Świecące światło na szaleństwo

Leki na choroby psychiczne nie są zbyt skuteczne. Jednak nowe badania dają nową nadzieję na lepsze leki. Za pomocą

• David Rotman strona archiwum

17 czerwca 2014

W laboratorium badawczym firmy Novartis w Cambridge w stanie Massachusetts duży sprzęt przypominający inkubator pomaga zapoczątkować nową erę odkrywania leków psychiatrycznych. Wewnątrz, skąpane w miękkim świetle, na płytkach laboratoryjnych znajdują się żywe ludzkie komórki macierzyste; Ramiona robotów systematycznie wstrzykują składniki odżywcze do płytek. Dzięki serii technik udoskonalonych w ciągu ostatnich kilku lat w laboratoriach na całym świecie, takie komórki macierzyste – zdolne do przekształcenia się w wyspecjalizowane typy komórek – można teraz tworzyć z komórek skóry. Kiedy komórki macierzyste pochodzące od osób, powiedzmy, z autyzmem lub schizofrenią hoduje się w inkubatorze, naukowcy z Novartis mogą skłonić je do przekształcenia się w funkcjonujące komórki mózgowe poprzez precyzyjne zróżnicowanie substancji chemicznych w kulturach komórkowych.

Nie tworzą dokładnie neuronów schizofrenicznych lub autystycznych, ponieważ komórki nie działają w obwodach mózgu, ale dla celów odkrywania leków jest to kolejna najlepsza rzecz. Po raz pierwszy naukowcy mają możliwość bezpośredniego zbadania szczegółów molekularnych, co dzieje się nie tak w komórkach mózgowych pacjentów z tymi chorobami. I, co ma krytyczne znaczenie dla firmy farmaceutycznej, istnieje teraz niezawodna metoda badań przesiewowych pod kątem leków, które mogą pomóc. Czy neurony wyglądają inaczej niż normalne? Czy jest jakiś błąd w sposobie, w jaki tworzą połączenia? Czy leki mogłyby naprawić nieprawidłowości? Odpowiedź na każde z tych pytań jest bardzo wstępna.

Ta historia była częścią naszego wydania z lipca 2014 r.

• Zobacz resztę numeru
• Subskrybuj

Technika jest tak obiecująca, że ​​Novartis wznowił próby odkrycia nowych leków psychiatrycznych po tym, jak zasadniczo porzucił poszukiwania. Co więcej, został wprowadzony w czasie, gdy wiedza na temat genetyki stojącej za zaburzeniami mózgu szybko się poszerza, a inne nowe narzędzia, w tym optogenetyka i bardziej precyzyjna edycja genomu (patrz Nowy zestaw narzędzi Neuroscience), umożliwiają neurologom bezpośrednie badanie mózgu. Wszystkie te odkrycia dają nową nadzieję, że nauka może wreszcie zapewnić skuteczniejsze terapie dla milionów ludzi nękanych wyniszczającymi chorobami mózgu.

Ożywienie w rozwoju leków psychiatrycznych jest bardzo potrzebne: od mniej więcej 50 lat nie było przełomowego leku na żadną z powszechnych chorób psychicznych, w tym schizofrenię, chorobę afektywną dwubiegunową lub ciężką depresję. Od końca lat czterdziestych do lat sześćdziesiątych seria nieoczekiwanych odkryć, poczynając od odkrycia, że ​​lit może pomóc pacjentom z chorobą afektywną dwubiegunową, zmieniła sposób leczenia chorych psychicznie. Stało się możliwe uciszenie halucynacji i urojeń schizofrenii oraz podanie leku osobom cierpiącym na ciężką depresję. Nagła dostępność ulgi farmakologicznej przekształciła psychiatrię i odegrała rolę w zamknięciu wielu gigantycznych szpitali psychiatrycznych tamtej epoki. Ale potem, niemal tak nagle, jak się zaczęła, rewolucja utknęła w martwym punkcie.

Wiele leków odkrytych w latach pięćdziesiątych i sześćdziesiątych jest nadal najskuteczniejszymi dostępnymi metodami leczenia schizofrenii, zaburzeń lękowych i depresji. Ale chociaż te leki poprawiły życie niektórych pacjentów, są nieskuteczne w przypadku innych i są żałośnie niewystarczające w leczeniu wielu najgorszych objawów. Co więcej, leki mogą mieć poważne skutki uboczne.

