Terapie zmieniające geny są jak dotąd najlepszym lekarstwem na chorobę Huntingtona

Zdjęcia ze spraw dzięki uprzejmości prof. Franka Gaillarda, dr Mostafy Mahmouda El Feky | Radiopedia.org

Przez 15 lat Michelle Dardengo bezradnie obserwowała, jak jej ojciec traci pamięć i popada w coraz większą depresję. Ponieważ jego ciało również zawiodło, nie mógł już o siebie zadbać. Zmarł w 2003 roku w wieku 68 lat. Choroba Huntingtona pozbawiła go dłuższego życia.

Ale dla Dardengo, który mieszka w Vancouver w Kanadzie, ból nie polegał tylko na jego utracie. Wiedziała, że ​​istnieje 50-50 szans, że odziedziczyła mutację genetyczną odpowiedzialną za jego śmierć.

Zaczęła zauważać znaki ostrzegawcze w sobie w 2015 roku, kiedy miała 52 lata. W swojej pracy, która polegała na debugowaniu oprogramowania, miała problemy z nadążaniem. Chodząc codziennie z psami, zauważyła, że ​​jej równowaga zaczyna się chwiać. Kiedy poszła do lekarza z objawami, znała już ponurą diagnozę.

Jednak gdy staje w obliczu tego, Dardengo ma promyk nadziei. Dołączyła do badań, w których testowano eksperymentalny lek, który miał powstrzymać skutki choroby.

Huntington to choroba genetyczna, która powoduje stopniowe rozpadanie się komórek nerwowych w mózgu, co prowadzi do nieodwracalnego uszkodzenia mózgu. Nie ma lekarstwa – tylko leki pomagające radzić sobie ze skutkami ubocznymi, takimi jak depresja i mimowolne ruchy. W końcu ludzie tracą zdolność myślenia, chodzenia i mówienia.

Lek, którego próbuje Dardengo, wyprodukowany przez Ionis Pharmaceuticals, jest jedną z nielicznych opracowywanych nowych terapii, których celem jest zmiana genetycznego korzenia choroby, a tym samym spowolnienie lub odwrócenie uszkodzeń. Naukowcy znają przyczynę choroby Huntingtona od 25 lat – błąd w konkretnym genie. Ale ponieważ leki rozwijają się tak długo, dopiero teraz z laboratorium zaczynają wypływać terapie genetyczne, aby leczyć pierwszych pacjentów.

Wzdłuż drogi

Michelle Dardengo w 2016 roku. Dzięki uprzejmości Michelle Dardengo

Naukowcy odkryli gen Huntingtona, HTT , w 1993 roku badając rodziny dotknięte chorobą. Wszyscy ludzie noszą ten gen, ale osoby z Huntingtonem mają zmutowaną wersję, która zawiera powtarzające się segmenty – dodatkowe litery DNA, których nie powinno tam być, jak genetyczne jąkanie.

W końcu naukowcy zdali sobie sprawę, że te powtórzenia powodują, że gen wytwarza nieprawidłowe wersje białka zwanego huntingtyną. W swojej normalnej postaci białko to jest potrzebne do rozwoju mózgu, ale nieprawidłowe białka gromadzą się w komórkach nerwowych mózgu jak kulki spaghetti i z czasem powodują uszkodzenia.

Okazało się, że trudno jest leczyć tę chorobę za pomocą konwencjonalnych leków małocząsteczkowych, które można łatwo przerobić na tabletki lub kapsułki. Teraz naukowcy pracują nad terapiami, które zamiast kierować białko huntingtyny, starają się przede wszystkim zapobiegać jego wytwarzaniu. Te nowe terapie mają na celu zatrzymanie choroby, a nie tylko leczenie objawów, jak robią to tradycyjne leki.

Eksperymentalny lek Ionis wykorzystuje technikę znaną jako wyciszanie genów lub antysens, która polega na użyciu nici chemicznie zmodyfikowanego DNA, aby zasadniczo zakleić mechanizm kopiowania genetycznego, zanim będzie mógł wytworzyć szkodliwe białka huntingtyny z HTT gen.

W małym badaniu klinicznym, którego wstępne wyniki ogłoszono w grudniu, lek obniżył poziom huntingtyny u 46 osób z wczesną chorobą Huntingtona — czyniąc to pierwszym, który to zrobił. Odpowiedzi, które widzimy, są tak dobre, jak tylko możemy mieć nadzieję, mówi Blair Leavitt z University of British Columbia, który kierował procesem w Kanadzie. Szwajcarski gigant farmaceutyczny Roche nawiązał współpracę z Ionis, aby kontynuować rozwój leku.

Powiązana historia

Powiązana historia Narzędzie do edycji zwykle celuje w DNA, ale naukowcy celują w inną cząsteczkę.

