211service.com
Układ odpornościowy jest główną wskazówką dotyczącą schizofrenii
Zdobywając rzadki wgląd w przyczynę schizofrenii i możliwe sposoby jej leczenia, naukowcy z Bostonu twierdzą, że zidentyfikowali ścieżkę biochemiczną, która przyczynia się do choroby poprzez zmianę połączeń między komórkami mózgowymi.
Związek między schizofrenią a białkiem zwanym składnikiem dopełniacza 4 lub C4 został skrupulatnie ustalony poprzez połączenie badania genetycznego ponad 65 000 osób z wynikami laboratoryjnymi na myszach i analizą 700 pobranych pośmiertnie próbek mózgu. Naukowcy powiedzieli, że uważają, że białko odgrywa rolę w sygnalizowaniu, które połączenia między neuronami należy przyciąć lub usunąć, gdy mózg rozwija się po dzieciństwie.
Sugeruje to jeden z możliwych modeli schizofrenii, który nadaje sens serii obserwacji choroby, która wcześniej wydawała się nierozerwalnie związana, mówi Steven A. McCarroll, dyrektor genetyki w Stanley Center for Psychiatric Research w Broad Institute i starszy autor artykułu, który został opublikowany dzisiaj przez Natura .
Naukowcy przeprowadzają badania genów w celu wyśledzenia przyczyny schizofrenii w Broad Institute w Cambridge w stanie Massachusetts.
Naukowcy od dawna zastanawiają się, dlaczego schizofrenia pojawia się w późnym okresie dojrzewania lub wczesnej dorosłości, powodując, że osoby wcześniej dobrze funkcjonujące wpadają w psychozę i często pozostawiają je z wyniszczającymi deficytami poznawczymi. Chociaż przyczyna schizofrenii jest nieznana, coraz więcej dowodów wskazuje na to, że jej wystąpieniu zwykle towarzyszy potężna utrata synaps, mikroskopijnych połączeń między komórkami mózgowymi.
Tyrone Cannon, profesor psychologii i psychiatrii na Uniwersytecie Yale, który zajmuje się badaniem schizofrenii i nie był zaangażowany w badania, nazwał artykuł dużym krokiem naprzód, ponieważ pomaga on powiązać odkrycia genetyki schizofrenii, które są bardzo złożone, z odkryciami o tym, jakie mogą być leżące u podstaw problemy nerwowe schizofrenii.
Prace rozpoczęły się cztery lata temu, zainspirowane artykułami opublikowanymi w 2009 roku przez trzy konsorcja z całego świata. Porównały one różnice DNA między genomami osób ze schizofrenią a genomami osób zdrowych. Wszystkie trzy analizy wskazywały na obszar nieruchomości genetycznych składający się z setek genów zlokalizowanych na krótkim ramieniu chromosomu 6 i związanych z układem odpornościowym. Początkowo genetycy nie byli w stanie dostrzec w danych żadnego rzeczywistego wzorca. Jednym z powodów, jak mówi McCarroll, było to, że nie było jednej lub dwóch różnic w DNA, które same wydawałyby się być konsekwentnie związane ze zwiększonym ryzykiem choroby.
Po wyeliminowaniu wszystkich konwencjonalnych wyjaśnień, jak mówi McCarroll, jego doktorant Aswin Sekar w końcu zidentyfikował możliwy wzór: wiele wariacji DNA wydawało się wpływać na ilość określonego typu białka C4 obecnego w synapsach mózgu. A im więcej C4 było obecne, tym większe ryzyko zachorowania na schizofrenię. Istnieje wiele form C4, każda o innym poziomie ryzyka, a ta leżąca u podstaw złożoność sprawiła, że wydaje się to być tak trudnym problemem z naukowego punktu widzenia, mówi McCarroll.
McCarroll twierdzi, że niektóre wersje genu C4 wydają się zwiększać ryzyko rozwoju schizofrenii o 27-50 procent.
