Wykrywanie raka w fiolce z krwią

Patrzył, jak jego brat umiera na raka, którego żaden lek nie mógł wyleczyć. Teraz jeden z najbardziej znanych badaczy raka na świecie mówi, że nadszedł czas na Plan B. Za pomocą

• Antonio Regalado strona archiwum

11 sierpnia 2014 r.

Odpowiedzi, których Bert Vogelstein potrzebował i których się obawiał, znajdowały się w próbce krwi.

Vogelstein należy do najczęściej cytowanych naukowców na świecie. Opisano go w latach 80. jako włamanie się do kokpitu raka po tym, jak on i współpracownicy z Uniwersytetu Johnsa Hopkinsa po raz pierwszy pokazali dokładnie, w jaki sposób seria mutacji DNA, sumujących się po cichu przez dziesięciolecia, zmienia komórki w rakowe. Uszkodzone DNA, pomógł udowodnić, jest przyczyna raka.

Ta historia była częścią naszego wydania z września 2014 r.

• Zobacz resztę numeru
• Subskrybuj

Teraz wyobraź sobie, że możesz zobaczyć te mutacje — zobaczyć samego raka — w fiolce krwi. Prawie każdy rodzaj raka przenosi DNA do krwioobiegu, a laboratorium Vogelsteina w Johns Hopkins opracowało technikę zwaną biopsją płynną, która pozwala znaleźć charakterystyczny materiał genetyczny.

Technologia ta jest możliwa dzięki instrumentom, które szybko sekwencjonują DNA w próbce krwi, dzięki czemu naukowcy mogą wykryć DNA guza, nawet jeśli jest obecne w śladowych ilościach. Naukowcy Hopkins, współpracujący z lekarzami, którzy leczą pacjentów w największym centrum onkologicznym w Baltimore, przebadali teraz krew ponad tysiąca osób. Mówią, że biopsje płynne mogą wykryć raka na długo przed pojawieniem się objawów choroby.

Ta konkretna próbka krwi była jednak osobista. Pochodził od brata Vogelsteina, chirurga ortopedy o rok młodszego. Walczył z rakiem skóry, a choroba już się rozprzestrzeniała. Istniała nadzieja, że ​​zareaguje na nowy rodzaj leku, ale leczenie powoduje obrzęk i trudno jest stwierdzić na podstawie prześwietlenia lub tomografii komputerowej, czy rak topi się, czy nie. Dlatego Vogelstein wykorzystał nową technologię swojego laboratorium. Gdyby DNA raka zniknęło z krwi, mogliby świętować. Jeśli nadal tam jest, może uda mu się nakierować brata na jakiś środek ostatniej szansy.

Staraliśmy się kierować leczeniem. Taka była zresztą nadzieja, mówi Vogelstein. Jego głos się ściska. Nie mówi, co stało się później.

Nekrolog Barry'ego Vogelsteina, urodzonego w Baltimore, ukazał się 3 lipca 2013 roku.

Nie wygrywamy wojny z rakiem, a śmierć brata Vogelsteina pokazuje dlaczego. Zbyt wiele nowotworów zostaje złapanych, gdy stały się nieuleczalne. Każdego roku na całym świecie wydaje się 91 miliardów dolarów na leki przeciwnowotworowe, ale większość z tych leków jest podawana pacjentom, gdy jest już za późno. Najnowsze terapie, stworzone ogromnym kosztem, kosztują 10 000 dolarów miesięcznie i często przedłużają życie tylko o kilka tygodni. Firmy farmaceutyczne opracowują i testują więcej leków na raka w późnym stadium niż na jakikolwiek inny rodzaj choroby.