Weźmy na przykład schizofrenię. Istniejące leki przeciwpsychotyczne mogą sprawić, że halucynacje i urojenia znikną, ale nie łagodzą tak zwanych objawów negatywnych – zakłócenia emocji, takich jak przyjemność, które mogą pozostawić ludzi niezainteresowanych komunikacją, a nawet życiem. Istniejące leki nie mają również wpływu na sposób, w jaki schizofrenia może zaburzać koncentrację, podejmowanie decyzji i pamięć roboczą (kluczową w takich zadaniach, jak rozumienie języka). Te wyniszczające problemy poznawcze uniemożliwiają ludziom pracę i utrudniają nawet dokonywanie pozornie prostych, logicznych wyborów związanych z codziennym życiem. Podstępnie takie objawy mogą dotknąć osoby osiągające wysokie wyniki, często w późnych latach nastoletnich. Ludzie nie rozumieją, mówi Guoping Feng, profesor neuronauki na MIT, który bada podstawy nerwowe zaburzeń psychicznych. Pytają, gdy pacjent otrzymuje lek przeciwpsychotyczny: „Dlaczego nie możesz iść do pracy?” Ale [ci ze schizofrenią] nie mogą pracować, ponieważ nie mają funkcji poznawczych, nie mają normalnych funkcji wykonawczych. I nie ma na to leków. Do tego dochodzą skutki uboczne leków przeciwpsychotycznych, które mogą obejmować zaburzenia ruchu podobne do choroby Parkinsona, dramatyczny przyrost masy ciała lub potencjalnie śmiertelną utratę białych krwinek. Krótko mówiąc, choroba niszczy życie wielu pacjentów.

Wreszcie, wielu osobom z zaburzeniami mózgu po prostu w ogóle nie pomagają dostępne leki. Antydepresanty działają dobrze na niektóre osoby, ale na wiele innych nic nie dają, a nie ma skutecznych leków na niepełnosprawność społeczną lub powtarzające się zachowania spowodowane autyzmem.

Zostaliśmy poprowadzeni ścieżką, która mówi, że w depresji chodzi o kwartę niskiego poziomu serotoniny, a schizofrenia oznacza, że ​​masz trochę za dużo dopaminy na pokładzie. Ale tak nie działa mózg. Mózg nie jest miską zupy.

Ogólnie rzecz biorąc, choroba neuropsychiatryczna jest główną przyczyną niepełnosprawności. Według Narodowego Instytutu Zdrowia Psychicznego (NIMH) w Rockville w stanie Maryland, co roku 26 procent dorosłych Amerykanów cierpi na rozpoznawalne zaburzenia psychiczne. Ciężka depresja, najczęstsze z tych zaburzeń, jest główną przyczyną niepełnosprawności w USA dla osób w wieku od 15 do 44 lat. Około 1 procent populacji amerykańskiej cierpi na schizofrenię; u jednego na 68 amerykańskich dzieci zdiagnozowano zaburzenie ze spektrum autyzmu.

Chociaż potrzeba lepszych metod leczenia jest niekwestionowana, firmom farmaceutycznym do niedawna po prostu brakowało dobrych pomysłów. Leki opracowane w latach 50. i 60. zostały odkryte przez przypadek i nikt nie wiedział, jak i dlaczego działają. W kolejnych dziesięcioleciach badacze leków dokonali inżynierii wstecznej leków, aby zidentyfikować cząsteczki mózgu, na które działały leki, takie jak dopamina i serotonina. Jednak z perspektywy czasu naukowcy zdają sobie sprawę, że chociaż poprawianie poziomów tych chemikaliów reagowało na niektóre objawy zaburzeń psychicznych, była to prymitywna strategia, która ignorowała biologiczne mechanizmy leżące u podstaw chorób.

