Wcześniejsze wykrywanie raka

O indywidualnym losie 1,3 miliona Amerykanów, u których w tym roku zdiagnozowano raka, zadecyduje w dużej mierze jeden prosty czynnik: na jakim etapie dostrzeżono chorobę?

Rak jajnika jest przerażającym przykładem. Z powodu niejasnych objawów jest zwykle ignorowany lub błędnie diagnozowany, czasami przez lata. Osiemdziesiąt procent pacjentów nie dowiaduje się, że go ma, dopóki nie rozprzestrzeni się poza jajniki. W tym momencie jest zwykle nieuleczalna; tylko jeden pacjent na trzech przeżywa pięć lat po postawieniu diagnozy. Z drugiej strony zabieg chirurgiczny może wyleczyć 90 procent pacjentów, których rak zostanie wykryty, gdy nadal jest ograniczony do jajnika. Nawet notorycznie śmiertelne nowotwory płuc i trzustki nie są wyrokiem śmierci, jeśli zostaną złapane odpowiednio wcześnie. Nowotwory prawie zawsze można wyleczyć prostymi, klasycznymi technikami chirurgicznymi, jeśli zostaną wcześnie wykryte, mówi Bert Vogelstein, genetyk molekularny z Howard Hughes Medical Institute w Johns Hopkins.

Ta historia była częścią naszego numeru z lipca 2004 r.

• Zobacz resztę numeru
• Subskrybuj

Problem polega oczywiście na tym, że nowotwory, które zaczynają się od zaledwie kilku dewiacyjnych komórek, są z natury trudne do wczesnego zdiagnozowania. Jednak w ciągu ostatnich kilku lat pojawiła się nowa metoda, która obiecuje dostarczanie prostych badań krwi, które łatwo i dokładnie identyfikują charakterystyczne profile molekularne różnych nowotworów. Od dawna wiadomo, że rak pozostawia ślady we krwi, ale te wskazówki są mylące i niejednoznaczne. Krew przenika przez każdą tkankę w twoim ciele, 60 razy na sekundę, przebijając ją, mówi patolog Lance Liotta z National Institutes of Health. Można by sobie wyobrazić, że fragmenty tego, co dzieje się w każdej komórce i każdej tkance, trafiałyby do krążenia.

Profilowanie białek

Obecnie nie ma rutynowych badań przesiewowych w kierunku większości rodzajów raka. Z kilkoma ważnymi wyjątkami badania przesiewowe w kierunku raka zakończyły się niepowodzeniem; nawet powszechnie akceptowane metody, takie jak samobadanie piersi i jąder oraz mammografia, znalazły się pod ostrzałem. Testy te pomijają zbyt wiele nowotworów i wychwytują zbyt wiele fałszywych trafień, podejrzanych ustaleń, które okazują się być łagodne. Rezultat: dużo niepokoju, wiele niepotrzebnych biopsji i operacji eksploracyjnych – i stosunkowo niewiele wyleczeń.

Nieliczne istniejące badania krwi na raka wcale nie są lepsze. Weźmy na przykład PSA, test na raka prostaty i CA-125, na raka jajnika. Oba noszą nazwy białek, których szukają, i oba są okropne. Według Davida Sidransky'ego, badacza raka z Johns Hopkins, PSA, które Amerykańskie Towarzystwo Urologiczne zaleca oferować każdemu mężczyźnie w wieku powyżej 50 lat, pomija około jednej trzeciej pacjentów z rakiem i fałszywie nazywa pacjentów z dodatnim wynikiem PSA jako chorych na raka. jedna trzecia czasu. W przypadku raka jajnika obraz wygląda jeszcze gorzej. Tylko około połowa pacjentek z rakiem jajnika we wczesnym stadium wykazuje podwyższony poziom CA-125, a odsetek wyników fałszywie dodatnich jest wysoki, ponieważ niektóre łagodne stany powodują nadprodukcję białka. W rezultacie CA-125 jest zatwierdzony tylko do monitorowania progresji lub nawrotu raka jajnika, a nie do badań przesiewowych.

