Szczepionka, która prawie nie była

Jesienią 1998 r. rotawirus, główna przyczyna ciężkiej biegunki u dzieci, wydawał się gotowy do przejścia na drogę odry i różyczki, chorób wirusowych, w dużej mierze pokonanych przez podawanie szczepionek dziecięcych. Firma Wyeth właśnie otrzymała swoją szczepionkę RotaShield zatwierdzoną przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) i była gotowa przyspieszyć upadek wirusa.

Rotawirus to choroba o zasięgu ogólnoświatowym: prawie każde dziecko jest na niego narażone w wieku pięciu lat. Każdego roku w Stanach Zjednoczonych 50 000 osób (w większości dzieci) jest hospitalizowanych z powodu biegunki i odwodnienia wywołanych przez rotawirusy, a od 20 do 40 umiera. W biednych krajach obraz jest znacznie bardziej ponury. Spośród dwóch milionów zgonów, które można przypisać biegunce każdego roku na całym świecie, ponad pół miliona jest spowodowanych przez rotawirus. Skuteczna szczepionka przeciwko rotawirusom miałaby ogromny wpływ na zdrowie na świecie.

Ta historia była częścią naszego wydania z czerwca 2005 r.

• Zobacz resztę numeru
• Subskrybuj

W kolejce za Wyethem byli SmithKline Beecham (obecnie GlaxoSmithKline lub GSK) i Merck. Obie firmy miały własne programy szczepień i były chętne do walki z firmą Wyeth o prawa do ogromnego rynku światowego. Jednak pozornie niewielki postęp w badaniach klinicznych firmy Wyeth zapowiadał nadchodzące czasy prób. Pięć przypadków wgłobienia wystąpiło wśród 10 000 zaszczepionych podczas badań klinicznych w Stanach Zjednoczonych i Finlandii. Wgłobienie jest uleczalną, ale potencjalnie śmiertelną chorobą jelit, w której jeden odcinek jelita przesuwa się do następnego, jak składany teleskop. Przypadki nie powstrzymały FDA przed zatwierdzeniem szczepionki, ale potencjalny efekt uboczny odnotowano w ulotce dołączonej do opakowania szczepionki.

Przez następne dziewięć miesięcy inwestycja Wyetha wydawała się sowicie opłacać. Przy cenie 38 dolarów za dawkę, w schemacie trzech dawek, RotaShield dołączył do amerykańskiego harmonogramu rutynowych szczepień dziecięcych w 1999 r. i około milion niemowląt otrzymało szczepionkę. Ale do maja 1999 r. 10 przypadków wgłobienia zostało zgłoszonych do Systemu Zgłaszania Zdarzeń Niepożądanych Szczepień, który jest wspólnie sponsorowany przez FDA i amerykańskie Centra Kontroli i Zapobiegania Chorobom (CDC). Urzędnicy CDC przyjrzeli się tej sprawie, a analiza ujawniła najgorszy strach Wyetha: rzadkie przypadki wgłobienia, szacowane na jedno na 2500 zaszczepionych dzieci. (Mniej więcej rok później najlepsze szacunki wynosiły 1 na 10 000.) Dość rzadki efekt uboczny – ale w kraju, w którym tylko 20 do 40 osób umrze każdego roku z powodu powikłań infekcji rotawirusem, CDC uznało to za niedopuszczalne ryzyko. W lipcu 1999 Wyeth zawiesił dystrybucję szczepionki. W październiku komitet doradczy CDC wycofał swoje zalecenie włączenia RotaShield do programów szczepień.

Odkrycie wywołało kryzys w firmie GSK, która od dawna była zainteresowana szczepionką przeciwko rotawirusom, a także miała tradycję sprzedaży produktów do krajów rozwijających się. Firma próbowała opracować szczepionkę rotawirusową w latach 80. opartą na bydlęcym szczepie rotawirusa, ale rozczarowujące wyniki skłoniły kierownictwo do przeniesienia nacisku na badania i rozwój na inwestycję w program zapalenia wątroby typu E. Jednak pozorny sukces firmy Wyeth z RotaShield doprowadził do ponownego zainteresowania i w 1997 r. GSK zawarła umowę z firmą Avant Immunotherapeutics, która zabezpieczyła prawa do sprzedaży szczepionki początkowo opracowanej przez Richarda Warda w Centrum Medycznym Szpitala Dziecięcego w Cincinnati, w oparciu o próbkę osłabiony ludzki wirus wyizolowany z dziecka z Cincinnati.