Badając leki, zostaliśmy poprowadzeni ścieżką, która mówi, że depresja polega na niskim poziomie serotoniny, a schizofrenia oznacza, że ​​masz trochę za dużo dopaminy na pokładzie, mówi Thomas Insel, dyrektor NIMH. Ale tak nie działa mózg. Mózg nie jest miską zupy; to naprawdę złożona sieć sieci. Choroby psychiczne, takie jak schizofrenia, ciężka depresja i choroba afektywna dwubiegunowa, mówi Insel, są fundamentalnymi zaburzeniami obwodów mózgowych. Dodaje, że dopiero w ciągu ostatnich kilku lat technologie takie jak optogenetyka pozwoliły neurologom zmienić sposób myślenia z zup na iskry – impulsy elektryczne – i rozpocząć badanie obwodów zaangażowanych w zaburzenia mózgu. Mimo to, mówi, poszukiwanie metod leczenia jest spowalniane przez naszą głęboką ignorancję mózgu.

Inkubator w laboratoriach Novartis służy do hodowli komórek macierzystych. Naukowcy mogą pobierać takie komórki od pacjentów i, w odpowiednich warunkach, skłaniać je do przekształcenia się w neurony do badań i badań przesiewowych leków.

Inną oczywistą przeszkodą w znalezieniu lepszych leków jest brak wiarygodnych sposobów ich badania przesiewowego. Ponieważ naukowcy mieli ograniczone możliwości pomiaru, jak potencjalne leki psychiatryczne wpływają na biologię zwierząt laboratoryjnych, przygotowali testy w oparciu o sposób, w jaki istniejące leki wpływają na zachowanie zwierząt, mówi Steven Hyman, dyrektor Stanley Center for Psychiatric Research w Broad Institute z Harvardu i MIT. Jeden z konwencjonalnych testów na antydepresanty, na przykład, nazywa się testem wymuszonego pływania. Kiedy szczury, którym podaje się powszechnie stosowany lek imipraminę, wynaleziony w latach 50. XX wieku i nadal uważany za jeden z najskuteczniejszych leków na depresję, wrzuca się do wiadra z zimną wodą, pływają dłużej, zanim się poddadzą. Skłonność zwierząt do zaprzestania walki została zracjonalizowana jako miara behawioralnej rozpaczy, mówi Hyman, ale w rzeczywistości nie ma dowodów na to, że zachowanie w teście odzwierciedla ludzką depresję. Chociaż test pływania był używany od 50 lat do testowania antydepresantów i nadal jest szeroko stosowany, prawdopodobnie wybiera tylko leki, które naśladują działanie imipraminy, pozwalając gryzoniom na dłuższe pływanie, mówi. Doprowadziło to do serii leków ja też.

Hyman mówi, że odkrycie nowych leków psychiatrycznych jest niebezpiecznie utrudnione: pod względem skuteczności leków przeciwdepresyjnych osiągnięto maksymalny poziom w latach pięćdziesiątych, a leków przeciwpsychotycznych w latach sześćdziesiątych. Richard A. Friedman, profesor psychiatrii klinicznej i dyrektor kliniki psychofarmakologii w Weill Cornell Medical College w Nowym Jorku, twierdzi, że chociaż w ostatnich dziesięcioleciach wprowadzono na rynek wiele nowych leków psychiatrycznych, są one po prostu molekularnymi podróbkami starszych leków. Niektóre z nowszych leków są nieco bezpieczniejsze, mówi, ale zasadniczo firmy farmaceutyczne po prostu modyfikują te same cząsteczki. Biorąc pod uwagę brak pomysłów na skuteczne nowe związki i wysoki wskaźnik niepowodzeń leków psychiatrycznych w kosztownych badaniach klinicznych — tylko około 8 procent odnosi sukces, w porównaniu z 15 procentami ogółem leków — nic dziwnego, że, słowami Friedmana, firmy farmaceutyczne zyskały zimne stopy.

