500 000 Wielkiej Brytanii wolontariusze

Jeśli te wysiłki odniosą sukces, mogą zrewolucjonizować naturę odkrywania leków i leczenia. W ostatecznej manifestacji tego technologicznego snu nie jest konieczna żadna hipoteza o przyczynie choroby. Badacze medyczni nie muszą najpierw spekulować o to, jakie szlaki biochemiczne są zaangażowane lub jakie białka są winne, co jest pracochłonnym sposobem, w jaki medycyna czyni obecnie postęp. Zamiast tego po prostu porównywaliby bazy danych próbek genetycznych i zapisów chorób, wykorzystując komputerowe operacje eksploracji danych w celu znalezienia genów sprawczych i wariacji genów w pracy. Wskaż geny, które predysponują osoby do choroby, a uzyskasz wskazówkę, jakie mechanizmy chorobowe działają i jak im zapobiegać lub je naprawiać.

Ten sam rodzaj badań dostarczyłby również wskazówek na temat tego, co czeka cię twoja własna medyczna przyszłość – jakie dolegliwości mogą cię bardziej lub mniej powodować; jakie terapie, środki farmaceutyczne lub środki zapobiegawcze najprawdopodobniej zapobiegną chorobie lub ją wyleczą; a może nawet to, jak osobiście powinieneś prowadzić swoje życie, aby zmaksymalizować szansę na dożycie sędziwego wieku. Czy jesteś genetycznie predestynowany, na przykład, do śmierci na atak serca w wieku 50 lat lub powolnego zanikania z niewydolnością serca w wieku 90 lat? Czy rak piersi lub choroba Alzheimera będą Twoim losem? Schizofrenia czy depresja? Cukrzyca?

Neil Risch, genetyk z Uniwersytetu Stanforda, nazywa to końcową rozgrywką ludzkiej genetyki. Z pewnością jest to najlepszy strzał genetyków, aby zidentyfikować geny odgrywające rolę w powszechnych chorobach ludzkości. Jeśli to zadziała, będzie zwiastunem nowej ery ukierunkowanej opieki opartej na informacjach, w której profilowanie genetyczne zidentyfikuje zagrożenia związane z predyspozycjami do choroby, z jakimi borykają się osoby, a w przypadku wystąpienia choroby umożliwi dostosowanie terapii do indywidualnych potrzeb pacjenta. George Poste, były główny naukowiec SmithKline Beecham (obecnie GlaxoSmithKline), w czasopiśmie Nature. A nawet jeśli nie osiąga tak wzniosłych celów, może nadal zapewnić nowe zrozumienie natury pospolitej choroby przewlekłej.

W żargonie genetyki poszukiwanie genów powodujących choroby jest poszukiwaniem genotypu, który wyjaśnia fenotyp. Genotyp to indywidualne wariacje w trzech miliardach par zasad DNA i dziesiątkach tysięcy genów, które wszyscy dzielimy; to nasza rzeczywista struktura genetyczna. Fenotyp to sposób, w jaki DNA przejawia się fizycznie – w tym przypadku jako podatność na chorobę, postęp choroby lub podatność samej choroby na leczenie, z których wszystkie prawdopodobnie mają składnik genetyczny. Genotyp trafia do czarnej skrzynki ludzkiej biologii i wychodzi fenotyp. Czasami to połączenie jest niezwykle deterministyczne, jak na przykład w przypadku choroby Huntingtona lub mukowiscydozy, w których pojedyncza mutacja w jednym genie oznacza, że ​​masz chorobę lub ją dostaniesz. Jednak w ogromnej większości ludzkich dolegliwości związek ten jest rozpaczliwie niejasny – podobnie jak z osobowością, inteligencją, doskonałością sportową lub jakąkolwiek inną złożoną cechą. Kiedy genetycy używają słowa kompleks, mają na myśli, że więcej niż jeden gen jest odpowiedzialny za stan danej osoby i prawdopodobnie całkiem sporo.

Wyzwaniem dla genetyka jest, w zależności od tego, jak na to spojrzeć, problem z sygnałem do szumu lub problem z igłą w stogu siana. Mając dziesiątki tysięcy genów w stogu siana ludzkiego genomu, jak rozpoznać jeden, dwa lub 10, które odgrywają rolę w konkretnej chorobie?