Ale jaka jest biologiczna rola C4 w mózgu? Wskazówka dotycząca genu byłaby całkowicie kłopotliwa, mówi McCarroll, gdyby nie przełomowa praca Beth Stevens z 2007 roku, która dziś prowadzi laboratorium w bostońskim szpitalu dziecięcym. Gen C4 uczestniczy w tak zwanej kaskadzie dopełniacza, procesie, w którym układ odpornościowy oznacza nowotwory, wirusy lub umierające komórki ludzkie w celu ich eliminacji i usunięcia. Stevens, wraz z biologiem ze Stanford, Benem Barresem, odkryli, że kaskada dopełniacza odgrywa również nową rolę w rozwoju mózgu we wczesnym okresie życia. W szczególności system pomaga przycinać niepotrzebne lub nieużywane połączenia synaptyczne, rzeźbiąc mózg w bardziej wydajną strukturę. Stevens wykazał, że cząsteczki dopełniacza służyły jako sygnał „zjedz mnie”, wzywając maleńkie komórki w mózgu, znane jako mikroglej, do zbiegania się na nieużywanych synapsach i przycinania ich.
Po tym, jak Sekar i McCarroll wyśledzili mutacje schizofrenii w C4, skontaktowali się ze Stevensem, którego laboratorium jest poświęcone badaniu mikrogleju, i oba laboratoria zaczęły organizować wspólne cotygodniowe spotkania. Pracując na modelach mysich, wkrótce wykazali, że C4 odgrywa również rolę w przycinaniu synaptycznym w mózgach rozwijających się myszy. Obecnie ich teoria głosi, że nadmierne poziomy białka mogą prowadzić do nadmiernego przycinania i przerzedzania tkanki mózgowej, co wydaje się zbiegać z pogorszeniem objawów schizofrenii, takich jak epizody psychotyczne. Cannon mówi, że psychoza jest prawdopodobnie spowodowana utratą tkanek w obszarach kory przedczołowej, które pomagają jednostkom ustalić przepływ informacji i określić, czy bodźce, których doświadczają, pochodzą ze świata zewnętrznego, czy z ich własnej głowy.
Cannon mówi, że nowe badanie jest ważne, ponieważ wyciągnęło wskazówkę z ekranu genetycznego, dodało dowody od zwierząt, a następnie powiązało dane z tym, co wiadomo o pacjentach ze schizofrenią. Schizofrenia jest jednym z tych stanów, które nie dają się wyjaśnić w odniesieniu do jednego genu, mówi. Nowy wynik sugeruje jednak sposoby integracji tego, co dzieje się w różnych regionach mózgu, ścieżkach i układach przekaźników. Wydaje się to zgodne z ogólnym poglądem, że wiele różnych rodzajów mutacji będzie się agregować, aby doprowadzić kogoś do efektu progowego, który może skutkować nadmiernie agresywną sygnalizacją immunologiczną i utratą istoty szarej, mówi.
Steven E. Hyman, dyrektor Stanley Center for Psychiatric Research i były dyrektor amerykańskiego Narodowego Instytutu Zdrowia Psychicznego, nazwał ten artykuł przełomowym i zauważył, że zaczyna sugerować potencjalne ścieżki prowadzące do terapii. Pilnie potrzebne są nowe leki. Schizofrenia jest obecnie leczona lekami przeciwpsychotycznymi, które pomagają powstrzymać halucynacje, ale niewiele robią z innymi objawami, w tym złym podejmowaniem decyzji i problemami z pamięcią (zob. Świecąc w szaleństwie).
W nadchodzących miesiącach naukowcy z Broad Institute twierdzą, że będą nadal podążać za nowymi wskazówkami, używając małych organoidów mózgowych pochodzących z komórek macierzystych, a także modeli zwierzęcych, aby szukać innych wariantów genetycznych, które mogą przyczyniać się do choroby, i zaczną się nad tym zastanawiać. możliwe strategie terapeutyczne.
Hyman zauważa, że nie będzie łatwo poprawić przycinanie synaptyczne, ponieważ podcinanie też nie byłoby tak dobre.