Rzeczywiście, w 2011 roku Novartis ogłosił, że zamyka swoje centrum podstawowych badań neurologicznych w Bazylei w Szwajcarii. Nie tylko firma zrezygnowała z poszukiwania leków psychiatrycznych. W ciągu ostatnich pięciu lat inni producenci leków, w tym GlaxoSmithKline i AstraZeneca, ograniczyli wysiłki i inwestycje w neuronaukę i związane z nią odkrywanie leków. Ale posunięcie Novartisa było szczególnie godne uwagi, ponieważ odkrycie leków psychiatrycznych odgrywa tak dużą rolę w jego historii. W latach 60. firma Sandoz z Bazylei, która połączyła się z Ciba-Geigy w 1996 r., tworząc Novartis, odegrała kluczową rolę w rozwoju klozapiny, wciąż jednej z najskuteczniejszych metod leczenia ciężkiej schizofrenii. A Ciba, inny szwajcarski rodzic Novartis, wprowadził imipraminę pod koniec lat pięćdziesiątych.

Teraz w Cambridge Novartis wraca do poszukiwań. Ricardo Dolmetsch, globalny szef neuronauki firmy, ma za zadanie przełożyć to, co nazywa niedawnymi rewolucjami w genetyce i narzędziach genomicznych, na bezpieczne i skuteczne leki. Dolmetsch, były profesor neurobiologii w Stanford, dołączył do firmy w sierpniu zeszłego roku i natychmiast zaczął zatrudniać. Niecały rok później jego koledzy przeprowadzają eksperymenty wśród stosów plastikowych ruchomych skrzynek, mimo że nadal przygotowują laboratorium. Choć w jego zespole panuje podekscytowanie, słowa Dolmetscha są miarodajne: mamy teraz narzędzia, aby dać mu jeszcze jedną szansę.

Układanka

Wadliwe geny odgrywają znaczącą rolę w powodowaniu zaburzeń mózgu. Jeśli masz jednojajowego bliźniaka chorego na schizofrenię, prawdopodobieństwo, że będziesz miał również tę chorobę, wynosi od 40 do 65 procent; jeśli rodzeństwo ma chorobę, masz około 10 procent szans. Statystyki są podobne dla autyzmu i choroby afektywnej dwubiegunowej. Chociaż geny są nieco mniejszym czynnikiem w depresji niż w przypadku innych zaburzeń, również tam odgrywają kluczową rolę. Ale, mówi Hyman z Broada, dopiero w ostatnich latach naukowcy zdali sobie sprawę, jak złożona jest genetyka. Kiedy był dyrektorem NIMH w latach 90., mówi Hyman, było już jasne dla niego i innych, że nie ma jednego genu schizofrenii lub autyzmu. Ale myślałem, że było co najwyżej 20, aw skrajności 100 genów – dodaje. Byliśmy daleko.

Do tej pory naukowcy zidentyfikowali setki wariantów genetycznych związanych ze zwiększonym ryzykiem schizofrenii, a Hyman przypuszcza, że ​​liczba ta może wzrosnąć nawet do tysiąca. Niektóre z mutacji wydają się być powszechne, podczas gdy niektóre rzadkie warianty wydają się powodować takie same objawy, jak te, których doświadczają osoby z zupełnie innym zestawem rzadkich mutacji. Co więcej, różne warianty wydają się wiązać się z różnym stopniem ryzyka, a ostatnie badania wykazały, że wiele zaburzeń, w tym schizofrenia i autyzm, łączy wiele wadliwych genów. Hyman nazywa to niezwykle skomplikowaną układanką.

Badacze, tacy jak Amit Etkin ze Stanford (pokazany tutaj) i Kay Tye z MIT (poniżej), uważają, że lepsze zrozumienie neuroobwodów i połączeń ma kluczowe znaczenie dla znalezienia lepszych metod leczenia zaburzeń psychicznych.

To, czy uważasz, że ekstremalna złożoność genetyczna zaburzeń mózgu dobrze zapowiada się na odkrywanie leków, zależy od tego, czy jesteś pesymistką, czy optymistką, mówi Pamela Sklar, która kieruje wydziałem genomiki psychiatrycznej w Icahn School of Medicine w Mount Sinai w Nowym Jorku. . Konwencjonalne podejście do odkrywania leków na choroby o silnym składniku genetycznym polega na identyfikacji genu powodującego chorobę lub odgrywającego w niej znaczącą rolę, a następnie testowaniu związków pod kątem kodowanego przez niego białka. Takie podejście prawdopodobnie nie zadziała w przypadku większości chorób psychicznych, biorąc pod uwagę, że są one spowodowane kombinacją tak wielu wariantów genetycznych. Ale Sklar najwyraźniej skłania się ku optymizmowi. Sugeruje, że liczne warianty zapewniają więcej szans na znalezienie się na kluczowych ścieżkach związanych z zaburzeniami i więcej możliwości wymyślenia sprytnych sposobów ich naprawienia.