Tu przydają się duże rodziny. Ponieważ wszyscy członkowie mają wspólne dziedzictwo genetyczne, jest wysoce prawdopodobne, że jakakolwiek choroba występująca w rodzinie jest spowodowana tymi samymi genami i tymi samymi mutacjami, które zostały wprowadzone do rodzinnej puli genów przez odległego przodka. Jeśli uda ci się znaleźć kilkuset członków rodziny z chorobą i kilkuset bez, możesz być całkiem pewien, że w końcu znajdziesz mutację obecną w DNA osób dotkniętych chorobą i nieobecną w DNA zdrowych. . Dla badaczy jest to znacznie prostsze niż sytuacja, w której chorzy nie są ze sobą spokrewnieni, ponieważ w tym przypadku przyczyny genetyczne mogą być również niezwiązane, a ogólna zmienność DNA jest tak oszałamiająca, że ​​sygnał z jakichkolwiek genów powodujących chorobę jest przytłaczany przez szum tła zmienności genetycznej.

Na początku lat 80. naukowcy zwrócili się do dużych rodzin wielopokoleniowych i technologii znanej jako analiza powiązań, aby rozpocząć systematyczne poszukiwania genów przenoszących choroby. Podążając za wzorcem dziedziczenia choroby w rodzinach wielodzietnych i łącząc obecność choroby ze znanymi markerami genetycznymi – długimi regionami, na przykład, w których litery A i C w DNA naprzemiennie powtarzają się – genetycy mogą najpierw zlokalizować gen wywołujący chorobę na określony chromosom lub określony region chromosomalny. Następnie zastosowaliby technikę zwaną klonowaniem pozycyjnym, aby przeszukać pobliskie DNA w poszukiwaniu genów i ostatecznie zidentyfikować konkretną błędną pisownię, która doprowadziła do choroby. Techniki zostały opracowane w ramach spektakularnej serii odkryć, mówi genetyk z MIT, David Altshuler.

Ale sukces nie przyszedł łatwo. Nancy Wexler, na przykład, rozpoczęła poszukiwania Huntingtona w 1979 roku. Do 1983 roku, używając próbek krwi wysłanych z Wenezueli, jej kolega James Gusella z Harvard Medical School zawęził pozycję genu Huntingtona do krótkiego wierzchołka chromosomu czwartego, który był tylko milion par zasad. Kolejne 10 lat zajęło zidentyfikowanie działającego genu i ustalenie krytycznej mutacji.

Od tego czasu genetycy zidentyfikowali setki genów powodujących choroby, używając coraz szybszych metod testowania próbek DNA, coraz szybszych komputerów i nowej generacji oprogramowania do porównywania i kontrastowania wariacji DNA. Jedynym zastrzeżeniem w tym niezwykłym osiągnięciu jest to, że praktycznie każdy zidentyfikowany gen, z kilkoma wyjątkami, dotyczył choroby spowodowanej pojedynczym genem i pojedynczą mutacją. Są to rzadkie choroby, takie jak choroba Huntingtona czy mukowiscydoza, ponieważ ewolucja silnie je wybiera. Kiedy genetycy wykorzystali te same techniki do poszukiwania genetycznych przyczyn powszechnych chorób przewlekłych, takich jak choroby serca i nowotwory, osiągnięcie sukcesu było znacznie trudniejsze.

Nie da się zaprzeczyć, że te powszechne choroby mają pewien stopień dziedziczności. Ale ostatnia dekada głównie negatywnych badań jest przekonującym dowodem na to, że leżąca u podstaw genetyka jest rzeczywiście złożona. Może to być interakcja dwóch lub trzech genów i wariantów genów, która predysponuje osobę do określonej choroby przewlekłej. Może być znacznie więcej – każdy z nich ma niewielki wpływ na prawdopodobieństwo zachorowania lub ostateczny wynik.