Dardengo był pierwszym pacjentem w tej próbie, który otrzymał zastrzyki, które trwają około 40 minut i wymagają wkłucia dużej igły w kręgosłup, aby płyn mózgowo-rdzeniowy mógł przenosić lek do mózgu. Nadal nie wie, czy dostała lek, czy placebo, a tak naprawdę jej objawy jeszcze się nie poprawiły. Ale, jak mówi, szansa bycia placebo nie miała dla mnie znaczenia. Czasami czuję się, jakbym wygrał na loterii.

Następna faza badania potrwa dłużej i obejmie kilkuset pacjentów w całej Ameryce Północnej. Dardengo będzie jednym z nich.

Frank Bennett, szef badań w Ionis, mówi, że jeśli lek zadziała, celem będzie jak najwcześniejsze leczenie pacjentów, być może nawet zanim zaczną wykazywać jakiekolwiek objawy. Mamy nadzieję, że uda nam się ustabilizować ludzi i istnieje możliwość, że niektóre z ich objawów można odwrócić i mogą się poprawić, mówi.

Dla rodzin takich jak Dardengo może to zmienić życie. W USA około 30 000 osób cierpi na chorobę Huntingtona, a ponad 200 000 osób odziedziczyło mutację genetyczną od rodzica. Osoba potrzebuje tylko jednej kopii wadliwego genu, aby rozwinąć zaburzenie. Oznacza to, że dziecko rodzica z chorobą Huntingtona ma 50 procent szans na zachorowanie.

Jak wielu rodziców z chorobą Huntingtona, Dardengo zawsze obawiała się, że jej dzieci (ma dwoje, oboje po dwudziestce) i jej przyszłe wnuki skończą z chorobą. Oprócz ojca jej dziadek miał Huntingtona, podobnie jak czwórka jego rodzeństwa. Teraz jednak nie martwi się tak bardzo o przyszłość. Jest optymistką, że lek Ionis zadziała.

Największą różnicą, jaką spowodowałby sukces w procesie, jest poczucie nadziei dla rodzin, mówi Leavitt. Nigdy nie było niczego, co miałoby jakikolwiek wpływ na tę chorobę.

Inne podejścia

Trwają prace nad kilkoma innymi atakami opartymi na genach na Huntingtona. Firma Wave Life Sciences testuje dwie terapie wyciszania genów w badaniach klinicznych. Sangamo Therapeutics, Spark Therapeutics i UniQure opracowują terapie genowe, które wykorzystują zmodyfikowanego wirusa do transportu materiału genetycznego do komórek mózgowych, aby zatrzymać produkcję nieprawidłowej huntingtyny.

Do przeprowadzenia tych terapii konieczna byłaby operacja mózgu, ale naukowcy uważają, że byłaby to jednorazowa procedura, tak jak w przypadku innych terapii genowych. Steven Zelenkofske, dyrektor ds. medycznych w UniQure, mówi, że firma planuje rozpocząć badanie kliniczne do końca tego roku lub na początku 2019 roku.

Niektórzy badacze badają jeszcze nowsze techniki, takie jak wprowadzanie narzędzia do edycji genów CRISPR do ludzkich komórek, które mogą następnie wykorzystać je jako broń przeciwko zmutowanemu genowi.

Nawet jeśli te podejścia działają, może minąć rok lub dłużej, zanim pacjenci zaczną dostrzegać efekty. A ponieważ Huntington z czasem się pogarsza, jeszcze dłużej zajmie ustalenie, czy te efekty są trwałe.

Mimo to rodziny i badacze są entuzjastycznie nastawieni do nowej fali terapii, mówi George Yohrling, starszy dyrektor do spraw naukowych w Amerykańskim Towarzystwie Choroby Huntingtona. Call center organizacji i stronie internetowej za połączenie pacjentów Huntingtona z badaniami klinicznymi odnotował czterokrotny wzrost liczby połączeń i ruchu w grudniu po ogłoszeniu przez Ionis wstępnych wyników. W społeczności panuje ekscytacja, której nigdy wcześniej nie doświadczyłem, mówi Yohrling.

To podekscytowanie wciąż może wpadać w surowe realia. Choroby mózgu są niezwykle trudne do leczenia. W ciągu ostatnich dwóch dekad producenci leków uruchomiono 99 badań klinicznych badając 41 różnych związków na Huntingtona, ale tylko dwa leki zostały zatwierdzone – i to tylko w celu opanowania objawów.

Dardengo wie, że lek może nie odnieść korzyści, ale to nie przyćmiło jej optymizmu. Nawet jeśli mi to nie pomoże, to jest szansa na pomoc innym osobom z tą chorobą – mówi.

ukryć