Podobnie jak Wyeth, GSK zamierzało wprowadzić swoją szczepionkę (która ostatecznie otrzymała nazwę Rotarix) na rynek amerykański. Ale problem wgłobienia stanowił dużą przeszkodę. Rzadkie skutki uboczne są niezwykle trudne do wykrycia; aby upewnić się, że przypadki wgłobienia albo nie występowały, albo były zwykłym zbiegiem okoliczności, GSK byłaby zobowiązana do przeprowadzenia bardzo dużych badań klinicznych. Przed RotaShield opracowywanie szczepionek nie szukało rutynowo tak rzadkich skutków ubocznych. Mimo to GSK zainwestowało już miliony w szczepionkę przeciwko rotawirusom, a jej menedżerowie nie chcieli tak szybko poddawać się, zwłaszcza w świetle światowego rynku szczepionki.

Kiedy CDC wycofało swoje zalecenie dla RotaShield w październiku 1999 r., GSK wiedziało, że ma nagle zawyżone koszty własnych nadchodzących badań klinicznych. Firma rozpoczęła już rozmowy z FDA na temat ubiegania się o zatwierdzenie i finalizowała badania kliniczne I fazy na małą skalę, mające na celu wykazanie bezpieczeństwa szczepionki. Badania te były zbyt małe, aby wykazać rzadkie skutki uboczne, takie jak wgłobienie. Jeśli kiedykolwiek nadszedł czas na ograniczenie strat, to właśnie on – przed uruchomieniem kosztownych badań klinicznych na dużą skalę. Mogliśmy łatwo przestać, mówi Beatrice De Vos, dyrektor ds. medycznych na całym świecie w GSK Biologicals, belgijskiej filii GSK, która obsługuje Rotarix.

Mieliśmy szczęście
Ale GSK znalazło dwa powody, by nie przestać. Po pierwsze, firma ustaliła, że ​​jest mało prawdopodobne, aby testy ujawniły ryzyko wgłobienia, ponieważ jej kandydatka na szczepionkę różniła się znacznie od szczepionki Wyetha. Co najważniejsze, szczepionka GSK była oparta na ludzkim szczepie, podczas gdy Wyeth był rotawirusem małp rezus, genetycznie zmodyfikowanym do przenoszenia białek powierzchniowych reprezentujących ludzkiego wirusa. Firma GSK spekulowała, że ​​źródłem problemu wgłobienia może być nieludzka natura wirusa szczepionkowego. Zaczęliśmy przeglądać literaturę, aby spróbować dowiedzieć się, czy istnieje jakikolwiek możliwy związek między naturalną infekcją [ludzkim rotawirusem] a wgłobieniem, mówi De Vos. Nie było absolutnie żadnych dowodów [takiego powiązania]. Ta wiadomość pomogła przekonać wyższe kierownictwo do kontynuowania rozwoju.

Inną zaletą szczepionki GSK było to, że była znacznie prostsza niż szczepionka Wyetha, ponieważ była ukierunkowana tylko na jeden szczep rotawirusa. Szczepy są definiowane przez chemiczną naturę kluczowych białek tworzących zewnętrzną powłokę wirusa. Kiedy wirus określonego szczepu dostanie się do organizmu człowieka, układ odpornościowy rozpoznaje go i uruchamia odpowiedź przeciwciał. Cztery szczepy odpowiadają za aż 96 procent infekcji rotawirusem na całym świecie. Szczepionka firmy Wyeth zawierała wszystkie cztery te szczepy, co dało jej szerszy zakres rotawirusa jako całości niż szczepionka GSK, ale miała również wady związane z bezpieczeństwem. Każdy wszczepiony szczep wymaga dodatkowej dawki wirusa podczas przygotowywania szczepionki, tak że wstrzyknięcie szczepionki z czterema szczepami naraża dziecko na czterokrotną ilość wirusa. Utrudnia to również wyśledzenie potencjalnych problemów związanych z bezpieczeństwem, ponieważ przygotowanie szczepionki jest bardziej skomplikowane.