My jako społeczeństwo i jako naukowcy byliśmy zachwyceni pomysłem leczenia zaawansowanych nowotworów, mówi Vogelstein. To jest plan A społeczeństwa. Nie sądzę, żeby tak było. Istnieją inne sposoby na zmniejszenie liczby zgonów z powodu raka: noszenie kremów z filtrem przeciwsłonecznym, niepalenie i poddawanie się badaniom przesiewowym w celu wczesnego wykrycia raka. Dla Vogelsteina wszystkie te działania zapobiegawcze stanowią plan B, ponieważ poświęca się im znacznie mniej uwagi i środków finansowych. Jednak kiedy zapobieganie działa, daje lepsze rezultaty niż jakikolwiek lek. W Stanach Zjednoczonych prawdopodobieństwo zgonu z powodu raka jelita grubego jest o 40 procent mniejsze niż w 1975 r., spadek spowodowany głównie kolonoskopią. Rak skóry czerniaka również można leczyć chirurgicznie, jeśli zostanie wykryty wcześnie. Uważamy, że plan B musi być planem A, mówi Vogelstein.

Nowe badania krwi mogą to umożliwić. Po raz pierwszy naukowcy z Hopkins twierdzą, że są w zasięgu ogólnego narzędzia do badań przesiewowych, które można by wykorzystać do szerokiego skanowania – być może podczas corocznego badania fizycznego – pod kątem molekularnych śladów raka u osób bez objawów. Uważamy, że rozwiązaliśmy problem wczesnego wykrywania, mówi Victor Velculescu, badacz Hopkins, który prowadzi laboratorium w budynku obok Vogelsteina.

Uczynienie takiego badania przesiewowego rutynową praktyką w medycynie będzie wyzwaniem. Jedną z trudności jest to, że chociaż test może wykryć obecność DNA raka w organizmie, lekarze mogą nie wiedzieć, gdzie jest guz, jak niebezpieczny jest, a nawet czy warto go leczyć. Musimy uważać na to, jak o tym mówimy, mówi Daniel Haber, dyrektor Massachusetts General Hospital Cancer Center. Uważa, że ​​testy DNA krwi nie są jeszcze gotowe i mówi, że potrzebne będą bardzo duże badania, aby udowodnić, że są one przydatne. Mówi, że jest ogromny bar do pokonania.

Mimo takiego sceptycyzmu technologia zyskuje na popularności. Tony Dickherber, szef Programu Innowacyjnych Technologii Analizy Molekularnej w Narodowym Instytucie Raka, mówi, że pomysł skanowania krwi pod kątem DNA guza był w najlepszym razie marginalny zaledwie trzy lata temu. Ale teraz do akcji wkraczają laboratoria i firmy od Kalifornii po Londyn, wprowadzając szereg ulepszeń w technologii badań krwi i wspierających ją nowych danych. Ludzie zaczynają myśleć, że [Vogelstein] ma rację – to może być najlepszy sposób na postawienie wczesnej diagnozy, mówi. [To] można zrobić o wiele szerzej niż w przypadku innych technologii badań przesiewowych, które mamy, i można przeprowadzić badania przesiewowe pod kątem niesamowitej gamy nowotworów.

W lutym lekarze z Hopkins i 23 innych instytucji przeprowadzili największe dotychczas badanie swoich wyników. Przebadali guzy 846 pacjentów z 15 różnymi rodzajami raka. Odkryli DNA guza we krwi ponad 80 procent pacjentów z zaawansowanymi nowotworami, które się rozprzestrzeniły, i około 47 procent tych, u których nowotwór był nadal zlokalizowany i na najwcześniejszym etapie. W zaawansowanym raku jelita grubego DNA było zawsze widoczne.

Po raz pierwszy naukowcy z Hopkins twierdzą, że są w zasięgu ogólnego narzędzia do badań przesiewowych, które można by wykorzystać do szerokiego skanowania – być może podczas corocznego badania fizycznego – pod kątem molekularnych śladów raka u osób bez objawów.

Wyniki mogą na pierwszy rzut oka nie wydawać się imponujące. Test, który omija połowę czasu? Zaletą jest to, że według Velculescu testy są wyjątkowo specyficzne. Jeśli ty robić Jak dotąd wydaje się, że masz nowotwór DNA. To może dać przesiewowemu DNA przewagę nad obecnymi testami na raka prostaty i piersi, które często dają fałszywie pozytywne wyniki. To normalne, że krążące DNA we krwi; Stefanie Jeffrey, kierownik badań chirurgii onkologicznej na Uniwersytecie Stanforda, mówi, że nie jest normalne, aby krążące DNA pasowało do guza.