Ta złożoność sprawia, że ​​poszukiwanie genów chorób przewlekłych jest niezwykle trudne. Jeśli wpływ jednego genu jest tak mały – powiedzmy pięć procent w przeciwieństwie do 100 procent genu Huntingtona – to śledzenie połączenia przez czarną skrzynkę staje się o wiele trudniejsze pośród szumu czynników środowiskowych i innych genów. Możesz szukać kombinacji trzech, 10 lub 100 genów, wyjaśnia Altshuler, z których każdy może mieć wiele mutacji, które mogą wpływać na chorobę, a wszystkie współpracują ze środowiskiem i być może przypadkowością lub losem. Więc korelacje będą dużo, dużo słabsze. Oznacza to, że do rozszerzenia wyszukiwania potrzebne są różne narzędzia. W szczególności oznacza to, że musisz patrzeć na wielu ludzi. Wyobraź sobie, że jeden gen powoduje chorobę; możesz przyjrzeć się zaledwie pięciu lub dziesięciu rodzinom, każda z wieloma osobami, i być w stanie określić korelację. Liczby nie muszą być tak duże, aby były przekonujące. Jeśli żaden pojedynczy gen lub mutacja nie wyjaśni więcej niż pięć lub 10 procent choroby, potrzebujesz setek lub tysięcy ludzi.

Rzeczywiście, rozwiązanie zagadki byłoby prawdopodobnie niemożliwe, gdyby nie ostatnie postępy w technologiach komputerowych i laboratoryjnych wykorzystywanych do określania genotypów osobników. Ponadto Human Genome Project zapewnia teraz mapę całych trzech miliardów par zasad, które składają się na ludzki genom. Niezbędnym krokiem, mówi Altshuler, jest poznanie genów i posiadanie bardzo szybkich i skutecznych narzędzi do znajdowania wariacji i zadawania pytań, czy ta zmienność jest skorelowana z chorobą? Teraz Human Genome Project dostarcza listę wszystkich genów, a to jest fundamentalnie wzmacniające. Nawet w poprzednim paradygmacie, w którym choroba, taka jak Huntingtona, była spowodowana pojedynczym genem o dużym wpływie, trzeba było znaleźć wszystkie geny w regionie lokalnym, scharakteryzować je i dowiedzieć się, który z nich ma zmienność. To wymagałoby armii ludzi. Projekt Ludzkiego Genomu pojawił się i wykonał wiele pracy z góry.

Dla przemysłu farmaceutycznego, genetyków i inwestorów venture capital natychmiastowym wyzwaniem jest znalezienie populacji, która zapewni wystarczającą liczbę ofiar chorób, dane kliniczne niezbędne do dokładnej identyfikacji choroby oraz możliwość pobrania próbek DNA od wszystkich zaangażowanych osób. Wybór odpowiedniej populacji to wybór kompromisów. Im większa populacja, tym większa wielkość próby i lepsze statystyki, ale tym trudniejsze i droższe staje się uzyskanie dokładnych danych klinicznych. Duże rodziny rozszerzone prawdopodobnie będą miały bardzo podobne genotypy powodujące choroby, co ułatwi identyfikację odpowiednich genów, ale te mutacje lub warianty genów mogą być specyficzne dla rodziny i rzadkie w innych populacjach.

Wysiłki zmierzające do osiągnięcia właściwej równowagi między tymi kompromisami doprowadziły grupy do różnych strategii tworzenia i wykorzystywania informacji zawartych w dużych medycznych bazach danych. W przeciwieństwie do Newfound Genomics, niektórzy unikają patrzenia na blisko spokrewnione populacje. Genomics Collaborative z Cambridge, MA, na przykład, rekrutuje lekarzy i pozwala im przyjmować pacjentów w zależności od choroby. Ta sieć rośnie w tempie 7000 nowych pacjentów każdego miesiąca, mówi dyrektor generalny Michael Pellini. Jak mówi, firma ma nadzieję, że w końcu uzyska dane dotyczące genotypu i fenotypu pół miliona pacjentów, reprezentujących duże, niejednorodne populacje.

