211service.com
Wirtualna komórka
Kiedy Harley McAdams miał kilka lat mniej niż 60 lat, został biologiem. Spędził dwie dekady swojego życia zawodowego jako inżynier systemowy w Bell Laboratories AT&T i cztery lata w Lockheed Missile and Space w Sunnyvale w Kalifornii, pracując nad architekturą systemów danych dla satelitów wojskowych. Jednak w 1994 roku zaczął uczęszczać na seminaria biologiczne na Uniwersytecie Stanforda, gdzie jego żona Lucy Shapiro była przewodniczącą wydziału biologii rozwojowej. McAdams doznał objawienia, słuchając, jak wybitny genetyk opisuje złożony układ biologiczny, który włącza i wyłącza geny w drożdżach. Dla niewtajemniczonych schemat tego systemu nieco przypominał talerz spaghetti, z doczepionymi różnymi strzałkami i znakami stop and go. McAdamsowi wydawało się to niczym więcej niż obwodem elektrycznym, z rodzajami pętli sprzężenia zwrotnego oraz mechanizmami regulacyjnymi i kontrolnymi, które stanowiły mięso i ziemniaki jego pracy nad inżynierią systemów.
Po wykładzie, mówi McAdams, on i jego żona zawarli umowę. Nauczył ją algebry Boole'a, matematycznej logiki obwodów komputerowych, a ona w zamian nauczyła go genetyki. I tak spędzili następny rok, a przynajmniej noce i weekendy, ucząc się nawzajem, aż do dnia, w którym McAdams stwierdził, że może zastosować zasady obwodów elektrycznych – wraz z technikami modelowania komputerowego, których inżynierowie zwykle używają do analizowania i projektowania takich obwodów. -do obwodu genetycznego. W ten sposób McAdams był w stanie zapewnić zrozumienie działania systemu genetycznego, które wykraczało daleko poza to, co udało się osiągnąć biologom. W pewnym momencie po prostu wyszedł z Lockheed i zaczął pracować w domu, mówi Shapiro. Prawie miałem atak serca.
Do 2000 roku McAdams i Shapiro opublikowali w czasopiśmie przełomowy artykuł Nauka w sprawie zastosowania inżynierii systemów w biologii, a McAdams nabył własne laboratorium biologiczne w Stanford University School of Medicine oraz fundusze od Agencji Zaawansowanych Projektów Badawczych Obrony USA (DARPA) na prowadzenie badań biologicznych. Nawet Shapiro zaczęła patrzeć na siebie i swoją pracę w zupełnie innym świetle. Teraz, gdy ktoś pyta mnie, czym się zajmuję, odpowiada, mówię, że jestem inżynierem systemów biologicznych.
Shapiro i McAdamsa można uznać za starszych członków awangardy rewolucji w biologii, której bezpośrednim celem jest stworzenie komputerowych symulacji, wzorowanych na inżynierii systemów, mechanizmów regulacyjnych genów i, ostatecznie, całych komórek. , tkanki i narządy. Symulacje te pozwolą naukowcom przeprowadzać eksperymenty biologiczne in silico, niedrogo i niezwykle szybko. Docelowo naukowcy wykorzystają takie symulacje komputerowe do identyfikacji nowych celów leków oraz do projektowania i badań przesiewowych nowych leków, które doprowadzą do całkowicie nowych metod leczenia, jeśli nie lekarstw. To po prostu zupełnie nowy sposób uprawiania biologii, mówi Jim Anderson, który kieruje nowym programem finansowania takich badań w National Institutes of Health.
Konfrontacja złożoności
W ciągu ostatnich trzech lat powstały nowe wydziały i całe instytuty badawcze w celu prowadzenia biologii in silico na Uniwersytecie Stanforda, Caltech, Harvard University, University of California, Berkeley i University of Washington, żeby wymienić tylko kilka. Wszyscy mają wyraźny cel zjednoczenia biologów z fizykami, inżynierami, matematykami i informatykami w celu stworzenia symulacji komputerowych, które badają wybitne problemy biologii i medycyny.
Wymuszanie tej rewolucji in silico to kilka nieuniknionych faktów: pierwszy to sekwencjonowanie wielu kompletnych genomów – genom ludzki jest najbardziej mediageniczny – i towarzysząca temu eksplozja technologii genomicznej. W rezultacie, po raz pierwszy w historii, naukowcy dysponują listą części genetycznych organizmów żywych, od bakterii po ludzi. To z kolei spowodowało przesunięcie akcentu z tradycyjnego skupiania się na biologii – na intensywnej analizie poszczególnych składników złożonych systemów biologicznych, jak to niedawno opisali biolodzy z Whitehead Institute, Eric Lander i Robert Weinberg w Science – na skupienie się na tym, w jaki sposób te składniki. współpracują ze sobą w sieciach i całych systemach komórkowych.