Dla Vogelsteina badania krwi oznaczają, że możliwe jest wczesne wykrycie ponad połowy nowotworów i potencjalne wyleczenie ich chirurgicznie. „Gdyby istniał lek, który wyleczyłby połowę raka, w Nowym Jorku odbyłaby się parada z taśmami”, mówi.

Początki

Wojna prezydenta Nixona z rakiem rozpoczęła się w 1971 roku, kiedy Vogelstein studiował na medycynie. Nastąpiły lata frustracji, gdy leki nie zdołały wpłynąć na liczbę zgonów z powodu raka. Zmieniło się to, że teraz wiemy, co powoduje raka. Prace Vogelsteina w latach 80., przeprowadzone z kolegą Kennethem Kinzlerem, pomogły wykazać kluczową rolę zmutowanych genów w chorobie. Naukowcy sporządzili teraz listę ponad 150 genów, które wydają się być kluczowymi czynnikami napędzającymi. Chociaż krajobraz genetyczny raka jest złożony, wszystkie mutacje DNA robią jedną rzecz: pozwalają niektórym komórkom na dalsze namnażanie się, gdy normalne komórki umierają. Powstały brak równowagi to rak.

Dla firm farmaceutycznych ten wgląd i lista genów były punktem wyjścia do miliardowych wysiłków na rzecz opracowania nowych leków na zaawansowane nowotwory. Ale dla Vogelsteina wiedza, że ​​mutacje DNA powodują raka, zawsze oznaczała coś innego: że powinno być możliwe wykrycie charakterystycznych zmian na wczesnym etapie, na długo przed zwykle zdiagnozowaniem choroby. A w onkologii to truizm: im szybciej wykryjesz raka, tym większe masz szanse.

Weźmy pod uwagę raka jelita grubego, typ, który Vogelstein badał najdokładniej. Zaczyna się od pojedynczej mutacji genu zwanego APC . Jednak od tego momentu mija średnio 30 lat, zanim komórki pozyskają kilka innych mutacji DNA, których potrzebują do rozprzestrzeniania się i zabijania. Każdego roku na raka jelita grubego umiera około 600 000 osób. Prawie wszyscy umrą tylko dlatego, że ich rak nie został wykryty w ciągu pierwszych 27 lat istnienia guza, mówi Vogelstein. To ogromne okno na interwencję w tym procesie.

Problem polegał na tym, że do czasu badań krwi nie było łatwego sposobu na znalezienie tych mutacji. Vogelstein pracuje nad schematami wczesnego wykrywania od lat 90. XX wieku, kiedy zaczął szukać DNA guza w moczu i kale, korzystając z dostępnych wówczas pracochłonnych metod. Uważa, że ​​profilaktyce i badaniom przesiewowym wciąż poświęca się zbyt mało uwagi, co stawia go, nawet teraz, w absolutnej mniejszości badaczy. Szacuje, że na leki przeznacza się 100 razy więcej dolarów przeznaczonych na badania niż na te strategie.

To może wyjaśniać, dlaczego pomimo swojej dominacji Vogelstein wydaje się mieć wiry na ramieniu. Grupa badawcza Hopkins, w skład której wchodzi kilku innych znanych badaczy, szybko publikuje nowe pomysły, ale często stara się odrzucić koncepcje naukowe, które są modne gdzie indziej. Każdy młody naukowiec, który chce tam pracować, zgodnie z tradycjami laboratorium, musi najpierw zaprezentować swoją wcześniejszą pracę naukową, nosząc koronę Burger King.