Żadna z tych kwestii nie była mocno rozważana, kiedy GSK po raz pierwszy wydało licencję na swoją szczepionkę, ponieważ szczepionka Wyetha została już zatwierdzona i wydawała się na dobrej drodze do odniesienia sukcesu. Mieliśmy szczęście, mówi De Vos. Jednak decyzja GSK, aby za pomocą szczepionki skierować tylko jeden serotyp, nie była bez powodu. Pojedynczy szczep rotawirusa, którego celem była firma, spowodował 75% infekcji na całym świecie. Chociaż Rotarix celował tylko w jeden zestaw białek powierzchniowych, badania kliniczne wykazały, że szczepionka zapewnia również ochronę przed innymi ważnymi szczepami. To dobrze znane zjawisko związane z wirusami, mówi De Vos.

Podczas gdy GSK posuwało się naprzód w swoich przygotowaniach, bacznie śledziło wydarzenia poza swoimi murami. W lutym 2000 r. Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) zwołała spotkanie w celu omówienia postępów w szczepionkach przeciwko rotawirusom, w tym RotaShield, dla krajów rozwijających się. Ku zaskoczeniu wielu, niektórzy ministrowie zdrowia na spotkaniu, po rozważeniu dowodów z badań klinicznych Wyeth i badań postmarketingowych, byli niechętni stosowaniu RotaShield w swoich krajach. De Vos uważa, że ​​problem mógł wynikać z faktu, że szczepionka często wywołuje silniejszą odpowiedź immunologiczną u dzieci w krajach rozwiniętych niż w krajach rozwijających się, prawdopodobnie z powodu różnic w odżywianiu. Wyeth przeprowadził większość swoich badań klinicznych w Stanach Zjednoczonych i Finlandii. Z tego powodu ministrowie zdrowia z krajów rozwijających się nie mieli wiarygodnych informacji, aby zatwierdzić stosowanie RotaShield we własnych krajach.

Spotkanie WHO było kolejnym ciosem dla RotaShield, ale stanowiło szansę dla GSK. Przedstawiciele WHO spotkali się wkrótce z GSK, aby poprosić firmę o równoległe opracowanie Rotarix zarówno dla krajów rozwiniętych, jak i rozwijających się. Nie chcieli, aby to, co stało się ze szczepionką Wyetha – gdzie nie było danych dla krajów rozwijających się – powtórzyło się, mówi Deborah Myers, dyrektor ds. zewnętrznych i rządowych oraz partnerstwa publicznego w GSK Biologicals. Taka ekspansja stanowiłaby znacznie większy rynek niż Stany Zjednoczone i Europa, ale wymagałaby również rozbudowania badań klinicznych i wyższych kosztów, a tym samym większego ryzyka finansowego. Życzenie WHO dotyczące wprowadzenia dwutorowych szczepionek było również sprzeczne z tym, co De Vos nazywa opracowywaniem klasycznych szczepionek, gdzie firmy wprowadzają nowatorską szczepionkę w krajach rozwiniętych po wysokich cenach, a następnie sprzedają szczepionkę krajom słabo rozwiniętym po obniżonych kosztach.

Wprowadzenie szczepionki jednocześnie na rynki rozwinięte i rozwijające się wymagało od GSK dostosowania sposobu myślenia, ale rozwój zewnętrzny pomógł uczynić bardziej opłacalnym opłacalność dostarczania szczepionek do biednych krajów. Organizacje pozarządowe (NGO) stawały się coraz potężniejszą siłą gospodarczą w rozwijającym się świecie. Na przykład Fundacja Billa i Melindy Gatesów zaczęła wnosić duży wkład, zwłaszcza w Global Alliance for Vaccines and Immunizations (GAVI), partnerstwo sektora prywatno-publicznego uruchomione w 2000 roku w celu promowania powszechnego stosowania szczepionek. Ten napływ pieniędzy stanowił impuls dla istniejących organizacji pozarządowych i innych nabywców szczepionek w krajach rozwijających się, takich jak rządowe programy szczepień i sektory prywatne różnych krajów. (Do grudnia 2004 r. GAVI wypłacił ponad 532 miliony dolarów na szczepionki, materiały i wsparcie.) W 2003 r. GAVI ogłosił, że rotawirus jest jednym z jego dwóch priorytetów w zakresie szczepień, i rozłożył swój program szczepionek przeciwko rotawirusom z kwotą 30 milionów dolarów.

