211service.com
Wielka nadzieja na małe cząsteczki
Nanocząstki, które dostarczają dwa lub więcej leków jednocześnie, mogą znacznie zmniejszyć guzy raka trzustki, a także ograniczyć jego rozprzestrzenianie się, twierdzą naukowcy z Massachusetts General Hospital. Tayyaba Hasan , który jest również profesorem dermatologii w Harvard Medical School, kierował rozwojem i testowaniem dwóch nanokomórek. Te nanokomórki łączą terapię opartą na świetle z cząsteczkami, które hamują wzrost komórek rakowych lub naczyń krwionośnych, które je odżywiają.
Chociaż do tej pory cząstki były badane tylko na myszach, społeczność badaczy raka jest podekscytowana. Rak trzustki pozostaje jednym z najgroźniejszych i najtrudniejszych do leczenia nowotworów; wskaźniki śmiertelności zmieniły się bardzo niewiele w ciągu ostatnich 30 lat. Po postawieniu diagnozy pacjenci zwykle żyją tylko sześć miesięcy, a mniej niż 5 procent przeżywa pięć lat. Jeśli chodzi o populację pacjentów, niewiele możemy dla nich zrobić, gdy znajdziemy raka, mówi Craig Thompson , dyrektor Abramson Cancer Center na Uniwersytecie Pensylwanii.
Hasan i dwaj pracownicy naukowi w jej laboratorium, Prakash Rai i Lei Z. Zheng, przedstawili swoje wstępne wyniki 17 listopada na Międzynarodowa Konferencja Celów Molekularnych i Terapii Nowotworów , zorganizowanym wspólnie przez Amerykańskie Stowarzyszenie Badań nad Rakiem, Narodowy Instytut Raka Stanów Zjednoczonych (NCI) oraz Europejską Organizację Badań i Leczenia Raka.
Pierwszy rodzaj nanokomórek opracowany przez zespół ma na celu skuteczne zagłodzenie guzów poprzez odcięcie ich dopływu krwi. Uwięzili światłoczuły lek zwany werteporfiną, który po wystawieniu na działanie światła o określonej długości fali tworzy toksyczne rodniki tlenowe, wewnątrz stałych nanocząstek polimerowych. Te nanocząsteczki zostały następnie zamknięte w cząsteczkach lipidowych wraz z bewacyzumabem, przeciwciałem, które specyficznie hamuje wzrost nowych naczyń krwionośnych poprzez blokowanie białka zwanego VEGF. Zarówno werteporfina, jak i bewacizumab są już zatwierdzone przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków. Bewacizumab jest zatwierdzony do leczenia zaawansowanych nowotworów okrężnicy, piersi, płuc i nerek; jest sprzedawany przez Genentech jako Avastin. Verteporfin stosuje się w celu eliminacji nieprawidłowych naczyń krwionośnych w mokrym zwyrodnieniu plamki żółtej. Jest sprzedawany jako Visudyne przez Novartis .
W poprzednim badaniu klinicznym na małą skalę sama werteporfina zwiększyła medianę przeżycia pacjentów z rakiem trzustki z sześciu miesięcy do dziewięciu miesięcy. Jednak dodanie Avastinu nie wydłużyło czasu przeżycia – prawdopodobnie dlatego, że Avastin zabił naczynia krwionośne guza, utrudniając dostarczenie wystarczającej ilości światłoczułego leku do raka.
W przeciwieństwie do tego, gdy nanokomórki są wstrzykiwane dożylnie, dostarczają oba leki bezpośrednio do wnętrza komórek rakowych. Naczynia krwionośne w normalnej tkance są nieprzepuszczalne dla nanocząstek, ale naczynia krwionośne w guzach są bardziej nieszczelne, z dużo większymi porami, które umożliwiają przechodzenie nanocząstek. W rezultacie nanocząsteczki gromadzą się wewnątrz guzów i dostarczają więcej swojego ładunku komórkom rakowym niż zdrowym komórkom. Nanokomórki zapewniają wyższą skuteczną dawkę leku na nowotwory, a także mniej skutków ubocznych, ponieważ naukowcy zastosowali niższe dawki obu leków niż zwykle.
Zespół wszczepił myszom ludzkie komórki raka trzustki i umożliwił wzrost guzów. Następnie wstrzyknęli myszom pojedynczą dawkę nanokomórek i wystawili guz na światło o długich falach. Myszy, którym podano to pojedyncze leczenie, wykazywały większe zmniejszenie rozmiaru guza niż myszy, którym podano jeden z leków. Myszy leczone nanokomórkami miały również co najmniej dwa razy mniej przerzutów do wątroby, płuc i węzłów chłonnych. Wstrzykiwanie tych rzeczy jako oddzielnych jednostek nie jest tak efektywne, jak łączenie ich w jeden konstrukt, mówi Hasan.