George Wright, biolog komórkowy z Eastern Virginia Medical School w Norfolk, spędził całą swoją ponad 40-letnią karierę badawczą, próbując znaleźć lepsze markery diagnostyczne do wczesnego wykrywania raka. Był, co zrozumiałe, sfrustrowany. Być może biomarker białkowy, który odkryliśmy, wykryłby 20 do 30 procent, a nie 100 procent nowotworów, mówi Wright. Równie bezużyteczne są markery, które fałszywie diagnozują zdrowych ludzi jako chorych, niezależnie od tego, ile nowotworów wykryją. Aby było przydatne do rutynowych badań przesiewowych, badanie krwi na raka musi być prawie doskonałe.

W 1998 roku Wright przeczytał artykuł w czasopiśmie branżowym o firmie biotechnologicznej w Kalifornii, która badała wzorce białek; nagle ten prawie doskonały test wydawał się możliwy. Firma Ciphergen Biosystems z siedzibą w Fremont twierdziła, że ​​kilka kropli krwi może jednocześnie ujawnić setki białek, gdy zostaną przeanalizowane standardowym instrumentem laboratoryjnym zwanym spektrometrem mas. Jednak białka nie są wyraźnie zidentyfikowane; zamiast tego maszyna drukuje wzór ostrych szczytów i dołków, z których każdy reprezentuje poziom jakiegoś nieznanego białka we krwi. Ciphergen uważał, że porównanie wyników od pacjentów chorych na raka z wynikami zdrowych osób może pomóc w poszukiwaniu biomarkerów raka, ponieważ wiele białek jest nadprodukowanych w komórkach nowotworowych. Właściwie zidentyfikowane i przebadane białka te mogą prowadzić do lepszych testów na raka. Ale Wright miał jeszcze śmielszy pomysł: same wzory mogą stanowić gotowy podpis dla raka. Strategia wykorzystywania wzorców, gdyby zadziałała, skróciłaby lata, a nawet dekady czasu potrzebnego do stworzenia testu, ponieważ wyeliminowałaby potrzebę identyfikacji poszczególnych białek i doskonałych środków do ich wykrywania.

Wright podejrzewał również, że testy oparte na profilach białek nowotworowych mogą dokładniej odciskać palcami raka niż jakiekolwiek inne białko. Byłyby bardziej skuteczne niż wszystko, co było dostępne, wspomina dyrektor generalny Ciphergen, który był sceptyczny. Ale Wright kupił maszynę Ciphergen w styczniu 1999 roku i sam zaczął szukać kompromitujących wzorów.

Szkicowanie rozwiązania

Wright nie był sam. Mniej więcej w czasie, gdy zaczynał swoją pracę, to samo podejście pojawiło się w przypadku Liotty z NIH i badacza amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków, Emanuela Petricoina. Petricoin i Liotta wiedzieli, że rak na poziomie komórki generuje kakofonię zmian, zarówno w tkance nowotworowej, jak i otaczającej ją normalnej tkance. Ta złożoność wydaje się nieprzenikniona. Ale duet pomyślał, że może wykorzystać tę złożoność do wygenerowania odcisku palca raka na podstawie śladów choroby krążącej we krwi.

Podobnie jak Wright, Petricoin i Liotta wykorzystali system Ciphergen do generowania profili białek z próbek krwi. Jednak ich wczesne próby znalezienia wzorców raka nie powiodły się, ponieważ po prostu próbowali żonglować zbyt dużą ilością informacji. Wtedy, w czerwcu 1999 roku, pojawiło się rozwiązanie. Petricoin i jego przyjaciel Peter Levine, prawnik ze stanu Maryland z doświadczeniem w analizie danych, rozmawiali o problemie przy brunchu; Levine zasugerował użycie algorytmów rozpoznawania wzorców, aby zrozumieć ogromną ilość danych. Levine, który rozważał użycie takich algorytmów do analizy trendów na giełdzie i handlu towarami, naszkicował na serwetce ideę raka. Po około pięciu minutach obaj zdaliśmy sobie sprawę, że będzie to naprawdę fascynujące podejście, wspomina Petricoin.

Przetestowali go więc wraz z Benem Hittem, inżynierem oprogramowania, który zapożyczył niezbędne algorytmy z teorii sztucznej inteligencji. W rzeczywistości pojawiły się wzorce raka, a w 2000 roku Levine i Hitt założyli Correlogic Systems, aby opracować badania krwi na raka. Na początku 2002 roku naukowcy opublikowali wyniki w brytyjskim czasopiśmie medycznym Lancet , pokazując, że mogą wykorzystać określony wzór białek do wykrycia raka jajnika. Ich test poprawnie zidentyfikował 50 z 50 kobiet z rakiem i poprawnie uzyskał wynik negatywny dla 63 z 66 kobiet zdrowych. Później otrzymał nazwę OvaCheck i zapowiadał się jako pierwsze badanie krwi wystarczająco dokładne, aby można je było stosować do ogólnych badań przesiewowych w kierunku raka jajnika. Do końca 2002 roku Correlogic udzielił licencji na OvaCheck dwóm głównym komercyjnym laboratoriom i zaplanował wprowadzenie produktu na 2004 rok.