Ten rodzaj populacji, przekonuje Pellini, będzie oferować skojarzenia chorób genowych – oraz diagnostykę i leki, które mogą z nich wynikać – z możliwością zastosowania w dużych, zróżnicowanych populacjach. Pellini cytuje BRCA1, jeden z dwóch genów związanych z rodzinnym rakiem piersi. Kiedy po raz pierwszy zidentyfikowano gen, mówi, ludzie myśleli, że będzie on związany z bardzo znaczną liczbą kobiet z rakiem piersi. Kiedy przeprowadzono dalsze badania w celu potwierdzenia tego powiązania, zdano sobie sprawę, że BRCA1 jest faktycznie związany z mniej niż 10 procentami kobiet z rakiem piersi. Jednym z powodów, które się wydarzyły, jest to, że badacze zaczęli od małych badań i jednorodnych populacji. Pomyśl o tym. Jeśli opracujesz diagnostykę opartą na jednej populacji, wiesz, że jest ona reprezentatywna dla tej jednej populacji. Nie masz pojęcia, czy jest przedstawicielem innych populacji. Naszym celem jest opracowanie diagnostyki, która jest faktycznie reprezentatywna dla bardzo szerokiej populacji, a ostatecznie opracowanie terapii z dokładnie tymi samymi przesłankami.

W GlaxoSmithKline filozofia pracy Allena Rosesa, który kieruje programem genetyki, polega na wybieraniu chorób, rekrutowaniu światowych ekspertów od tych chorób, a następnie pozwalaniu ekspertom na rekrutację pacjentów, najpierw z rodzin z historią choroby, i następnie z tego, co w żargonie określa się mianem sporadycznych przypadków — tych odosobnionych przypadków bez historii rodzinnej. GlaxoSmithKline buduje osiem klinicznych sieci genetycznych, każda dla innej choroby przewlekłej, a Roses szacuje, że każda sieć będzie kosztować 8 milionów dolarów przez pierwsze trzy lata. To nie jest tanie, mówi. Nie jest wysoka przepustowość przetwarzania danych pacjent po pacjencie, rodzina po rodzinie, kontrola przez kontrolę. Jest to część badania, której żadna technologia nie może obejść. To najwolniejsza część. Ale to, co z tego wyniknie, jeśli włożysz w to wysiłek, to polimorfizmy [specyficzne odmiany genów] określonych genów, które nie są „możliwe”, nie „mogą być”, nie „wierzymy”, ale są klinicznie związane z chorobą.

Pomimo optymizmu, boom genomiki populacyjnej może pogrążyć się w dwóch odrębnych kontrowersjach – jednej etycznej, drugiej naukowej. Debata etyczna rozgorzała trzy lata temu, kiedy były profesor neurologii z Harvard University, Kari Stefansson, zebrał 12 milionów dolarów kapitału wysokiego ryzyka i wrócił do swojej rodzinnej Islandii, aby wprowadzić na rynek genetykę deCODE, marząc o przeszukaniu islandzkiego DNA w celu znalezienia genów wywołujących choroby.

Dla Stefanssona populacja islandzka stanowi niezrównany zasób genetyczny. Praktycznie wszyscy z 280 000 mieszkańców są potomkami Wikingów, którzy wylądowali pod koniec IX wieku. Ta populacja wsobna ma doskonałą dokumentację medyczną od 1915 roku. W rezultacie Islandia reprezentuje populację, w której znalezienie genów wywołujących choroby powinno być tak łatwe, jak to tylko możliwe. Rzeczywiście, potencjał w zakresie nowych leków jest tak duży, że w lutym 1998 r. firma deCODE podpisała umowę ze szwajcarskim gigantem farmaceutycznym Roche, która potencjalnie może być warta 200 milionów dolarów w ciągu pięciu lat.

Kontrowersje wybuchły jednak wiosną 1998 r., kiedy liczący tysiąc lat islandzki parlament rozpatrzył projekt ustawy, która przyznałaby deCODE prawo do stworzenia krajowej bazy danych o stanie zdrowia całej populacji Islandii. Ustawa dawała deCODE wyłączną licencję na 12 lat na prowadzenie bazy danych i sprzedawanie dostępu stronom trzecim, które obejmowałyby wszystkich innych naukowców, którzy mogliby chcieć korzystać z danych.

