Trwałość pamięci

Li-Huei Tsai miała cztery lata, kiedy po raz pierwszy zobaczyła okropności choroby Alzheimera. Mieszkała z babcią w małym portowym miasteczku na północ od Taipei. Pewnego późnego ranka szli do domu, gdy na niebie pojawiła się błyskawica. To było przerażające, ale to, co nastąpiło później, było znacznie gorsze. Jej babcia, mająca wtedy około 50 lat, była zdezorientowana. Nie miała pojęcia, gdzie są, ani jak wrócić do domu; Tsai była zbyt młoda, aby sama znać drogę. Byli całkowicie zagubieni. To było naprawdę przerażające doświadczenie, mówi Tsai, profesor neuronauki na MIT Picower na Wydziale Nauk o Mózgu i Kognitywistyce. Zmarła dwa lub trzy lata później.

Minęły dziesięciolecia, ale to doświadczenie wciąż napędza 49-letniego naukowca. W ciągu ostatnich kilku lat odkryła nowe szczegóły na temat niszczycielskiego wpływu choroby Alzheimera na mózg i wykazała, że ​​myszy mogą odzyskiwać wspomnienia, które wydawały się stracone na zawsze – odkrycie, które jedna z współczesnych okrzyknięto przełomowym. Jednocześnie kieruje badaniami nad nieprawidłowym rozwojem mózgu, zaburzeniami neuropsychiatrycznymi, takimi jak schizofrenia, i innymi chorobami mózgu. Jej wyniki zostały opublikowane w czołowych czasopismach, takich jak Nature, Cell i Neuron.

Ma ogromną wiedzę i doświadczenie w neuronauce, uczeniu się i pamięci, mówi Leonard Guarente, profesor biologii Novartis, który współpracował z Tsai. Poza tym koledzy powołują się na jej talent do identyfikowania ważnych, palących pytań w neuronauce, a także do pozyskiwania utalentowanych młodych naukowców i jednoczesnego zarządzania ich projektami. W pogoni za tymi wielkimi pytaniami wykazała się niezwykłą wytrwałością – ale początkowo nie zamierzała walczyć z chorobą, która pozostawiła jej babcię stojącą na ulicy, zdezorientowaną i bezradną. To poszukiwanie zaczęło się od odkrycia tajemniczego białka na początku jej kariery.

Laboratorium Tsai na czwartym piętrze budynku 46, w którym mieści się Picower Institute for Learning and Memory, jest ruchliwym miejscem: nadzoruje ona badania ponad 20 absolwentów i doktorantów. Podczas niedawnej wizyty naukowcy w fartuchach laboratoryjnych chwytali talerze pełne ciasta z sali konferencyjnej, gdy Tsai wbiegała do swojego wypełnionego słońcem biura. Na półce z książkami leżał rząd pustych butelek po szampanie, pozostałości po uroczystościach po publikacji. Stara się pielęgnować rodzinną atmosferę w swoim laboratorium, niezależnie od tego, czy chodzi o organizację przyjęć urodzinowych, czy otwieranie korków od szampana. Oczywiście zarządzanie wszystkimi tymi projektami badawczymi prowadzi do gorączkowego życia (jest tak zajęta, że ​​czasami przyprowadza swoją 11-letnią córkę na konferencje, aby mogły spędzić więcej czasu razem). Wiadomo, że w drodze na lotnisko zorientowała się, że zapomniała paszportu; jeśli chodzi o takie szczegóły administracyjne, wyznaje ze śmiechem, że jestem katastrofą.

Tsai podążyła okrężną ścieżką kariery do swojego błyszczącego narożnego biura. Początkowo studiowała weterynarz, w 1984 r. przyjechała na Uniwersytet Wisconsin-Madison z Tajwanu, aby uzyskać tytuł magistra w tej dziedzinie. Ale po wysłuchaniu serii wykładów wygłoszonych przez laureata Nagrody Nobla Howarda Temina, badacza raka, pociągały ją bardziej podstawowe badania. Bardzo mnie zainspirowała jego praca i zdałam sobie sprawę, że bardzo lubię pracę w laboratorium, wspomina. Tsai porzuciła swoje dziecięce marzenie o zostaniu weterynarzem i podążając za Teminem, skupiła się na raku. W 1990 roku uzyskała stopień doktora na University of Texas Southwestern Medical Center w Dallas.

