Wirtualne serce

70-letni pacjent w szpitalu Auckland w Nowej Zelandii miał podejrzanie niskie ciśnienie krwi. Lekarze byli zakłopotani. Mieli jednak do swojej dyspozycji niezwykłe narzędzie eksperymentalne: unikalny program komputerowy, który analizuje obraz rezonansu magnetycznego (MRI), mierzy ruch serca pacjenta i porównuje go ze zdrowym, wirtualnym sercem zbudowanym bez krwi i tkanek. ale z równań matematycznych. Analiza dała ekspertom kliniki dymiący pistolet: część serca skręcała się w sposób często związany z częściowo zablokowaną zastawką, która nieleczona prawdopodobnie zabiłaby pacjenta w ciągu trzech lat.

Aby zdiagnozować to zaburzenie, chirurdzy musieliby normalnie otworzyć klatkę piersiową pacjenta. Ale oprogramowanie dokładnie zidentyfikowało problem w około 15 minut. Pomaga wskazać, gdzie ściana serca może zawodzić, mówi Peter Hunter, bioinżynier z Uniwersytetu w Auckland, którego zespół opracował oprogramowanie we współpracy z niemiecką firmą Siemens.

Ta historia była częścią naszego wydania z marca 2004 r.

• Zobacz resztę numeru
• Subskrybuj

Program analizy MRI jest tylko jednym z szybko rosnącej liczby zastosowań medycznych wyłaniających się z ambitnego globalnego wysiłku znanego jako projekt kardiomiczny. Celem tego multilaboratorium jest zbudowanie wirtualnego serca: modelu komputerowego, który dokładnie przedstawia wszystko, od pojedynczej komórki sercowej po cały narząd, od przeplatających się czynności elektrochemicznych milionów komórek po delikatnie zsynchronizowane pompowanie krwi. Model powinien być nawet w stanie cierpieć z powodu zablokowanych tętnic, osłabionych mięśni i nieregularnych rytmów elektrycznych, które charakteryzują choroby serca.

Naukowcy medyczni od dziesięcioleci pracują nad komputerowymi modelami serca. Jednak dzięki wykładniczym skokom dostępnej mocy komputerowej, szybkiemu postępowi w opisywaniu dokładnych i złożonych szczegółów tego, jak faktycznie działa serce, oraz tworzeniu matematycznych reprezentacji tych szczegółów, coraz bardziej realistyczne modele serca zaczynają przynosić realne korzyści zdrowotne. Spostrzeżenia zebrane w ramach projektu wirtualnego serca prowadzą do nowych podejść do diagnozy, chirurgii i odkrywania leków, które mogą poprawić, a nawet uratować życie ponad 13 milionów ludzi w samych Stanach Zjednoczonych, którzy cierpią na choroby serca ataki spowodowane przez zatkane tętnice wieńcowe do potencjalnie śmiertelnych nieprawidłowych rytmów serca wywołanych rzadkimi mutacjami genetycznymi. Możemy teraz wykonać dobrą robotę modelowania na komputerze tego, co dzieje się z komórkami serca w niewydolności serca i przewidywania, jak skurcz serca zareaguje na lek lub inny bodziec, mówi Andrew McCulloch z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Diego, wiodący naukowiec w tej dziedzinie. Pozwala nam odpowiedzieć na wiele pytań eksperymentalnych i klinicznych.

Wirtualne serce to praca w toku, która nie naśladuje jeszcze wielu skomplikowanych i wciąż tajemniczych procesów genetycznych, komórkowych i mechanicznych zachodzących w prawdziwych sercach. Niemniej jednak, w miarę udoskonalania modeli komputerowych projektu w ciągu najbliższych kilku lat, mogą one zrewolucjonizować diagnostykę i leczenie chorób serca, rzucając nowe światło na złożoną pracę narządu i służąc jako narzędzia do szybkiego i taniego testowania leków, urządzeń diagnostycznych, i zabiegi chirurgiczne, które wciąż są zbyt ryzykowne, aby próbować na ludziach.