Istnieje nadzieja, że ​​wszystkie te warianty genetyczne będą miały tendencję do wpływania na wspólne zestawy szlaków molekularnych, typy komórek lub określone neuroobwody. To może pomóc naukowcom określić, co jest nie tak, a także dać im nowe cele dla potencjalnych terapii. Jednak Sklar, który specjalizuje się w poszukiwaniu genetycznych przyczyn schizofrenii i choroby afektywnej dwubiegunowej, przyznaje, że pomimo szybkiego postępu w genetyce w ciągu ostatnich kilku lat, nadal istnieją duże luki w zrozumieniu. Nie znamy wszystkich czynników ryzyka, mówi, a przy tak niewielu elementach układanki nadal trudno jest stwierdzić, jak to wszystko się łączy.

Dodaj do tej genetycznej tajemnicy fakt, że mózg ma około 86 miliardów neuronów i około biliarda synaps (punktów łączących neurony), a stanie się oczywiste, jak przytłaczające będzie zrozumienie przyczyn zaburzeń mózgu. Właśnie dlatego zdolność pobierania komórek od pacjenta i przekształcania ich w neurony w naczyniu jest tak podekscytowana naukowcami. Teraz mają możliwość bezpośredniego zbadania, w jaki sposób warianty genetyczne wpłynęły na neurony chorego pacjenta. Nadal możesz nie znać wszystkich szczegółów genetyki, ale przynajmniej możesz zobaczyć wyniki. Co więcej, nowe metody edycji genomu umożliwiają precyzyjną zmianę genów komórek macierzystych, z których rozwijają się neurony, dodając mutację związaną z chorobą, aby zobaczyć, jak wpływa ona na powstałe neurony.

Ale jak te neurony funkcjonują w prawdziwym mózgu, z jego ogromnymi sieciami obwodów i połączeń? W jaki sposób mutacje genetyczne związane z autyzmem i schizofrenią faktycznie wpływają na te obwody, aby zmienić zachowanie? Nowe badania zaczynają badać te pytania.

Kay Tye

Jeszcze tego lata kolonia małp marmozet, naczelnych pochodzących z Ameryki Południowej, zacznie żyć w MIT McGovern Institute for Brain Research. Małpy i ludzie dzielą wysoko rozwiniętą korę przedczołową, obszar w pobliżu przedniej części czaszki. Jak mówi Feng z MIT, istnieje coraz więcej dowodów na to, że wiele nieuleczalnych defektów schizofrenii oraz braków komunikacji społecznej i zachowań występujących w autyzmie można przypisać temu obszarowi mózgu.

Aby zacząć wyjaśniać, co się dzieje, Feng i jego koledzy planują wykorzystać edycję genomu do wyhodowania małp z precyzyjnymi mutacjami związanymi z zaburzeniami psychicznymi. Początkowo naukowcy skupią się na rzadkiej mutacji w genie o nazwie SHNK3 . Ponieważ jest to niezwykły przykład pojedynczego genu, który powoduje wyraźne, przypominające autyzm zmiany w zachowaniu, od tego można łatwo zacząć. Późniejsze pokolenia małp mogą mieć liczne mutacje występujące w większości form autyzmu i schizofrenii.

Małpy mogą zapewnić bardziej niezawodny sposób testowania leków psychiatrycznych niż gryzonie, których obwody mózgowe są znacznie mniej podobne do naszych. Nie chodzi o stworzenie zwierząt ze schizofrenią lub autyzmem – złożonej mieszanki anormalnych ludzkich zachowań nie da się naprawdę odtworzyć nawet u innych naczelnych – ale raczej o to, by zobaczyć, jak mutacje genetyczne zmieniają obwody na poziomie molekularnym i jak zwierzęta w wyniku tego zachowanie ulega zmianie. Zachowanie może nie być identyczne jak u ludzi, mówi Feng, ale przynajmniej jest to odczyt. Staje się potwierdzeniem, że możemy poprawić obwody i że zmiany prowadzą do poprawy zachowania.