W następnym roku, jako stażystka w laboratorium specjalisty onkologicznego Eda Harlowa w Massachusetts General Hospital Cancer Center, natknęła się na dziwne białko. Tsai miał za zadanie zidentyfikować enzymy znane jako kinazy zależne od cyklin, które zazwyczaj odgrywają rolę w podziale komórek. Jej zadaniem było rozpoznanie ich funkcji poprzez analizę i śledzenie komórek rakowych w miarę ich namnażania się na szalkach Petriego. Ale jedna z molekuł, CDK5, nie zachowywała się jak reszta: nie robiła zbyt wiele. Bardzo mnie zaintrygowała ta konkretna kinaza, po prostu dlatego, że nie było z nią do końca łatwo pracować, wspomina. To było bardzo osobliwe.

Cząsteczka nie była istotna dla jej zadania, ponieważ nie odgrywała żadnej roli w podziale komórki – więc łatwo byłoby o niej zapomnieć i przejść dalej. Ale nie dla Tsai. Nie chciałam się po prostu poddać i powiedzieć: „Och, to nie ma znaczenia”, mówi. Postanowiłem dać mu ostatni strzał.

Ponieważ CDK5 był uśpiony w komórkach rakowych, Tsai zmienił podłoże. Zebrała różne próbki tkanek i narządów, ponownie sprawdzając, czy CDK5 może być aktywne. W większości nic to nie dało. A jednak był aktywny w mózgu. To był właściwie pierwszy raz, kiedy poważnie spojrzałam na mózg i zaczęłam odkrywać te wszystkie fascynujące rzeczy w mózgu, mówi. Jej dni jako badacza raka dobiegały końca. CDK5 prowadził ją do nowego powołania.

Opowiadając o swoim odkryciu CDK5, Tsai śmieje się i mówi, że miałam ogromne szczęście. Ale potok dokumentów, który nastąpił po tym jednym odkryciu, miał więcej wspólnego z czystą determinacją.

Po pierwsze odkryła, że ​​białko nie działa samodzielnie. Aby stać się aktywnym, CDK5 musi związać się z białkiem, które nazwała p35, które jest aktywne tylko w mózgu. Aby dowiedzieć się, do czego zmierza ta kombinacja, Tsai, a następnie na wydziale patologii Harvard Medical School, genetycznie zmodyfikowane myszy, aby nie mogły wyrażać p35. Ona i jej koledzy zamknęli gen, który produkował p35, zatrzymując również aktywność CDK5. Mówi, że u tych myszy znaleźliśmy niezwykle intrygujący defekt w rozwoju mózgu. Zwierzęta były podatne na drgawki, aw niektórych częściach ich mózgów ich neurony były ułożone inaczej niż u zdrowych myszy. Bez p35 i związanej z nim aktywności CDK5 ich mózgi po prostu nie rozwijały się prawidłowo.

Jednak wkrótce dowiedziała się, że CDK5 nie jest czysto życzliwy. Gdy jej grupa kontynuowała badanie, zauważyli dziwną, skróconą wersję tego partnera, s.35. Ta cząsteczka, nazwana p25, pojawiała się w chorych lub uszkodzonych mózgach myszy oraz w próbkach tkanek zmarłych pacjentów z chorobą Alzheimera. Odkryliśmy, że to konkretne białko było bardziej związane z warunkami neurotoksycznymi, mówi.

P25 kierował również aktywnością CDK5, więc Tsai opracował grupę myszy, które wykazywały nadekspresję nowej cząsteczki, gdy antybiotyk doksycyklina został usunięty z ich diety. To pozwoliło jej zwiększyć aktywność CDK5 zamiast go wyłączać. A kiedy to zrobiła, myszy rozwinęły objawy podobne do choroby Alzheimera w ciągu zaledwie kilku tygodni. Ucierpiały procesy uczenia się i poznawania, neurony umierały w ogromnych ilościach, a splątane włókna beta-amyloidowe, zwykle występujące w tkankach zmarłych pacjentów z chorobą Alzheimera, pojawiały się również w ich mózgach. Chociaż Tsai już wykazał, że CDK5 ma kluczowe znaczenie dla prawidłowego rozwoju i funkcjonowania mózgu, eksperyment dowiódł, że zbyt duża ilość białka może być poważnie szkodliwa. Kiedy ta [s.25] jest produkowana, mówi, kieruje CDK5 na ciemną stronę. Sprawia, że ​​jest toksyczny dla komórek.