W mgnieniu oka

Chociaż projekt wirtualnego serca ma zasięg globalny i nie ma oficjalnej siedziby, powszechnie uważa się, że jego linia frontu znajduje się poza starożytnymi, okazałymi uczelniami Uniwersytetu Oksfordzkiego, w ponurym, nowoczesnym budynku, który wygląda nie na miejscu wśród swoich sąsiadów z blankami . Tutaj, w czteropiętrowym skrzydle poświęconym kardioznawstwu, znajduje się ośrodek badawczy równie nietypowy dla swojego otoczenia. Zamiast stołów, mikroskopów i kolb z celkami ze stali nierdzewnej, ten skromny pakiet biur jest wypełniony komputerami, których monitory wypełnione są ciągami kodu oprogramowania. To domena Denisa Noble'a, człowieka, któremu prawie 45 lat temu przypisuje się niemalże samodzielne tworzenie dziedziny modelowania serca. Obecnie Noble, szef Oksfordzkiej Grupy Elektrofizjologii Kardiologicznej, jest łatwy do zauważenia wśród doktorantów i doktorów: szczupły 67-latek, jest najmodniej ubrany, a także wydaje się mieć solidną przewagę w energii, gdy pędzi do członków zespołu, których praca obejmuje zarówno podstawowe programowanie komputerowe, jak i podstawowe preparowanie tkanek. Modelowanie serca, mówi Noble, z konieczności łączy w sobie talenty badaczy, którzy w przeciwnym razie nigdy by się nie zetknęli. To nowa forma nauk biologicznych, mówi. Bardzo ważna jest współpraca.

W pewnym sensie projekt kardiomu rozpoczął się w 1960 roku, kiedy Noble wymyślił zestaw równań opisujących, w jaki sposób aktywność elektryczna komórek serca jest w dużej mierze kontrolowana przez przepływ jonów potasu przez ich błony, co prowadzi do fal aktywności, które rozprzestrzeniają się przez sąsiadujące komórki i ostatecznie generują skoordynowane bicie serca. Podczas gdy pomysł opisywania aktywności fizjologicznej za pomocą równań matematycznych wydawał się wówczas przełomowy, oryginalny model Noble'a wydaje się niemal osobliwy w porównaniu z modelami, które jego laboratorium pracuje z obecnie potwornymi wzorami z 23 zmiennymi odpowiadającymi za 12 różnych typów przepływów jonów w komórce. Modele te, analizowane na komputerze, wytwarzają milisekundę na milisekundę symulację aktywności komórki sercowej.

Ale modelowanie pojedynczej komórki serca prowadzi tylko do tego. Pomoc pacjentom, u których zdiagnozowano choroby od nadciśnienia tętniczego po zastoinową niewydolność serca, wymaga modelu całego narządu. Wejdź do Petera Huntera, byłego kolegi z Oxfordu Noble's. Tam, gdzie Noble pracuje nad poszczególnymi komórkami, Hunter podjął się zadania modelowania wielkoskalowej struktury i mechaniki serca, czyli samego bicia mięśnia sercowego. Kiedy Noble odwiedził Auckland w 1991 roku, zastał grupę Huntera wykonującą ultraprecyzyjne pomiary serc pobranych od psów. Ci ludzie golili zachowane serce na raz ułamek milimetra, jak staromodni anatomowie, wspomina Noble. Intencją Huntera było zbudowanie modelu, który wypełniłby lukę między nauką o sercu na poziomie komórkowym a strukturą i funkcją całego narządu. Innymi słowy, chciał dokładnie zmapować, w jaki sposób wszystkie te jony przepływają w komórkach serca, połączyły siły, aby stworzyć bicie serca, a w szczególności, gdzie dzieje się źle w chorym sercu.

Dziś wysiłki laboratoriów Huntera i Noble'a zostały połączone w modele całego serca, których zachowanie odzwierciedla niezależnie obliczoną aktywność do 12 milionów wirtualnych komórek serca. Prawdziwe serce ma blisko miliard komórek, ale nawet dzisiejsze najszybsze superkomputery nie mogą śledzić tylu komórek w rozsądnym czasie. W rzeczywistości niektóre modele z Auckland – przedstawiające serca człowieka, psa, świni, świnki morskiej i myszy – są tak złożone, że przebicie jednego uderzenia serca zajmuje superkomputerowi osiem godzin lub więcej. Jak wyjaśnia Hunter, Modele pokazują, jak aktywność elektryczna powstaje na poziomie komórkowym, jak fala aktywacyjna rozprzestrzenia się na inne komórki, jak fala elektryczna jest przekształcana w mechaniczny skurcz ściany serca, w jaki sposób kurczące się ściany powodują przepływ krwi przez serce, i jak energia jest dystrybuowana w całym systemie.

Pomimo złożoności tych modeli wciąż brakowało elementu: genów. Okazuje się, że geny odgrywają ogromną rolę w chorobach serca; odziedziczenie jednego, niefortunnego genu może zwiększyć szanse na wczesną śmierć z dalekiego rzutu do prawie pewności. Nawet geny, które normalnie nie powodują problemów z sercem, mogą to robić, gdy są włączane lub wyłączane lub uszkadzane przez wpływy środowiska, takie jak dym papierosowy lub stres. Aby jeszcze bardziej skomplikować sprawę, sama choroba serca może wpływać na geny serca w sposób, który przyspiesza zaburzenie lub powoduje nowe powikłania. Aby dokładnie modelować chorobę serca, naukowcy muszą uwzględnić te czynniki genetyczne.