Nie komplikuj
Jak mówi Simon, punkt, który pole chemotaksji osiągnęło na początku lat 90. – kiedy w końcu było wystarczająco dużo danych eksperymentalnych, by zacząć myśleć o symulacjach komputerowych – został osiągnięty przez całą biologię. W chwili obecnej większość praktykujących biologię in silico zaczyna od najprostszych możliwych komórek i najprostszych możliwych systemów, mając nadzieję na rozwinięcie tego stanu. Głównym wyjątkiem od tej reguły jest garstka firm, które w ostatnim czasie rozpoczęły symulacje marketingowe skomplikowanych procesów chorobowych na poziomie narządów i komórek do firm farmaceutycznych (patrz In Silico, Inc.) . Jednak większość prac prowadzonych w akademickich laboratoriach badawczych i firmach biotechnologicznych dotyczyła stosunkowo prostych systemów, takich jak chemotaksja bakteryjna lub konkretne szlaki komórkowe, które badano od dziesięcioleci i na temat których zebrano już wiele szczegółowych informacji.
Biolodzy in silico mają nadzieję zidentyfikować na podstawie tych prostych systemów, co przyjęli do nazywania modułów lub motywów kontrolnych, które są wspólne dla innych typów komórek, a nawet dla wszystkich komórek. Następnie naukowcy mogą zacząć łączyć te moduły w coraz bardziej kompleksowe symulacje, które zaczynają realistycznie przybliżać to, co dzieje się w całych komórkach.
Patrzysz na komórkę jako złożoną z odrębnej maszynerii komórkowej, mówi Ravi Iyengar, biolog, który został modelarzem w Mount Sinai School of Medicine w Nowym Jorku. Rozumiesz je pojedynczo, a potem w końcu składasz je w całość. Jeśli chcemy śnić, możemy powiedzieć, że w końcu powinniśmy być w stanie skonstruować w ten sposób symulację całej komórki ssaka. Nie mamy wiedzy, żeby to zrobić teraz. Ale jest to wykonalne.
To jest cel, choć trudny, przed którym stoi ambitny nowy projekt znany jako Alliance for Cellular Signaling i prowadzony przez laureata Nagrody Nobla, biologa Alfreda Gilmana z University of Texas Southwestern Medical Center w Dallas (patrz Proteomics Payoff , DZIECI Październik 2001) . Sojusz ma nadzieję, że pewnego dnia zasymuluje wszystkie ścieżki sygnałowe w dwóch specyficznych typach mysich komórek – limfocytach B, które są częścią układu odpornościowego, oraz komórkach mięśnia sercowego, znanych jako miocyty sercowe. Jeden z takich szlaków może na przykład przenosić sygnał z hormonu lub toksyny poza komórkę do jądra komórki, włączając lub wyłączając określone geny. Naszym długoterminowym celem jest możliwość obserwowania przepływu informacji przechodzących przez ścieżki komórki i zobaczenia, jak te ścieżki kontrolują ten przepływ, mówi Gilman. I to ostatecznie staje się modelem tego, co dzieje się w komórce.
Aby to osiągnąć, Gilman i jego współpracownicy poprosili o pomoc 50 uczestniczących badaczy, wszystkich starszych badaczy i kolejnych 300 badaczy, z których każdy jest ekspertem od konkretnych cząsteczek zaangażowanych w szlaki. Zebrali ponad 10 milionów dolarów rocznie na finansowanie przez następne 10 lat i uzyskali przestrzeń do budowy siedmiu dedykowanych laboratoriów, w których naukowcy będą pracować na każdym etapie projektu, od przygotowania i analizy komórek po budowę nowych maszyn do wytwarzania niezbędnych pomiarów do wykonania samego modelowania.
Gilman przyznaje, że plan jest bardzo ambitny – szalony pomysł, jak mówi – ale nadal wierzy, że w ciągu zaledwie pięciu lat mogą mieć całkiem kompletną listę części dwóch komórek i wiedzieć cholernie dużo o pełnym słowniku interakcji między nimi. części i sposób przepływu informacji przez komórki. Wydaje się być równie dumny, że udało mu się przekonać sześć firm farmaceutycznych do udziału w sojuszu. Jak mówi, udostępniamy wszystkie dane [na stronie internetowej] w czasie rzeczywistym do użytku wszystkich i nie zgłaszamy żadnych roszczeń do własności intelektualnej. To sprawia, że szczególnie interesujące jest to, że czerpiemy pieniądze z przemysłu farmaceutycznego. Ale gdybyśmy naprawdę dokładnie zrozumieli systemy sygnalizacyjne i gdybyśmy mieli odpowiednik kawałka wirtualnej komórki pod względem modelu ilościowego wszystkich systemów sygnalizacyjnych, byłby to niesamowity silnik do odkrywania leków i miałby wielką wartość dla przemysłu .