Nie martw się

Mysz kuli się w rogu labiryntu. Nawet na filmie z eksperymentu jego niepokój wydaje się namacalny, gdy przyciska się do ściany. Do czaszki zwierzęcia połączona jest cienka nić światłowodowa. Nagle, po wybuchu niebieskiego światła przez włókno, mysz zaczyna biegać, odkrywając cztery gałęzie labiryntu z nową energią i odwagą.

Wynalazek optogenetyki zrewolucjonizował badania neuroobwodów. Ale nawet spośród wszystkich imponujących badań z wykorzystaniem tej technologii wyróżnia się ten eksperyment z myszami, który Kay Tye przeprowadziła w 2011 roku jako postdoc w Stanford. Tye, obecnie adiunkt na MIT, pokazała, że ​​potrafi włączać i wyłączać niepokój jednym pstryknięciem przełącznika. Chociaż celowała w część mózgu zwaną ciałem migdałowatym, o którym dobrze wiadomo, że bierze udział w strachu i niepokoju, była zaskoczona, jak nagła i silna była zmiana, mówi: To było prawie natychmiastowe. Byłam zszokowana. Zmieniło się moje myślenie o mózgu.

W jaki sposób ta rosnąca wiedza o obwodach mózgowych i połączeniach – oraz ich roli w takich uczuciach jak lęk – może zostać przełożona na rzeczywiste terapie? Czy naukowcy mogą znaleźć skuteczne i bezpieczne sposoby interwencji?

W jaki sposób ta rosnąca wiedza o obwodach mózgowych i połączeniach – oraz ich roli w takich uczuciach jak lęk – może zostać przełożona na rzeczywiste terapie? Czy naukowcy mogą znaleźć skuteczne, bezpieczne sposoby ingerencji w te obwody i połączenia w mózgach pacjentów — sposoby na naprawienie tego, co poszło nie tak?

Optogenetyka, przynajmniej w swojej obecnej wersji, nie wygląda na to. Wymaga modyfikacji genetycznej komórek, które naukowcy chcą aktywować, oraz inwazyjnego użycia włókna światłowodowego w mózgu. Dlatego w dużej mierze ogranicza się do gryzoni, chociaż przeprowadzono kilka eksperymentów na małpach. Używanie tej technologii do bezpośredniego naprawiania wadliwych obwodów mózgowych u ludzi nie jest teraz praktyczne i może nigdy nie być. Ale jako technika badawcza może dać badaczom leków to, czego tak bardzo potrzebują: nowe cele molekularne. Naukowcy tacy jak Tye i Feng uważają, że ich eksperymenty optogenetyczne mogą pomóc w identyfikacji określonych typów komórek w obwodach leżących u podstaw pewnych objawów psychiatrycznych. Wtedy będą musieli rozpoznać na tych komórkach markery, które pozwolą lekowi je rozpoznać. To niezwykle obiecujące podejście; ostatnie wyniki w rzeczywistości sugerują, że istnieją sposoby na wyodrębnienie krytycznych komórek jako celów dla związków leków. Ale badania wciąż są na bardzo wczesnym etapie.

Jedną z alternatyw jest próba interwencji bezpośrednio w obwodach, z pominięciem używania narkotyków. Standardowym leczeniem choroby Parkinsona jest wszczepienie zestawu elektrod do mózgu pacjenta, aby uspokoić drżenie. Nazywa się to głęboką stymulacją mózgu, a naukowcy z Emory University próbują dostosować technologię do leczenia depresji, umieszczając elektrodę w regionie mózgu zwanym Obszarem 25. Inni stosują głęboką stymulację mózgu do leczenia zaburzeń obsesyjno-kompulsywnych z obiecującymi wynikami.

Mogą również istnieć sposoby bezpośredniego wpływania na wadliwe obwody bez uciekania się do operacji. Amit Etkin, adiunkt psychiatrii w Stanford, wykorzystuje kombinację funkcjonalnego obrazowania rezonansem magnetycznym (fMRI) i nieinwazyjnej stymulacji magnetycznej do mapowania obwodów, które nie działają prawidłowo u pacjentów. Jego celem jest dostosowanie stymulacji magnetycznej, która jest już szeroko stosowana w leczeniu trudnych do leczenia przypadków depresji, do konkretnych problemów w obwodach nerwowych pacjenta.