Ludwik Diaz

Pracami laboratorium nad badaniami krwi kierował Luis Diaz, onkolog, który został protegowanym Vogelsteina. Wpadł na pomysł badania krwi pod kątem DNA raka w 2005 roku, badając, czy żywiąca się mięsem bakteria może zostać wykorzystana do zwalczenia guzów. Prace obejmowały przeszczepianie ludzkich nowotworów myszom, a Diaz przypomina, że ​​potrzebował sposobu na monitorowanie guzów u myszy bez ich zabijania. On i jego kolega zdecydowali, że mogą to zrobić za pomocą badania krwi. Wkrótce zobaczyli, że poziom ludzkiego DNA podskakuje w dół i w górę, gdy leczenie działa lub kończy się niepowodzeniem. Gdyby mogli monitorować DNA z ludzkiego guza u myszy, czy nie działałoby to również u ludzi?

Pomysł nie był całkiem nowy. Od 1948 roku wiadomo, że swobodne DNA krąży w naszych żyłach i tętnicach. Zwykle jest to produkt odpadowy martwych komórek. Ale nowotwory również przenoszą DNA do krwi. U osoby umierającej na raka ilość DNA we krwi, która pochodzi z guza, może sięgać nawet 87 procent, ale często jest to znikoma ilość.

Kiedy Diaz zaczął przyglądać się temu pytaniu, wszystko to nie było jeszcze faktem, ale mętną możliwością. Aby opracować biopsję płynną, naukowcy z Hopkins musieli najpierw wymyślić sposoby na wydobycie DNA guza z przytłaczającego tła normalnego DNA. Pracując z krwią oddaną przez pacjentów z rakiem jelita grubego, których Diaz leczył w Baltimore, naukowcy początkowo prześledzili tylko cztery geny raka. Widzieli jednak, że DNA guza we krwi zniknie szybko – nawet w ciągu jednego dnia – po operacji lub leczeniu farmakologicznym tych pacjentów. Zdrowe osobniki kontrolne nigdy nie uzyskały pozytywnego wyniku. Zdaliśmy sobie sprawę, że ten test może zadać i odpowiedzieć na pytanie „Czy mam raka?”, mówi Diaz.

Hopkins uważa, że ​​jego test może być bardziej czuły niż jakiekolwiek inne narzędzie, które lekarze mają obecnie – przynajmniej w przypadku nowotworów, które są zbyt małe, aby można je było zobaczyć za pomocą urządzenia do obrazowania. Vogelstein szacuje, że guz musi zawierać co najmniej 10 milionów komórek, co czyni go wielkości główki szpilki, aby zrzucić wykrywalną ilość DNA. Dla kontrastu, aby był widoczny w MRI, guz musi być około 100 razy większy i zawierać co najmniej miliard komórek.

Lekarze Hopkins zaczęli używać testów DNA w celu ustalenia, czy złośliwe komórki pozostają u pacjentów, których guzy zostały usunięte chirurgicznie. Współpracując z Peterem Gibbsem, australijskim onkologiem, zeskanowali próbki krwi od 250 pacjentów operowanych z powodu wczesnego raka jelita grubego. Większość z tych osób zostanie wyleczona, ale oczekuje się, że do 30 procent wystąpi nawrót choroby, ponieważ nie wszystkie komórki nowotworowe zostały usunięte. Problem polega na tym, że lekarze nie wiedzą, u których pacjentów nastąpi nawrót. Chirurg powie: „Nie martw się – mamy wszystko”, mówi Diaz. Jest to dla mnie frustrujące, bo wtedy muszę powiedzieć pacjentowi: „Tak naprawdę nie wiemy, czy jesteś wyleczony”. Formularz. A sytuacja może ciągnąć się latami.

Pacjenci mogą się bać, lekarze nie są pewni, jak postępować. Pomysł zbadania zdrowych ludzi i powiedzenia im „Och, spójrz, gdzieś jest rak, ale nie wiemy, gdzie on jest” – cóż, to byłaby śmierć całego [pomysłu], mówi jeden z onkologów.