Tymczasem grupa Wrighta w Wirginii również posuwała się naprzód. Używając innego algorytmu, biolog molekularny z Wrighta i Wschodniej Wirginii, John Semmes, wykazał, że wzór białkowy może odróżnić raka prostaty od powszechnego stanu nienowotworowego, łagodnego przerostu prostaty, w 25 na 30 przypadków. Natomiast test PSA nie jest w stanie rozróżnić tych dwóch warunków.

Podczas gdy Wright podkreśla, że ​​wyniki są wstępne, technologia nadal zmierza w kierunku komercjalizacji. Duża wstępna próba w wielu ośrodkach medycznych powinna zakończyć się za około rok; ostateczna próba walidacyjna zakończy się, jeśli wszystko pójdzie dobrze, w 2006 roku. Wschodnia Wirginia już udzieliła licencji na swoją technologię nieujawnionej firmie, aby ostatecznie przekształcić ją w pełnowymiarowy test diagnostyczny.

Śmieciowa nauka?

Biorąc pod uwagę stawkę, ostrożne podejście ma sens. W rzeczywistości firma Correlogic, która rozwinęła swoją technologię o wiele bardziej agresywnie niż grupa ze Wschodniej Wirginii, doświadczyła krytycznego niepowodzenia zeszłej zimy. We wrześniu 2003 r. Correlogic ogłosił na dorocznym spotkaniu Ovarian Cancer National Alliance, grupy wspierającej pacjentów, że OvaCheck pojawi się na rynku na początku 2004 r. Jednak w lutym plany marketingowe zostały wstrzymane, gdy FDA powiadomiła Correlogic i jej dwóch partnerom, że test może wymagać zatwierdzenia przez organy regulacyjne – coś, co zwykle nie jest wymagane w przypadku testów diagnostycznych sprzedawanych przez laboratoria kliniczne. Teraz firma i FDA opracowują plan dalszego rozwoju.

Największym błędem było ogłoszenie, że masz badanie krwi, mówi Semmes ze Wschodniej Wirginii, który zauważa, że ​​Correlogic nawet nie sfinalizował swojego schematu diagnostycznego, przynajmniej w opublikowanej formie, w momencie, gdy ogłosił to. Myślę, że to twierdzenie ogromnie zaszkodziło tej dziedzinie. Nawet Petricoin i Liotta zdystansowali się od testu, który pomogli stworzyć.

Dziedzina musi również poradzić sobie z naukowym sprzeciwem wobec całej idei diagnostyki wzorców białek. Eleftherios Diamandis, ekspert od raka z Uniwersytetu Toronto w Ontario, nazywa oryginał Lancet papier z rakiem jajnika kompletny śmieci. Diamandis twierdzi, że wzory tak naprawdę nie reprezentują białek wytwarzanych przez komórki rakowe. Technologia zawiedzie, ponieważ molekuły, które monitorują, nie są właściwe, mówi Diamandis. Nie sądzę, że spektrometria mas, sposób, w jaki ją wykonują, jest wystarczająco czuła. Zamiast tego nalega, aby najpierw zidentyfikować białka stojące za szczytami, aby upewnić się, że są to rzeczywiście białka rakowe, a następnie opracować standardowe testy w celu ich wykrycia. Wtedy możemy je wszystkie połączyć i możemy postawić dość dobrą diagnozę kliniczną, mówi Diamandis.