Terapia, która jest przeprowadzana za pomocą cewki elektromagnetycznej umieszczonej na skórze głowy, wykorzystuje impulsy magnetyczne do wytworzenia prądu elektrycznego, który może zwiększyć lub zmniejszyć aktywność mózgu. Komercyjna wersja tej techniki została zaprojektowana tak, aby celować w tę samą małą część kory przedczołowej u wszystkich pacjentów, ale łącząc ją z technologią obrazowania, Etkin ma nadzieję precyzyjniej skierować stymulację tam, gdzie pacjent jej potrzebuje. To nie będzie cudowne lekarstwo. Wydaje się, że metoda pomaga tylko niektórym. Ale jego pracą, mówi Etkin, jest jego frustracja z powodu niemożności zaoferowania pacjentom bardziej skutecznych opcji.

Etkin, który pracuje również w klinice w szpitalu Palo Alto VA dla weteranów cierpiących na silne lęki i depresję, używa różnych narzędzi, aby pomóc pacjentom, w tym leków i psychoterapii, a także stymulacji magnetycznej. Jak mówi, kluczem do uczynienia wszystkich tych podejść bardziej skutecznymi jest dowiedzenie się więcej o tym, jak wadliwe obwody neuronowe i połączenia prowadzą do nieprawidłowego zachowania. Próbując rozwiązać te problemy, mówi, staram się nie być szowinistycznym w stosunku do technologii [leczenia]. Dodaje, że praca z pacjentami nie tylko motywowała jego badania nad potencjalnie lepszymi terapiami, ale także uczy go praktycznych ograniczeń: wiele badań naukowych może mieć sens, ale istnieje luka w tym, co można zrobić w prawdziwym świecie. A czasami przepaść jest znaczna.

Pogoń za narkotykami

Ricardo Dolmetsch ma nadzieję wskrzesić odkrycia leków psychiatrycznych w Novartis, wykorzystując postępy w genetyce i technologiach komórek macierzystych.

W firmie Novartis Ricardo Dolmetsch jest odpowiedzialny za próbę zlikwidowania tej luki między coraz bardziej naukowym rozumieniem zaburzeń mózgu a dostępnością bardziej skutecznych leków. I ma realistyczną prognozę: mam nadzieję, że będzie to opowieść pełna emocji. Ale jeszcze nie wiemy. To zajmuje dużo czasu.

Dolmetsch nie jest typowym menedżerem branży narkotykowej. Niecały rok temu nadal prowadził laboratorium w Stanford i pomagał stworzyć bibliotekę neuronów pacjentów z autyzmem, która miała być hostowana w Allen Brain Institute w Seattle. A jego strona internetowa Stanford – oficjalnie bierze urlop na uniwersytecie – nadal odzwierciedla jego dziwaczną osobowość. Zawiera linki do historii, które opisują jego psotny humor i próby dojazdów na drążku pogo podczas jego wczesnych lat na uniwersytecie.

Około dziesięć lat temu jego badania przybrały dramatyczny obrót. Zaczął w Stanford, od analizowania podstawowych pytań dotyczących biochemii komórek mózgowych, pracy, która była na tyle imponująca, że ​​zatrudnił go na stanowisko adiunkta. Ale potem, w 2005 roku, jego syn otrzymał diagnozę autyzmu. Sfrustrowany brakiem możliwości leczenia, Dolmetsch odbudował swoje laboratorium wokół badania tego zaburzenia. Od tego czasu pomagał w pionierskich metodach pobierania komórek skóry od osób z autyzmem, przeprogramowywania ich tak, aby stały się komórkami macierzystymi, a następnie indukowania ich do rozwoju w neurony, w których można badać nieprawidłowości. Uważa, że ​​to ta technologia, wraz z rewolucją w genetyce, stworzoną częściowo przez szybkie i tanie sekwencjonowanie DNA, będzie podstawą wznowionych wysiłków Novartis zmierzających do identyfikacji nowych leków psychiatrycznych.

