Tajemnica zawiązanych białek

Białka to długie łańcuchy aminokwasów, które są niezbędnymi elementami budulcowymi wszystkich żywych istot. Łańcuchy te tworzą złożone trójwymiarowe kształty, które odgrywają kluczową rolę w ich funkcji — na przykład, gdy cząsteczki pasują do siebie jak zamek i klucz.

Tak więc jednym z największych wyzwań w biologii molekularnej jest zrozumienie, w jaki sposób białka tworzą te kształty i jak robią to tak niezawodnie i szybko. To jest problem fałdowania białek.

W tej zagadce jest ciekawy wątek. Przez wiele lat biolodzy molekularni twierdzili, że chociaż białka mogą być bardzo splątane, w zwykłych warunkach nie mogą tworzyć węzłów, ponieważ uwięziłoby to strukturę i uniemożliwiło jej dalsze fałdowanie.

Od przełomu wieków pojawił się jednak inny pogląd. Biolodzy odkryli, że niektóre białka tworzą węzły. Rodzi to kilka interesujących pytań: jak tworzą się te węzły i dlaczego?

Dzisiaj uzyskujemy wgląd dzięki pracy Sophie Jackson na Uniwersytecie Cambridge i kilku kumplom. Ci faceci przeglądają dziedzinę białek tworzących węzły i zadają główne pytania, na które nie ma odpowiedzi.

Ta praca ma duży potencjał. Białka, które są niesfałdowane lub nieprawidłowo sfałdowane, mogą mieć działanie toksyczne, więc lepsze zrozumienie węzłów i przyczyn ich powstawania może mieć ważne implikacje medyczne.

Sęki są zwykle skatalogowane pod względem liczby skrzyżowań i liczby wariantów, na które pozwalają te skrzyżowania. Prosty węzeł koniczyny ma trzy skrzyżowania z tylko jedną odmianą, więc jest oznaczony jako 31. Bardziej złożony węzeł z pięcioma skrzyżowaniami ma dwie wersje oznaczone 51 i 52, podczas gdy sęki z siedmioma skrzyżowaniami występują w siedmiu odmianach oznaczonych 71, 72, … 77. I tak dalej. Liczba odmian rośnie wykładniczo wraz z liczbą przecięcia.

Biolodzy odkryli coraz większą różnorodność zawęźlonych białek. Rzeczywiście, około 1 procent wpisów w Bank danych białka są zawiązane, a co najmniej 19 białek tworzy proste 31 koniczyny.

Niektóre z tych białek z węzłami odgrywają ważną rolę w biochemii człowieka. Na przykład, izoforma 1 hydrolazy C-końcowej ubikwityny ludzkiej (UCH-L1) ma 52 węzły i stanowi do 5 procent rozpuszczalnych białek w neuronach.

UCH-L1 był przedmiotem wielu badań, nie tylko dlatego, że niezwiązana wersja tej cząsteczki jest zaangażowana w chorobę Parkinsona. W jednym z badań naukowcy użyli pęsety optycznej do stworzenia różnych wersji tej cząsteczki, które były albo bez węzłów, z 31 węzłami lub 52 z węzłami. Następnie zmierzyli ponowne fałdowanie białka.

Jak się okazuje, obecność węzła znacznie spowalnia tempo fałdowania się białka. Tworzy również bardziej złożony krajobraz energetyczny, który pozwala na tworzenie znacznie szerszego zakresu kształtów pośrednich podczas procesu składania. Co więcej, region z węzłami 52 jest znacznie większy niż powinien.

Nie jest jasne, jaką rolę mogą odgrywać dodatkowe kształty lub dlaczego wolniejsze składanie może być ważne. Wszystko to będzie musiało zostać zbadane obliczeniowo w przyszłości. Złożoność tych problemów sprawia, że ​​jest to trudne, nawet dla dzisiejszych najpotężniejszych komputerów, więc lepsze symulacje składania będą ważnym obszarem dla przyszłych prac.

Interesującą wskazówką jest to, że sęki często pojawiają się w białkach w pobliżu miejsc, w których enzymy wiążą się z cząsteczką. Sugeruje to, że kształt węzła stanowi kluczową część kształtu zamka i klucza. To może wyjaśniać ich obecność — węzły mogą umożliwiać białku formowanie kształtów, które w inny sposób są trudne lub niemożliwe do osiągnięcia.

Jackson i spółka kończą, wymieniając zestaw nierozwiązanych pytań w tej dziedzinie. Niektóre z nich są związane z ograniczeniami w sposobie, w jaki biolodzy mogą symulować tworzenie węzłów — na przykład czy te symulacje pomijają jakiekolwiek ważne etapy procesu tworzenia węzłów?

Kolejnym wyzwaniem jest zrozumienie, czy bardziej złożone struktury mogą powstawać z węzłów złożonych, gdy jeden węzeł tworzy się wewnątrz drugiego. Niektóre prace teoretyczne sugerują, że tego rodzaju konstrukcje mogą przynieść istotne korzyści.

I na koniec, czy możliwe jest zamienienie zawęźlonego białka w niezwiązane z kilkoma rozsądnymi cięciami w strukturze? To jest coś, co przedsiębiorczy enzym może łatwo osiągnąć.

Lepsze zrozumienie roli węzłów w fałdowaniu białek będzie miało ważne implikacje dla biochemii. I ten rodzaj wiedzy można również dobrze wykorzystać w odkrywaniu i opracowywaniu leków terapeutycznych. Dlatego te pytania mają więcej niż akademickie zainteresowanie.

Nr ref.: arxiv.org/abs/1610.05779 : Jak misternie składać: Korzystanie z teorii i eksperymentów, aby odkryć właściwości zawiązanych białek

ukryć