Petricoin mocno wierzy, że instrumenty śledzą białka pochodzące z raka, ale przyznaje, że dowód może pochodzić tylko z rygorystycznych prób. Jedyny sposób, aby udowodnić, że jest prawdziwy lub nie, to walidacja, jak każdy biomarker, mówi. Dodaje, że wysiłek jest tego wart, ponieważ generowanie wzorców jest stosunkowo proste, a identyfikacja białek i przełożenie tej wiedzy na użyteczny test laboratoryjny może zająć lata, nawet przed próbami klinicznymi. Levine zgadza się, że debata na temat tego, czy identyfikacja poszczególnych białek lub innych molekuł tworzących wzór ma kluczowe znaczenie, to [argumentacja], ile aniołów tańczy na główce szpilki. Jeśli to, co możesz zrobić w najbliższym czasie, to opracować diagnostykę, która uratuje życie, to dla mnie początek końca dyskusji.

Testowanie przyszłości

Petricoin i Liotta, również nie zniechęceni przez krytyków, idą stale naprzód, aczkolwiek w oderwaniu od Correlogic. Oceniają swój własny test na raka jajnika w badaniu klinicznym dla kobiet w remisji, aby wykryć nawrót choroby. Zamierzają przedstawić metodę do przeglądu FDA i niewyłącznie licencjonować powiązaną technologię każdej firmie zainteresowanej jej oferowaniem.

Obaj naukowcy przygotowują również podobne testy na raka trzustki, płuc i prostaty. Wyobrażają sobie przyszłość, w której niewielka próbka krwi, okresowo pobierana w gabinecie lekarskim, ujawni pełny obraz aktualnego stanu chorobowego całego organizmu. Naszym celem jest pokazanie, że w rzeczywistości można wymyślić wzór białka, który może odróżnić chorobę, i aby [National Cancer Institute] doprowadził to aż do zatwierdzenia przez FDA, mówi Petricoin.

Ale pierwszym testem diagnostycznym opartym na profilowaniu białek będzie prawdopodobnie test na raka jajnika od Ciphergen, firmy, której maszyna wszystko zaczęła. Ciphergen nie używa wzorca per se, ale zamiast tego trzyma się swojego początkowego, bardziej konserwatywnego podejścia: używa wzorców białkowych do znalezienia markerów, które są następnie indywidualnie identyfikowane i sprawdzane pod kątem ich zdolności do odróżniania raka od nierakowego.

Firma opracowuje testy, które wykorzystują spektrometrię mas do wykrywania tych specyficznych markerów, w przeciwieństwie do ogólnego wzorca białek. Ciphergen pracuje również nad testami na raka trzustki i prostaty, ale jego test na raka jajnika, oparty na trzech markerach białkowych, jest najbardziej zaawansowany. Naszym celem jest komercjalizacja testu do końca tego lub na początku przyszłego roku – mówi Gail Page, prezes działu diagnostyki Ciphergen.

To, czy otworzy śluzy dla podobnych testów, zależy od tego, jak dobrze sobie poradzi. Ale Ciphergen jest zaangażowany w wykorzystywanie profilowania białek jako podstawy nowej i lepszej diagnostyki raka. Wierzymy, że będzie to fala przyszłości – mówi Eric Fung, dyrektor ds. klinicznych Ciphergen i jeden z pomysłodawców testu na raka jajnika. Następuje przejście od pojedynczych markerów do wielu markerów, a pewnego dnia przekształci się w wzorce, mówi. To mój osobisty pogląd, że możemy tam skończyć, ale jeszcze nas tam nie ma.

Wielu przedsiębiorczych naukowców i firm zakłada jednak, że wzorce będą gotowe do użycia w ciągu zaledwie kilku lat. Oczekują też, że wzorce diagnozują raka wcześniej, dokładniej i pewniej niż ograniczony zestaw znanych markerów, takich jak Ciphergen, jakkolwiek dobrze dobrany. Na przykład Wright, chociaż obecnie jest na emeryturze i pełni rolę doradczą, nadal kontynuuje poszukiwania dokładnego testu na raka opartego na rozpoznawaniu wzorców. Cztery dekady niepowodzeń nauczyły go ostrożności, ale nie może ukryć podekscytowania. Zanim dowiemy się, czy na pewno da się to udowodnić, zajmie nam kilka lat, mówi. Mimo to dodaje: To bardzo ekscytujące, bardzo obiecujące.

Testy oparte na wzorcach białkowych, jeśli zadziałają, mogą pomóc uratować miliony istnień ludzkich. Ale jak dobrze wiedzą Wright i inni badacze raka, nie są one ostatnim słowem w diagnostyce raka. Nie ma magicznego eliksiru, mówi Petricoin. Nic nie zastąpi mądrego lekarza pracującego z pacjentem.

ukryć