Hasan uważa, że dzieje się tak dlatego, że nanokomórki faktycznie łączą się z komórkami nowotworowymi i dostarczają Avastin do wnętrza komórki, a nie tylko na zewnątrz. I chociaż laboratorium Hasana nie przeprowadziło żadnych badań toksyczności, ma nadzieję, że preferencyjna akumulacja nanokomórek w guzach może zmniejszyć skutki uboczne leku, co może być dość niebezpieczne. Aż 30 procent pacjentów otrzymujących Avastin cierpi na sercowo-naczyniowe skutki uboczne, w tym niebezpiecznie wysokie ciśnienie krwi, udar i niewydolność serca.
Shiladitya Sengupta , adiunkt medycyny oraz nauk o zdrowiu i technologii w Harvard Medical School, nazywa wyniki eksperymentów Hasana na myszach dramatycznymi. Mówi: W kontekście raka trzustki [wyniki są] znakomite, ponieważ nie ma terapii.
Sengupta nie brał udziału w badaniach Hasana, ale to on wpadł na pomysł dostarczania leków za pomocą nanokomórek. Przegląd technologii wyróżnił go za ten pomysł nagrodą TR35 2005. Współtworzył Cerulean Pharma komercjalizacji platformy nanokomórek i innych metod dostarczania nanofarmaceutyków. Zauważa jednak, że jednym trudnym aspektem tej technologii jest to, że musi być ona indywidualnie optymalizowana dla każdej nowej kombinacji leków.
Zespół Hasana opracował już drugą nanokomórkę zaprojektowaną do zapobiegania rozwojowi oporności na chemioterapię, która jest bardzo powszechnym problemem, przez raka trzustki. Inni badacze zidentyfikowali dwa białka, EGFR i MET, jako szczególnie ważne w rozwoju i wzroście raka trzustki. W rzeczywistości, w laboratoryjnych liniach komórek rakowych, gdy biolodzy blokują EGFR, komórki zwiększają produkcję MET i vice versa. Aby lepiej kontrolować guzy, zespół Hasana postanowił jednocześnie celować w EGFR i MET, jednocześnie ponownie uderzając w guz światłem, aby zwiększyć skuteczność leczenia.
Ta druga nanokomórka wymagała bardziej wyrafinowanego projektu. Rai zaczął od małej cząsteczki o nazwie PHA-66572, która hamuje białko MET, i zamknęła je w tym samym rodzaju stałej nanocząstce polimerowej, jaką zastosowano w pierwszej nanokomórce. Następnie otoczył te nanocząsteczki cetuksymabem, przeciwciałem blokującym EGFR. W końcu włączył Visudyne do kuli lipidowej, której użył do zamknięcia tych dwóch warstw.
Zheng mówi, że u myszy, którym wszczepiono raka trzustki, a następnie podano pojedynczy wstrzyknięcie nanokomórek, a następnie terapię światłem, guzy zmniejszyły się dramatycznie. Nadal mierzy wpływ na przerzuty, ale ponieważ białko MET jest aktywne w większości nowotworów, które dają przerzuty (nie tylko rak trzustki), naukowcy są optymistyczni, że nanokomórki czynnika wzrostu znacznie zmniejszą również liczbę i wielkość przerzutów .
Zheng mówi, że wyniki te są szczególnie zachęcające ze względu na widoczne zmniejszenie toksyczności leków. Pfizer opracował PHA-66572 specjalnie do blokowania MET w komórkach rakowych, ale okazał się tak toksyczny, że firma porzuciła lek. Zheng mówi natomiast, że zwierzęta, którym podał nanokomórkę, utrzymywały normalny poziom aktywności i nie traciły na wadze.
Hasan ma nadzieję, że obie nanokomórki zostaną przetestowane na pacjentach z rakiem trzustki w ciągu zaledwie kilku lat. Ponieważ Avastin i Visudyne są już zatwierdzone przez FDA, ich dwuczęściowa nanokomórka będzie prawdopodobnie pierwszym testowanym, prawdopodobnie za około dwa lata, ale być może już za rok, mówi.
NCI prowadzi już testy toksykologiczne nanokomórki Avastin-Visudyne w ramach wniosku o nowy lek do FDA. Nanokomórka czynnika wzrostu powinna wkrótce potem trafić do kliniki, mówi Hasan. Kluczem jest znalezienie najlepszego inhibitora MET, a Hasan mówi, że inni badacze już testują kilku obiecujących kandydatów.