Ośmielony nową siłą nabywczą organizacji pozarządowych, GSK zakończyło badania kliniczne fazy II i fazy III, aby udowodnić skuteczność szczepionki w Finlandii i kilku krajach rozwijających się, w tym w Brazylii, Meksyku i Wenezueli. Badania te były w całości finansowane przez GSK. Wyniki ogłoszono w październiku 2004 r. Rotarix był skuteczny w 85 procentach w zapobieganiu ciężkiej biegunce wywołanej przez rotawirusy w Finlandii i 86 procent w krajach Ameryki Łacińskiej. GSK przeprowadza dodatkowe badania w RPA i Bangladeszu przy wsparciu WHO, CDC i innych agencji, aby określić skuteczność Rotarix w tych zubożałych krajach.

Pozytywne wyniki w Ameryce Łacińskiej dały Rotarixowi pozornie świetlaną przyszłość w rozwijającym się świecie, ale nadchodziła jeszcze jedna korekta kursu. Na spotkaniu publicznym we wrześniu 2001 r. Krajowy Komitet Doradczy ds. Szczepień omówił wielkość próby, która byłaby wymagana, aby wyeliminować ryzyko wgłobienia. Po spotkaniu i wewnętrznej dyskusji kierownictwo GSK postanowiło postawić na głowie cały paradygmat opracowywania klasycznych szczepionek, porzucając plan równoległych wprowadzeń w Stanach Zjednoczonych i krajach rozwijających się, skupiając się wyłącznie na tych ostatnich. Firma nie rozwinęłaby tego, co zostało powiedziane na spotkaniu FDA, ale GSK nadal planuje wprowadzić wprowadzenie w USA po wejściu w życie w krajach rozwijających się i Europie, które mają nadzieję zatwierdzić licencję Rotarix na początku 2006 roku. GSK ma również nadzieję, że badania kliniczne próby w krajach rozwijających się ostatecznie pomogą przekonać FDA o bezpieczeństwie szczepionki.

Wejście na rynek
W lipcu 2004 r. Rotarix został dopuszczony do stosowania w Meksyku, gdzie jedno na 50 dzieci jest hospitalizowane z powodu zakażenia rotawirusem, a GSK wprowadziło szczepionkę na rynek prywatny w kraju w styczniu 2005 r. Zaczęło się od dostarczania szczepionek pediatrom. Choć firma nie ujawni danych dotyczących sprzedaży, są one zgodne z oczekiwaniami – mówi Pierrick Rollet, dyrektor ds. zarządzania cyklem życia. Firma spodziewa się również, że rząd meksykański wkrótce zdecyduje o włączeniu szczepionki do ogólnego protokołu szczepień. Po Meksyku GSK planuje wprowadzić szczepionkę do innych krajów Ameryki Łacińskiej oraz Azji w tym i przyszłym roku. W międzyczasie jest już licencjonowany w Republice Dominikany i Kuwejcie, a GSK jest w trakcie uzyskiwania na niego licencji w 25 innych krajach, według Myers.

W dążeniu do otwarcia możliwie najszerszego rynku dla Rotarix, firma prowadzi złożony taniec z międzynarodowymi agencjami i krajowymi organami ds. zdrowia. Głównym celem GSK jest nakłonienie GAVI do zatwierdzenia finansowania Rotarix. Ale żeby to zrobić, GSK musi najpierw uzyskać błogosławieństwo WHO, ponieważ jest to warunek wstępny zakupu szczepionki przez UNICEF, a UNICEF jest organizacją zaopatrującą GAVI. Gdy GAVI zatwierdzi szczepionkę, poszczególne kraje mogą złożyć wniosek o otrzymanie środków na zakup szczepionki. Nawet wtedy szczepionka musi być zatwierdzona do stosowania przez każdy kraj. Jeśli proces wydaje się skomplikowany, to dlatego, że tak jest. Jest to pierwsza szczepionka [wcześniej niezatwierdzona do stosowania w krajach rozwiniętych], którą GAVI rozważy, aby kwalifikować się do finansowania. Próbują zdecydować, jaki jest proces. Czekamy na instrukcje, jak postępować, mówi Myers.