Projekt ustawy został rzucony na islandzką społeczność jako błyskawica z czystego nieba, mówi Einar Arnason, genetyk populacyjny i biolog ewolucyjny z Uniwersytetu Islandzkiego. Arnason jest także wiceprzewodniczącym Mannvernd, Stowarzyszenia Islandczyków na rzecz Etyki w Nauce i Medycynie, które zostało utworzone w celu przeciwstawienia się ustawie. Chociaż ustawa została uchwalona przez islandzki parlament w grudniu 1998 r., Mannvernd kwestionuje jej konstytucyjność i zalicza do swoich sojuszników Islandzkie Stowarzyszenie Medyczne i znaczną część krajowych lekarzy.

Krytycy DeCODE zaatakowali go na kilku frontach etycznych, oskarżając go o wprowadzanie w błąd islandzkiego społeczeństwa; gra na islandzkim patriotyzmie i interesie narodowym, gdy firma jest zarejestrowana w Delaware i wspierana prawie wyłącznie przez inwestorów z USA; oraz, jak pisał genetyk z Uniwersytetu Harvarda, Richard Lewontin w „New York Times”, przekształcenie zdrowia i statusu genetycznego całej populacji w narzędzie zysku z pojedynczego przedsiębiorstwa.

Konkretne zarzuty są trojakie: po pierwsze, deCODE będzie miał wyłączne prawa do danych w bazie danych dotyczących zdrowia, podczas gdy inni naukowcy, nawet islandzcy, będą musieli się wkupić; po drugie, że firma może nie być w stanie odpowiednio chronić prywatności osób, których dane trafiają do bazy danych; i po trzecie, i najbardziej kontrowersyjne, że baza danych deCODE działa na podstawie domniemanej zgody, a nie świadomej zgody. Innymi słowy, zamiast pytać z wyprzedzeniem osoby prywatne, czy chciałyby wziąć udział, deCODE ma prawo do rejestrów każdego, kto nie zrezygnował, wypełniając formularz i wysyłając go do odpowiednich władz.

Zamieszanie deCODE niemal w pojedynkę sprawiło, że kwestia etyki stała się głównym celem w powstającej dziedzinie genomiki populacyjnej. Jak zauważają etycy medyczni, tacy jak profesor prawa Stanford Henry Greely, badania genetyczne wyrosły na studiach rodzinnych, w których zaangażowane rodziny mają wyraźną motywację do udziału. Chcą znaleźć coś, co pomoże sobie, swoim dzieciom, wnukom – mówi. Nie martwią się o to, kto zarabia pieniądze, i kończą z naprawdę bliskimi relacjami z genetykami. Teraz, gdy badania obejmują całe populacje, mówi Greely, naukowcy nie mają kontaktu z niczym innym niż jedynkami i zerami, a może odrobiną wyekstrahowanego DNA. Kwestie takie jak to, czy uczestnicy powinni być informowani o odkryciach, które odnoszą się bezpośrednio do ich własnego zdrowia, a nawet czy powinni skorzystać finansowo, muszą być starannie opracowane z wyprzedzeniem.

Jeśli nic więcej, trwające kontrowersje dotyczące deCODE sprawiają, że inni gracze w genomice populacyjnej trąbią o swoich politykach etycznych – i tym, czym różnią się od deCODE. Na przykład firma UmanGenomics została założona w 1999 roku, aby sprzedawać informacje genetyczne z 15-letniego banku próbek biologicznych pobranych z większości populacji hrabstwa Vterbotten w północnej Szwecji. Sune Rosell, były farmakolog Instytutu Karolinska, a obecnie prezes UmanGenomics, wyjaśnia, że ​​w przedsięwzięciu zaangażowane są trzy poziomy świadomej zgody, od poziomu indywidualnego (formularz świadomej zgody jest podpisany przed oddaniem próbek krwi) do poziomu społecznego (wszystkie projekty muszą być zatwierdzone przez regionalną radę etyki) oraz szczebel gminy (przedstawiciele z powiatu zasiadają w zarządzie firmy). Ponadto, mówi Rosell, chociaż firma jest własnością prywatną, 51 procent udziałów należy do hrabstwa i lokalnego Uniwersytetu Umea.