Współpracując z kolegami z UC San Diego, McCulloch używa genetycznie zmodyfikowanych myszy do identyfikacji genów, które odgrywają rolę w chorobach serca. Następnie wykorzystuje te informacje do modyfikowania modeli wirtualnego serca. Laboratorium McCullocha używa myszy ze zmianami w jednym genie, które sprawiają, że jest on stale aktywny lub stale nieaktywny. Te zmienione myszy są następnie badane pod kątem różnic w funkcjonowaniu serca i podatności na choroby serca; wszelkie takie różnice można ogólnie przypisać zmienionemu genowi. Jeśli na przykład u myszy, u której pewien gen jest stale aktywny, rozwinie się choroba serca w niezwykle młodym wieku, model komputerowy można dostosować tak, aby włączenie tego genu w wirtualnym sercu wywołało procesy chorobowe. Takie modyfikacje mogą mieć kluczowe znaczenie dla urealnienia modeli. Jeśli wirtualne serce zostanie użyte do zbadania leku, który ma zapobiegać wystąpieniu niewydolności serca po ataku serca, to ma większą szansę na przewidzenie, jak dobrze lek będzie działał, jeśli uwzględnia on procesy genetyczne, które może on wywołać. wpływ.

Zbudowane z działania poszczególnych komórek i genów, wirtualne serce przedstawia żywy obraz narządu życiowego. Ale czy jest realistyczna? Modele dostarczają zasadniczo przewidywań tego, jak zachowa się prawdziwe serce, a naukowcy potrzebują sposobów, aby zapewnić dokładność tych przewidywań. Chris Johnson, informatyk, który kieruje Scientific and Computing Imaging Institute na Uniwersytecie Utah w Salt Lake City, stworzył jedno rozwiązanie: sposób na porównywanie modeli z danymi od żyjących ochotników.

Główne narzędzie do pomiaru aktywności elektrycznej serca, elektrokardiogram, który pobiera odczyty z 12 odprowadzeń elektrycznych, daje jedynie stosunkowo zgrubną analizę. Ale kurtka opracowana w Cardiovascular Research and Training Institute w Utah, która wykorzystuje 192 odprowadzenia, wraz ze standardowym skanem MRI, daje Johnsonowi znacznie pełniejszy obraz. Aby przetłumaczyć pomiary kurtki i dane MRI na szczegółowy obraz aktywności elektrycznej serca, Johnson bierze najpierw pod uwagę, w jaki sposób kości, krew, tłuszcz i mięśnie zniekształcają sygnał przemieszczający się z określonego punktu na sercu do określonego punktu na skóra. Może wtedy wywnioskować elektryczną mapę serca w dowolnym momencie. „Pobieramy napięcia z zewnątrz i ustalamy, jakie byłyby na powierzchni serca”, mówi. Pozwala to modelarzom określić, czy ich prognozy dotyczące aktywności elektrycznej serca z milisekundy na milisekundę są dokładne, a także dostroić swoje obliczenia, aby przybliżyć je do rzeczywistości.

Modele Johnsona i osłona elektrody są również używane eksperymentalnie, aby pomóc kardiologom wykryć choroby serca. Podczas gdy elektrokardiogramy serca z potencjalnie śmiertelną blokadą tętnic często wyglądają zupełnie normalnie dla wszystkich, z wyjątkiem najbardziej doświadczonych oczu, system oparty na kurtce generuje obrazy prawie podobne do rezonansu magnetycznego, które mogą ujawniać blokady i inne wady z tak wyraźną ostrością, że nawet laik może je dostrzec . Zespół Johnsona stworzył również oprogramowanie, które umożliwia oglądanie symulacji w 3D za pomocą specjalnych okularów stereoskopowych. Lepszy widok mógłby, na przykład, umożliwić lekarzom rozpoczęcie leczenia farmakologicznego lub wykonanie angioplastyki udrożniającej tętnice wcześniej niż w innym przypadku, co mogłoby pomóc w zapobieganiu zawałom serca lub uniknięciu potrzeby bardziej inwazyjnej operacji pomostowania tętnic wieńcowych.