Pozwala zacząć od pacjenta, mówi Dolmetsch. Podczas gdy onkolodzy od dawna mają zdolność do biopsji guzów, nie można po prostu wiercić dziur w mózgach ludzi i usuwać niewielkich fragmentów, zauważa. Ale teraz mamy możliwość robienia biopsji z komórek macierzystych. Posuwając technologię jeszcze dalej, naukowcy z Novartis przygotowują się do stworzenia organoidów, małych kawałków mózgu, które tworzą się na szalce Petriego, gdy neurony dojrzewają i łączą się w trójwymiarowe struktury. Naukowcy mogą nie tylko szukać nieprawidłowości, ale także przeszukiwać związki z ogromnej biblioteki potencjalnych leków Novartis, aby zobaczyć, jak chemikalia wpływają na neurony.

Nie jest jasne, w jaki sposób lub nawet czy rosnąca wiedza o tym, co dzieje się nie tak w mózgach osób z zaburzeniami psychicznymi, może prowadzić do leków. Ale przynajmniej teraz naukowcy mają narzędzia, których potrzebują.

Bardziej odległą szansą pozostaje projektowanie leków precyzyjnie nakierowanych na obwody w mózgu. Mamy teraz pewne pojęcie o rodzajach komórek i obszarów mózgu, które musimy zahamować lub aktywować, aby ktoś był szczęśliwszy lub mniej niespokojny. Dolmetsch przyznaje, że nie musimy już traktować mózgu jak jednej papki cząsteczek sygnalizacyjnych. Ale to wciąż pozostawia zniechęcające wyzwanie, jakim jest opracowanie leku, który selektywnie aktywuje lub dezaktywuje określone typy komórek w określonych obwodach. Jak to robisz? On pyta. Nie zostało to zrobione wcześniej. Dodaje: To nie jest teraz miejsce, w którym znajduje się odkrywanie leków, ale to właśnie tam zmierza.

Dolmetsch dołączył do przemysłu farmaceutycznego, ponieważ zdał sobie sprawę, że nauka i technologia posunęły się wystarczająco daleko, aby stworzyć możliwości rozwoju nowych leków psychiatrycznych. Po latach badań akademickich zdał sobie również sprawę, że komercjalizacja nowego leku wymaga zasobów, pieniędzy i populacji pacjentów dostępnych dla firmy takiej jak Novartis. Jak mówi, nadszedł czas na spacer po latach rozmów o potencjalnych metodach leczenia autyzmu i schizofrenii.

Mimo to niepowodzenie w znalezieniu skutecznych nowych leków na zaburzenia mózgu – i piętno, które narosło wokół wysokich kosztów tych niepowodzeń – wyraźnie nigdy nie jest dalekie od umysłów przedstawicieli branży. Firmy opracowały kilka fantastycznych leków w ciągu ostatnich 10 lat, które były bezpieczne i angażowały się w cel, mówi Dolmetsch, zanim wygłosił puentę: leki były tak nieskuteczne jak woda. Chociaż jest przekonany, że on i jego zespół mają lepszy sposób na odkrywanie nowych leków, przyznaje również, że minie pięć do ośmiu lat, zanim dowiedzą się, czy ich strategia oparta na nowych narzędziach genetycznych i komórek macierzystych działa.

Dla tych, którzy próbują odkryć nowe leki, wszystko sprowadza się do znalezienia nowych celów molekularnych, na które związek chemiczny może bezpiecznie wpływać w sposób, który rozwiąże objawy choroby. To zniechęcające wyzwanie. I nadal nie jest jasne, w jaki sposób lub nawet czy rosnąca wiedza o tym, co dzieje się nie tak w mózgach osób z zaburzeniami psychicznymi, może prowadzić bezpośrednio do takich leków. Ale przynajmniej teraz, po dziesięcioleciach ślepych zaułków, badacze leków w końcu mają pewne narzędzia, których potrzebują, aby rozpocząć metodyczne testowanie strategii znajdowania i działania na tych celach. Kiedy wreszcie mamy lepszy sposób na pogoń za lekami na takie schorzenia, jak autyzm i schizofrenia, mówi Dolmetsch, to byłoby trochę przestępstwem nie skorzystać z tego.

ukryć