Rzucając światło na mechanizmy napędzające postęp choroby Alzheimera, Tsai, który przybył do MIT w 2006 roku, chciał dowiedzieć się, jak walczyć, a nawet odwrócić niektóre objawy. Wraz ze stażem podoktorskim Andre Fischerem, pracującym obecnie w Europejskim Instytucie Neuronauki w Getyndze, w Niemczech, znali dowody z innych badań, że ćwiczenia fizyczne i urozmaicenie środowiska – takie jak dodawanie towarzyszy i zabawek – zwiększają funkcje mózgu u myszy. Postanowili więc przetestować, co by się stało, gdyby wypróbowali tę technikę na swoich myszach z chorobą Alzheimera.

W jednym eksperymencie wyszkolili myszy, aby znalazły i zapamiętały platformę zanurzoną w mętnej sadzawce. Następnie wywołali efekty podobne do choroby Alzheimera. Myszy pływały bez celu, nie mogąc zlokalizować miejsca. Ale kiedy naukowcy przenieśli myszy do bardziej stymulującego środowiska, a następnie umieścili je z powrotem w basenie, gryzonie kopały bezpośrednio na platformę. Te rzekomo utracone wspomnienia powróciły.

Dlaczego to zadziałało, było tajemnicą, ale Tsai uważał, że wzbogacenie środowiska mogło wpłynąć na geny związane z uczeniem się i pamięcią. Wiedziała również o zestawie enzymów zwanych deacetylazami histonowymi lub HDAC, które, jak sądzono, tłumią aktywność niektórych genów związanych z funkcjami poznawczymi. Mając nadzieję na naśladowanie efektów wzbogacania środowiska, Tsai i Fischer powtórzyli eksperyment z pływaniem – tym razem wstrzykując myszom leki zwane inhibitorami HDAC, które blokowały te enzymy. W artykule opublikowanym w Nature z 2007 r. poinformowali, że leki poprawiły wydajność poznawczą u myszy z chorobą Alzheimera, umożliwiając im przypomnienie lokalizacji platformy.

Wyniki sugerują, że przywracanie pozornie utraconych wspomnień może być również możliwe u ludzi. Mówi, że nawet u tych pacjentów, którzy wydają się tracić pamięć, nie sądzimy, aby pamięć została naprawdę wymazana. Tsai podejrzewa, że ​​masywne wymieranie neuronów uszkadza obwody mózgowe – okablowanie łączące różne regiony. Zamiast promować wzrost neuronów, nowe środowisko i inhibitory HDAC wzmacniają synapsy i dendryty, wzmacniając połączenia między regionami. Innymi słowy, naprawiają obwody.

Chociaż nadal prowadzi projekty dotyczące rozwoju mózgu, a także neurobiologii schizofrenii i innych zaburzeń, jej trwająca praca z inhibitorami HDAC wzbudza w niej szczególny entuzjazm, ponieważ wskazuje na zupełnie nowy sposób walki z chorobą Alzheimera. Ten artykuł z 2007 roku tylko wspomniał o możliwościach. „Mamy teraz kilka bardzo ekscytujących obserwacji jednego konkretnego HDAC, który jest odpowiedzialny za negatywną regulację uczenia się i pamięci”, mówi. Wyjaśnia, że ​​celowanie w ten enzym może naprawić uszkodzony obwód i poprawić funkcje poznawcze u pacjentów z chorobą Alzheimera.

„Jesteśmy bardzo szczęśliwi”, mówi. W ciągu najbliższych kilku lat możemy mieć coś, co będzie wystarczająco bezpieczne i korzystne, aby trafić na ludzi. Podstawowe badania mogą pozostać jej pierwszą miłością – dodaje. Ale jeśli moja praca może zrobić coś dla społeczności lub społeczeństwa, byłbym bardzo uradowany.

ukryć