Wirtualny Ty

Wirtualne serce na wiele sposobów ożyło w ciągu ostatnich kilkunastu lat. Ale jeszcze długa droga do przebycia. Możemy modelować bicie serca w okresie 10 minut, mówi McCulloch. Ale nie możemy jeszcze wymodelować naturalnego postępu choroby – jak komórka serca stopniowo przechodzi od normalnej do uszkodzonej, aż do awarii. Jedna bariera: chociaż setki badaczy na całym świecie wyczerpująco rozszyfrowują pracę serca, większość biologów nie została przeszkolona w zbieraniu i przedstawianiu danych w rygorystyczny, ilościowy sposób, który można wykorzystać w matematycznych formułach używanych do budowy modeli komputerowych. Kiedy rozmawiasz z nimi o opisywaniu ich wyników jako formuł, niektórzy z nich bardzo się odwracają, mówi Paul Herrling, szef badań korporacyjnych w firmie farmaceutycznej Novartis.

Jednak kardiom już wnosi wkład w medycynę, a jednym z jego największych może być narzędzie pomagające naukowcom w odkrywaniu lepszych leków nasercowych. Na przykład Novartis już wykorzystuje modele kardiomu do opracowywania leków poprzez programowanie zmian, które obserwowany związek powoduje w komórce serca, a następnie pozwala modelowi rzutować, jak te zmiany wpłyną na rytm serca i przepływ krwi. Udało nam się przewidzieć, które kanały jonowe w komórkach serca należy poprawić za pomocą leków zmniejszających arytmie, takich jak te występujące u pacjentów po zawale serca, mówi Herrling. Podkreśla, że ​​kardiom wymaga wielu dodatkowych prac, zanim będzie w stanie dostarczyć szczegółowych, kompletnych i dokładnych prognoz tego, jak serce zareaguje na szeroki zakres potencjalnych leków. Ale mamy wystarczającą liczbę elementów zebranych razem, aby umożliwić dobry start, mówi. To mówi mi, że warto podążać za modelami, nawet jeśli nie są jeszcze idealne.

Wirtualne serca to także zaawansowane terapie chirurgiczne. Na przykład około pięciu milionów Amerykanów cierpi na zastoinową niewydolność serca, a stosunkowo nowa metoda leczenia, która zyskuje na popularności, polega na wszczepieniu pacjentom dwóch rozruszników serca, aby przeciwdziałać nieprawidłowym rytmom serca typowym dla tej choroby. Ale lekarze mogą mieć problem z określeniem sekwencji stymulacji elektrycznej, która najlepiej zapewnia silniejsze bicie serca. Dlatego McCulloch zaadaptował jeden ze swoich modeli do symulacji chorego serca z dwoma rozrusznikami serca, co pozwoliło mu eksperymentować na komputerze, aby znaleźć właściwe miejsce i czas dla dwóch wstrząsów. Jak mówi, istnieje duże zainteresowanie pracą ze strony firm zajmujących się rozrusznikami serca.

Choć te wczesne aplikacje są ekscytujące, modelarze mają znacznie większe ambicje. Biolodzy i lekarze mają nadzieję, że badania modelowe dadzą życie całemu wirtualnemu pacjentowi z pełnym zestawem symulowanych narządów. Umożliwiłoby to na przykład zbadanie, w jaki sposób eksperymentalny lek na serce wpływa na nerki lub zidentyfikowanie długofalowych skutków diety wysokotłuszczowej w ciągu kilku tygodni, zamiast wieloletniego śledzenia ludzkich ochotników. Robiąc mały krok w kierunku tego wzniosłego celu, Hunter pomaga nadzorować rozwój otwartego języka programowania zwanego CellML, opartego na XML, języku programowania stron internetowych. W ciągu najbliższych dwóch lub trzech dekad CellML i inne tego typu ustandaryzowane narzędzia zapewnią modelarzom światowy wspólny język i umożliwią integrację pracy kardiomicznej z modelami obliczeniowymi innych narządów. Wszyscy zadajemy sobie pytanie, jakiego rodzaju infrastruktury potrzebujemy, aby nasza praca była rozszerzalna i rozszerzalna na inne aplikacje na innych poziomach, mówi Johnson. Nie chcemy, aby kardiom był jednorazowy.

Gwałtowność modelowania prowadzi do obiecującego kompromisu: im lepsi jesteśmy w tworzeniu wirtualnych chorób serca, tym mniej widzimy prawdziwej różnorodności.

Wirtualne serca w działaniu
SPÓŁKA	PODANIE
Terapia artezyjska (Gaithersburg, MD)	Modele kardiologiczne wspierające rozwój leków
Medycyna zanurzeniowa (Gaithersburg, MD)	Modele całego serca do szkolenia chirurgów
Insilicomed (La Jolla, Kalifornia)	Modele z całego serca do projektowania urządzeń medycznych
Predix Farmaceutyki (Woburn, MA)	Modele komórek i tkanek serca do odkrywania leków

ukryć