Śmierć pacjenta nie spowolni badań nad gotowymi komórkami odpornościowymi w leczeniu raka

Takie podejście może szybciej leczyć pacjentów w pilnej potrzebie po niższej cenie, ale pozostają pytania dotyczące bezpieczeństwa. 8 września 2017 r.

Zdjęcie dzięki uprzejmości Cellectis





Przełomowa terapia, która wykorzystuje genetycznie zmienione komórki odpornościowe do leczenia często prowadzącego do zgonu nowotworu krwi u dzieci, osiągnęła ważny kamień milowy w sierpniu, kiedy zatwierdziła ją amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków. Wysoce spersonalizowane leczenie, zwane terapią CAR-T, wykorzystuje własne komórki odpornościowe pacjenta, a ich wytworzenie zajmuje około trzech tygodni – dwa czynniki, które składają się na jego cenę 475 000 USD.

Podobne terapie są w przygotowaniu, ale koszt i czas potrzebny na przygotowanie każdej dawki mogą sprawić, że te ratujące życie terapie staną się poza zasięgiem pacjentów, którzy rozpaczliwie ich potrzebują. Aby rozwiązać te problemy, laboratoria akademickie i komercyjne już pracują nad nowszym podejściem — takim, które wykorzystuje komórki odpornościowe od zdrowego dawcy zamiast od pacjenta. Pomysł polega na tym, że te zabiegi mogą być produkowane masowo i być łatwo dostępne, gdy tylko pacjent ich potrzebuje. A jedna próbka od dawcy może hipotetycznie składać się z kilkunastu, a nawet setek dawek.

To bardzo atrakcyjna koncepcja, mówi Bruce Levine, profesor terapii genowej raka w Perelman School of Medicine na Uniwersytecie Pensylwanii, który pomógł w rozwoju komórek CAR-T. Oczywiście są pacjenci w potrzebie, od których nie możemy wygenerować odpowiednich komórek.



Te terapie, nazywane gotowymi komórkami odpornościowymi, mają swoje własne problemy. W tym tygodniu FDA wstrzymała dwa badania kliniczne gotowej terapii opracowanej przez francuską firmę biotechnologiczną Cellectis po śmierci 78-letniego pacjenta. Firma nadal prowadzi śledztwo w sprawie śmierci, a dyrektor generalny André Choulika mówi, że nie zniechęca go porażka. Tragedia ta podkreśla jednak, że terapie te nie są jeszcze gotowe na najlepszy czas, pomimo ich potencjalnych korzyści w porównaniu ze spersonalizowanymi terapiami CAR-T.

Spersonalizowane terapie CAR-T, takie jak ta sprzedawana przez Novartis, która została zatwierdzona przez FDA, są wytwarzane przy użyciu własnych komórek T pacjenta, rodzaju komórek odpornościowych. Komórki T pacjenta są usuwane i modyfikowane genetycznie, aby zawierały nowy gen, który koduje białko – znane jako chimeryczny receptor antygenu lub CAR. Białko to mówi limfocytom T pacjenta, aby wyszukiwały i zabijały komórki rakowe, które mają na swojej powierzchni specyficzny marker. Zmodyfikowane komórki są następnie wprowadzane z powrotem do organizmu pacjenta (patrz 10 Breakthrough Technologies 2016: Immune Engineering ).

Terapia polega na tym, że pacjent ma już wystarczającą liczbę komórek odpornościowych, z którymi może pracować, ale nie dotyczy to wszystkich pacjentów z rakiem. Wcześniejsze leczenie chemioterapią może zubożyć te komórki. Komórki niektórych pacjentów mogą nie być wystarczająco zdrowe do zabiegu, a niemowlęta również nie mają jeszcze wystarczającej liczby komórek odpornościowych w swoim ciele.



Nawet jeśli naukowcy są w stanie wydobyć wystarczającą ilość komórek od pacjentów, proces produkcyjny nie zawsze działa. Wielotygodniowy czas oczekiwania oznacza również, że pacjenci z szybko postępującym nowotworem mogą umrzeć, zanim będą mogli zostać wyleczeni. Według danych przedstawionych przez firmę na lipcowym spotkaniu FDA, do dwóch badań klinicznych firmy Novartis dotyczących zatwierdzonego leku Kymriah włączono w sumie 123 pacjentów, ale 10 pacjentów zmarło przed otrzymaniem terapii. W przypadku kolejnych dziewięciu pacjentów naukowcy nie byli w stanie wyprodukować terapii.

Isaac Ciechanover, dyrektor generalny i prezes firmy Atara Biotherapeutics, która opracowuje gotowe terapie komórkami odpornościowymi na raka, mówi, że posiadanie komórek pod ręką jest zaletą dla bardzo chorych pacjentów. Nie wiesz, jaki pacjent przejdzie przez drzwi, mówi. Niezbędna jest możliwość udostępnienia pacjentom szerokiej gamy komórek w ciągu kilku dni, w których są one potrzebne.

