dwie kopie genu; Neandertalczycy mają dwa; współcześni ludzie mają od trzech do 14, a liczne kopie genu pojawiają się praktycznie w każdej próbce, którą zbadali naukowcy. Sugeruje to, że dodatkowe kopie BOLA2 gen, który predysponuje ludzi do zaburzeń neurorozwojowych, takich jak autyzm, musi również przynosić pewne korzyści genetyczne gatunkowi ludzkiemu. W przeciwnym razie presja ewolucyjna usunęłaby duplikacje z genomu. Innymi słowy, te same duplikacje, które mogą prowadzić do autyzmu, mogą również tworzyć to, co Eichler nazywa żłobkami genetycznymi, w których powstają nowe warianty genów, które poprawiają funkcje poznawcze lub inną ludzką cechę.

Na spotkaniu American Society of Human Genetics zeszłej jesieni Nuttle poinformował, że ten podatny na mutacje region, który zawiera ponad dwa tuziny genów związanych z funkcją neurokognitywną, sąsiaduje z intrygującym genem

Eichler mówi, że ewolucyjny zwrot w całej tej historii polega na tym, że nasz genom jest naprawdę przygotowany na porażkę, w tym sensie, że mamy skłonność do usuwania i duplikowania. Z drugiej strony ta selektywna wada jest równoważona przez pojawienie się nowych genów, które zapewniły nam przewagę poznawczą.

Jeroen Pomp
Zwierzęta i rośliny
2010

Diagnozowanie nadziei

Pomimo ostatnich postępów w genetyce autyzmu, nie było dużej różnicy na poziomie leczenia. Thomas Insel, dyrektor Narodowego Instytutu Zdrowia Psychicznego, przedstawił nowe odkrycia w odpowiedniej perspektywie w wywiadzie z reporterem z Fundacji Simonsa na spotkaniu Society for Neuroscience w listopadzie ubiegłego roku. To był niesamowity okres odkryć, powiedział Insel, ale rodziny szukają interwencji, a nie dokumentów.

Ponieważ badacze genetyki identyfikują więcej genów zaangażowanych w autyzm, zaczynają klasyfikować przypadki autyzmu według ich związku z określonymi mutacjami. Na przykład zespół Eichlera zebrał ostatnio grupę pacjentów z mutacją w CHD8 gen. I oto, mówi Eichler, osobniki miały wiele objawów: na przykład 73 procent miało poważne problemy żołądkowo-jelitowe ( CHD8 , jak odkryli później naukowcy, jest również aktywny w jelitach). Takie odkrycia mogą z kolei kiedyś wskazywać na interwencje specyficzne dla genów. Istnieje nadzieja dalekosiężna, że ​​wraz z odkryciem rzadszych mutacji związanych z autyzmem, dotknięte chorobą geny będą miały tendencję do zbiegania się w sposób sugerujący szlaki molekularne kluczowe dla rozwoju i funkcji neurologicznej. Naukowcy szybko wskazują, że mutacje de novo to tylko część historii autyzmu. Naukowcy nadal poszukują dziedzicznych mutacji i powszechnych odmian, które mogą również odgrywać ważną rolę. Ale używając mutacji de novo, aby zwrócić uwagę na niektóre z zaangażowanych genów, Wigler i inni dostarczyli nowej nadziei w tej dziedzinie. Rzeczywiście, chociaż Wigler przyznaje, że przed przełożeniem odkryć genetycznych na użyteczne leki jest jeszcze długa droga, widzi możliwości terapeutyczne w samej naturze tych mutacji. Ponieważ dzieci z autyzmem mają jeden zły gen i jeden dobry gen, myślę, że powinny istnieć sposoby na zwiększenie aktywności tego dobrego genu i prawdopodobnie odwrócenie tego stanu rzeczy, mówi.

Odkrycia genetyczne sugerują również, że jeszcze bardziej dramatyczne (i etycznie prowokujące) formy terapii mogą być możliwe w bardziej odległej przyszłości. Zdaniem Eichlera, wiele z genów, które obecnie uważamy za ważne dla autyzmu, są zasadniczo [aktywne] w okresie od ośmiu do 16 tygodni rozwoju. Musisz więc nie tylko wcześnie postawić diagnozę, ale niektórzy twierdzą, że musisz interweniować wcześnie, aby coś zmienić. A ponieważ wiele z omawianych genów jest również powiązanych z inteligencją, mówi Wigler, kuszące będzie wykorzystanie pojawiających się technologii, takich jak prenatalna analiza genomu i precyzyjne nowe narzędzia do edycji genów, w ramach szerszych interwencji w rozwój poznawczy. To trochę niebezpieczne, dodaje, ponieważ trafiamy do designerskich dzieci i Gattaca świat. Świat autyzmu stawia nas twarzą w twarz z niektórymi materiałami science fiction.

Tak pilnie, jak Wigler chce zrozumieć zagadkę autyzmu, nawet on przestrzega pewnych ograniczeń swojej ciekawości. Zapytany, czy kiedykolwiek miał ochotę nawiązać kontakt z Davidem, autystycznym chłopcem, który zainspirował jego pierwotne zainteresowanie chorobą, praktycznie się cofnął. Nie, powiedział szybko. To byłoby uciążliwe. Ale wciąż nie może przestać mówić o bracie swojej starej dziewczyny z czymś w rodzaju podziwu. To nie tak, że próbował być inny, wiesz? Nie był, powiedział. Jeśli już, to prawdopodobnie robił coś przeciwnego. Ale był po prostu inny. I to była niesamowita rzecz.

Stephen S. Hall, pisarz naukowy mieszkający w Nowym Jorku, wykłada komunikację naukową i dziennikarstwo na Uniwersytecie Nowojorskim. Jego ostatnia historia dla Przegląd technologii MIT był nowym zestawem narzędzi Neuroscience.

ukryć