W Wielkiej Brytanii Wellcome Trust i rządowa Rada ds. Badań Medycznych planują utworzenie Populacyjnej Kolekcji Biomedycznej Wielkiej Brytanii, aby połączyć próbki DNA, dokumentację medyczną i szczegóły dotyczące stylu życia 500 000 wolontariuszy. Projekt został zatwierdzony do finansowania, ale jak dotąd jedyną znaczącą pracą, jak mówi kierownik projektu Tom Meade, który kieruje również jednostką epidemiologiczną i medyczną Rady Badań Medycznych, było wiele konsultacji społecznych we wszystkich kwestiach uspokojenia. osób o poufności i uzyskaniu świadomej zgody. I upewnienie się, że ludzie rozumieją, o co w tym wszystkim chodzi.

W Stanach Zjednoczonych opozycja publiczna złamała już co najmniej jedno przedsięwzięcie. Boston University, który prowadzi słynne Framingham Heart Study, niedawno założył prywatną firmę Framingham Genomic Medicine ( zobaczyć Dokumentacja medyczna, Inc ., TR lipiec/sierpień 2000 ); plan polegał na stworzeniu bazy danych łączącej 52-letnią skrupulatnie szczegółową dokumentację medyczną z Framingham Heart Study z danymi genotypowymi, które badacze z Framingham zaczęli zbierać pod koniec lat 80. XX wieku. Firma miała wtedy nadzieję na wprowadzenie na rynek dostępu do bazy danych jako zasobów dla firm farmaceutycznych i innych naukowców. Jednak w grudniu 2000 r. uniwersytet zdecydował się zabić firmę, gdy nie mogła zrobić postępów w kwestiach etycznych – w szczególności w związku z faktem, że badanie było przez dziesięciolecia finansowane przez rząd federalny, a naukowcy zawsze mieli dostęp do informacje bezpłatnie.

Obok splątanych kwestii etycznych, naukowe kontrowersje są proste: debata między optymistami a pesymistami, w której większość społeczności znajduje się gdzieś pomiędzy. Pesymiści argumentują, że genetyczny charakter chorób przewlekłych – czy to astmy, choroby serca czy cukrzycy – nie jest wystarczająco prosty, aby można go było wyjaśnić w badaniach asocjacyjnych. A jeśli liczba genów jest duża, a efekt każdego genu jest niewielki lub jeśli wiele genów nadaje podobne cechy, powiedzmy, odporność na choroby serca lub raka, badania prawdopodobnie okażą się mało rzeczywiste lub nic nie powiedzą, lub przynajmniej nic prawdziwego i użytecznego.

Z drugiej strony optymiści obstawiają, że dwa, trzy lub garstka genów odgrywa na tyle dużą rolę w wielu przewlekłych chorobach, że badania je wykryją. Jednak nawet optymiści uznają, że aby badania populacyjne mogły znaleźć geny wywołujące choroby, liczba genów odpowiedzialnych za podatność na jakąkolwiek powszechną chorobę musi być stosunkowo niska. (Chociaż tam, gdzie jest tylko jeden, dotychczasowe badania nad rodziną powinny go odkryć.) Ile więcej niż jeden jest pytaniem. Jest dużo miejsca między jednym a nieskończonością, mówi Risch ze Stanforda.

A im dalej od jednej leży odpowiedź, tym mniej udane będą te badania asocjacyjne. Jak wskazuje Risch, jedynym sposobem, aby dowiedzieć się, która strona jest słuszna, jest przeprowadzenie badań naukowych, na które obstawiają firmy genomiczne. Nie wiem, co jeszcze możemy zrobić w zakresie genetyki człowieka, aby spróbować znaleźć geny dla powszechnych chorób, mówi Risch. Większość ludzi wierzy, że te choroby mają składnik genetyczny. Jeśli okaże się, że to za dużo genów, a efekty są zbyt skromne, to go zabije. Ale teraz nie ma sposobu, aby wiedzieć i nie widzę powodu, aby nie być optymistą. To się w ogóle nie sprawdziło, nie przez żaden odcinek wyobraźni.