Według Andersona z NIH jednym z hipotetycznych sposobów, w jakie firmy farmaceutyczne mogą wykorzystać biologię in silico, byłoby znalezienie nowych celów dla leków i maksymalizacja skuteczności kandydatów na leki, poprzez robienie tego, co w żargonie nazywa się analizą wrażliwości. W efekcie naukowcy symulowaliby szlaki sygnałowe, o których wiadomo, że prowadzą do, powiedzmy, raka, gdy się nie powiodą. Następnie symulacja mogłaby powiedzieć naukowcom dokładnie, gdzie cząsteczka leku może interweniować, aby wywrzeć maksymalny wpływ na błędne ścieżki.
Inny projekt, już realizowany w firmach biotechnologicznych, mówi Anderson, polega na stworzeniu symulacji komputerowych systemów biologicznych, które bakterie wykorzystują na przykład do produkcji tak bestsellerowych antybiotyków, jak erytromycyna. Antybiotyki są zwykle syntetyzowane przez bakterie glebowe i wykorzystują niezwykle skomplikowane ścieżki biosyntezy, które były dla nas bardzo trudne do złamania, mówi Anderson. Każda firma farmaceutyczna chciałaby poprawić wydajność swoich najdroższych antybiotyków poprzez możliwość celowego modyfikowania bakterii tak, aby robiły x, yi z i robiły to lepiej. Więc to, co chcesz zrobić, to symulować in silico systemy biologiczne, które regulują i kontrolują syntezę antybiotyków w bakteriach. Następnie możesz dowiedzieć się, jak modyfikować bakterie genetycznie, aby zaakcentować produkcję lub zmienić właściwości konkretnego antybiotyku, który już wytwarzasz.
Jeszcze bardziej ambitny, a być może w trakcie kolejnej dekady lub więcej, jest Digital Human Project, nierozwinięta narodowa inicjatywa, która właśnie nabiera kształtu w agencjach finansujących w Waszyngtonie. Pomysł wyrósł z Agencji Zaawansowanych Projektów Badawczych Obrony, mówi Shankar Sastry, były szef biura technologii informacyjnej agencji, a obecnie przewodniczący wydziału elektrotechniki i informatyki na Uniwersytecie Kalifornijskim w Berkeley. Ostatecznym celem, jak mówi, jest w pełni funkcjonalny model całego ludzkiego ciała, od międzykomórkowego, poprzez tkankę, przez organ, aż do funkcjonowania całego organizmu.
Taki model wymagałby co najmniej takiego wysiłku i współpracy, jak w przypadku Projektu Genomu Ludzkiego, a jego budowa może kosztować miliard lub więcej dolarów rocznie. Miałby być w końcu wykorzystywany do nauczania — każda uczelnia w tym kraju będzie w stanie ożywić anatomię i fizjologię — mówi Sastry — oraz do badań farmaceutycznych. Jeśli masz symulacje, którym możesz zaufać, mówi Sastry, możesz wypróbować swój lek w symulacji, aby zrozumieć wszystkie złożone interakcje. DARPA szykuje się teraz do wydania od 80 do 100 milionów dolarów na programy, które będą wprowadzać niezbędne technologie, aby taki cyfrowy człowiek stał się wirtualną rzeczywistością.
Ponieważ rewolucja in silico eksploduje w społeczności biologicznej, ci, którzy już złapali bakcyla, są pewni, że prędzej czy później wszyscy to zrobią, przynajmniej, mówi biolog Tom Pollard z Instytutu Badań Biologicznych Salka w La Jolla w Kalifornii. jeśli chcą zrozumieć, jak działa każda biologia.
Mniej pewne jest jednak to, jak szybko rewolucja się opłaci. Kilka komercyjnych przedsięwzięć sprzedających symulacje tkanek, komórek lub całych procesów chorobowych wierzy, że ich modele mogą już przynosić korzyści naukowcom farmaceutycznym, zapewniając im, jeśli nic więcej, bardziej ustrukturyzowany sposób myślenia o chorobach, które atakują. Ale porozmawiaj z wystarczającą liczbą biologów, którzy stali się modelarzami lub inżynierami, którzy stali się biologami, a otrzymasz szacunki wahające się od dekady dla rozsądnej symulacji prostej komórki do stulecia dla równie dokładnej symulacji człowieka z poziomu genetycznego na w górę.
Czasami dyskusje na temat przyszłości biologii in silico przybierają ton podobny do paragrafu 22: symulacje komputerowe będą niezbędnym narzędziem dla każdego, kto chce naprawdę zrozumieć wewnętrzne funkcjonowanie komórek, tkanek i narządów, ale te symulacje komputerowe będą działać być kaleką, dopóki naukowcy nie zdołają ich poinformować o lepszym zrozumieniu komórek, tkanek i narządów, które badają. Do tego czasu poczynione zostaną postępy, ponieważ zarówno naukowcy, jak i symulacje przebijają między sobą nowe dane i hipotezy i powoli zbliżają się do rzeczywistości. To nie jest krótka droga do chwały, mówi Drew Endy, inżynier i biolog z Berkeley, CA's Molecular Sciences Institute. To trwający dziesięciolecia wysiłek.