Czekając na te zobowiązania, GSK planuje wprowadzić szczepionkę na rynki prywatne. Niezależnie od wyniku negocjacji z GAVI i innymi, GSK jest głęboko zaangażowana w Rotarix. Nie możemy sobie teraz pozwolić na wycofanie się. Myślę, że większość inwestycji została już zrealizowana, mówi De Vos. Rzeczywiście, GSK niedawno ukończyło wart 450 milionów euro (około 550 milionów dolarów) zakład produkcyjny w Belgii, który produkuje głównie Rotarix.

GSK nie jest osamotniona w swoich poszukiwaniach. Firma Merck kontynuowała prace nad swoją szczepionką przeciwko rotawirusom, kiedy RotaShield została wycofana z rynku USA w lipcu 1999 r. Oparta na rotawirusie bydlęcym, który podobnie jak RotaShield jest tak skonstruowany, aby zawierał białka powierzchniowe z dominujących szczepów ludzkich rotawirusów, szczepionka firmy Merck dobrze wypadła w badaniach w Stanach Zjednoczonych Stany Zjednoczone i Finlandia. Merck ma nadzieję wprowadzić go do Stanów Zjednoczonych i Europy w tym lub przyszłym roku.

Ostateczny sukces Rotarixa dopiero się okaże, ale Myers postrzega go jako model przyszłości GSK i przyszłości branży szczepionkowej. Premiera dała również GSK lekcje na temat tego, jak najlepiej wprowadzić szczepionkę na rynek w krajach rozwijających się. Na początek Myers uważa, że ​​edukacja społeczna w zakresie przygotowań do wprowadzenia szczepionki była niewystarczająca. Większość matek rozumie, że ich dzieci mają biegunkę, ale nie wiedzą o rotawirusie i wpływie, jaki wirus może mieć na zdrowie ich dziecka. Z perspektywy czasu GSK również wcześniej rozpocząłby proces wstępnej kwalifikacji z WHO – przed ubieganiem się o licencje w poszczególnych krajach – aby zapobiec opóźnieniom po przyznaniu licencji.

Wschodzący model dla farmacji
GSK ma w przygotowaniu ponad 25 produktów, z których jedna trzecia jest przeznaczona na choroby, które stanowią poważny problem w krajach rozwijających się, mówi Myers. Jedną z nich jest szczepionka przeciw malarii, która w październiku 2004 r. zakończyła badania sprawdzające słuszność koncepcji w fazie II w Mozambiku. Firma prowadzi badania, aby sprawdzić, jak dobrze działa podawana z innymi szczepionkami dzieciom młodszym niż jeden, które są najbardziej podatne. GSK ma nadzieję przystąpić do krytycznej fazy III testów pod koniec 2006 lub na początku 2007 roku, co w przypadku powodzenia doprowadziłoby do wprowadzenia szczepionki do krajów rozwijających się najwcześniej w 2009 roku. Firma nie może jednak powiedzieć na pewno, jaka będzie strategia wprowadzenia szczepionki na malarię, ponieważ opracowuje szczepionkę z partnerami.

Mimo to Myers spodziewa się, że doświadczenie Rotarix zostanie powtórzone w GSK: Jasno wyjaśniliśmy, że ta strategia nie jest jednorazowa. To może być dobra wiadomość dla biednych krajów. Tradycyjny model opracowywania leku lub szczepionki i odzyskiwania kosztów w rozwiniętym świecie przed wprowadzeniem go dalej, naraża większość światowej populacji na niebezpieczeństwo. Myers oczekuje, że inne firmy pójdą w ślady GSK w szybkim wprowadzaniu szczepionek i leków na zaniedbane obszary. To coś, co będzie potrzebne i musimy znaleźć problemy i przeszkody, które należy przezwyciężyć, aby jak najszybciej dostarczyć szczepionki ludziom, którzy ich potrzebują, mówi.

ukryć