Ludzka komórka T z układu odpornościowego zdrowego dawcy.



Cellectis uważa, że ​​może leczyć tych pacjentów za pomocą gotowych lub uniwersalnych limfocytów T. Jego proces produkcyjny jest podobny do tradycyjnych terapii CAR-T, z wyjątkiem tego, że firma wykorzystuje komórki dawcy i dodaje dodatkowy krok, gdy komórki są modyfikowane poza organizmem. Firma używa metody edycji genów zwanej TALEN, aby usunąć receptor, którego normalnie używają limfocyty T do wykrywania inwazyjnych cząsteczek.

Choulika mówi, że jest to konieczne, ponieważ nie można po prostu wstrzyknąć czyichś komórek innej osobie. Oddane komórki odpornościowe mogą rozpoznać komórki organizmu jako obce i zaatakować je. Mówi, że normalnie komórka T powinna przeprowadzić badanie wewnątrz ciała pod kątem wtargnięcia z zewnątrz. Usuwając ten receptor limfocytów T, komórki dawcy, miejmy nadzieję, nie rozpoczną ataku na komórki biorcy, co było głównym problemem w przypadku terapii gotowych.

Nie dotyczyło to pacjenta, który zmarł w badaniu Cellectis, ale wystąpiły u niego inne poważne skutki uboczne obserwowane wcześniej w badaniach CAR-T. Jedyny dotychczas pacjent leczony tą terapią, 58-letnia kobieta, doznał podobnych, ale mniej dotkliwych skutków ubocznych.



To tragedia, że ​​ten pacjent zmarł, ale w rzeczywistości jest to wskazówka, że ​​terapia może zadziałać, mówi Levine. Gdyby tak nie było, nie byłoby takiej reakcji.

FDA zawiesiła próby, a Choulika mówi, że nie jest jeszcze pewien, kiedy będą mogli je wznowić, ale mówi, że firma bada przyczynę śmierci pacjenta. Jednym z możliwych wyjaśnień jest to, że limfocyty T pochodzące od zdrowych pacjentów mogą być silniejsze niż te pochodzące od pacjentów chorych.

Rada monitorująca bezpieczeństwo zaleciła obniżenie dawki, która była już niższa niż ilość podana w spersonalizowanych badaniach CAR-T. Ustalenie odpowiedniej dawki gotowych komórek dla pacjentów będzie główną przeszkodą dla naukowców opracowujących te terapie.

Tymczasem inne grupy pracują nad różnymi gotowymi podejściami. Novartis wykazał zainteresowanie terapiami dostępnymi z półki, a firma Kite Pharma, niedawno przejęta przez Gilead za 11,9 miliarda dolarów, realizuje ten pomysł.

Fate Therapeutics z siedzibą w San Diego nawiązało współpracę z Michelem Sadelainem z Memorial Sloan Kettering Cancer Center w celu opracowania gotowych komórek CAR-T pochodzących z indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych — komórek pochodzących z krwi lub skóry, które są przeprogramowane do stanu przypominającego embriony . Te komórki macierzyste mają zdolność przekształcania się w dowolny rodzaj wyspecjalizowanej komórki w ciele, w tym komórki odpornościowe. Dyrektor generalny Fate Therapeutics, Scott Wolchko, mówi, że pomysł polega na wyhodowaniu zdrowych limfocytów T z pojedynczej linii komórek macierzystych, które można następnie klonować i rozbudowywać w razie potrzeby.

Komórki odpornościowe pochodzące z komórek macierzystych mogą jednak znajdować się kilka lat od badań klinicznych. Indukowane pluripotencjalne komórki macierzyste mogą powodować nowotwory, a na ludziach przeprowadzono tylko ograniczone testy tych terapii. FDA nie zatwierdziła jeszcze terapii opartej na komórkach macierzystych.

Jeszcze inne podejście, które wkrótce wchodzi do badań klinicznych, wykorzystuje inny rodzaj komórek odpornościowych, znanych jako komórki NK. Katy Rezvani, profesor transplantacji komórek macierzystych i terapii komórkowej w MD Anderson Cancer Center, pozyskuje te komórki z krwi pępowinowej dawcy i modyfikuje je tak, aby działały jak komórki CAR-T w walce z rakiem. Mówi, że ta metoda może być znacznie tańsza niż spersonalizowane terapie CAR-T.

Przewiduję, że będziemy w stanie wytwarzać wiele produktów z jednej jednostki i moglibyśmy je zamrozić, aby mieć gotowe dla pacjentów, mówi Rezvani.

Ale dopóki te nowe terapie nie zostaną przetestowane na większej liczbie pacjentów, naukowcy nie wiedzą jeszcze, czy będą działać tak dobrze, jak spersonalizowane terapie CAR-T.

ukryć