Pacjenci w Australii są sprawdzani pod kątem DNA guza we krwi sześć tygodni po operacji. Jak twierdzą naukowcy, do tej pory prawidłowo zidentyfikowali około połowy osób, u których nastąpił nawrót choroby. W przyszłości, mówi Vogelstein, ci pacjenci mogliby zostać oznaczeni do chemioterapii, co prawdopodobnie uratuje co najmniej jedną trzecią z nich. Jednak granice testu są również widoczne, ponieważ nadal brakowało połowy pacjentów, u których później rak pojawił się ponownie.

Diaz mówi, że może to wynikać z tego, że pozostałe komórki rakowe nie wydzielają wystarczającej ilości DNA do wykrycia. Być może osiągnęliśmy granice biologiczne, mówi. Jednak DNA raka może z czasem wzrosnąć do wykrywalnych poziomów, a okresowe ponowne testowanie pacjentów może to wychwycić. Chociaż testy Hopkinsa pozostają eksperymentalne, Diaz mówi, że ma do nich wystarczającą pewność, aby powiedzieć niektórym pacjentom, że nadal są chorzy, a innym, że prawdopodobnie są wyleczeni. Sześć do ośmiu tygodni później możemy im powiedzieć, czy są wyleczone, mówi. To bardzo satysfakcjonujące.

Masowe badanie przesiewowe

Vogelstein mówi, że jego ostatecznym celem jest przekształcenie badań krwi w sposób rutynowego sprawdzania wszystkich pod kątem raka. Naukowcy z Hopkins uważają, że mają wersję testu, która może to zrobić. Zamiast śledzić kilka kluczowych genów raka, sekwencjonują cały genom osoby za pomocą DNA z próbki krwi. Dzięki temu mogą policzyć, jak często fragmenty materiału genetycznego są niewłaściwie umieszczone lub wyglądają na pomieszane. Duża ilość przegrupowanego DNA to molekularny efekt uboczny obserwowany tylko na chromosomach komórek rakowych – wskazówka, że ​​rak jest obecny. Ale pełna sekwencja genomu jest nadal droga. Jeśli dana osoba ma raka, nie masz nic przeciwko wydaniu 5000 dolarów na test DNA. Ale nie możesz mieć testu, który kosztuje 1000 USD, który możesz wykonać podczas rocznego badania fizycznego, mówi Vogelstein. Celem jest uzyskanie technologii na tyle taniej, aby można ją było wykorzystać w badaniach przesiewowych.

To może zająć trochę czasu. Koszt sekwencjonowania DNA spada bardzo szybko, ale genom za 100 dolarów – cena, która może być wystarczająco niska dla ogólnego testu przesiewowego – może być oddalony o 10 lat. W międzyczasie Hopkins rozpoczął kilka badań, głównie na osobach predysponowanych do raka, aby ustalić, czy techniki mogą wykryć nowotwory wcześnie u zdrowych ludzi. Jedna obejmuje 800 osób zagrożonych rakiem trzustki. W tych nietypowych przypadkach ludzie mają cysty na trzustce, które czasami przekształcają się w raka, ale czasami nie. Badanie kliniczne rozpoczęło się po pacjentach w 2012 roku, a naukowcy po raz pierwszy przyjrzą się wynikom pod koniec tego roku.

Rak trzustki to dobry przypadek testowy do wczesnych badań przesiewowych. Nie jest to bardzo powszechny rak, ale jest czwartą najczęstszą przyczyną zgonów z powodu raka w Stanach Zjednoczonych, ponieważ jest wyleczony tylko w 4% przypadków. Jeśli zostanie wykryty bardzo wcześnie, zanim się rozprzestrzeni, wskaźnik przeżywalności wzrasta do około 25 procent. (Założyciel Apple Steve Jobs zmarł na inny rodzaj raka trzustki, zwany guzem neuroendokrynnym, w wieku 56 lat.)

Ale rozszerzenie testów DNA na wszystkich to ogromny krok naprzód. Haber, główny onkolog z Massachusetts, mówi, że technologia, taka, jaka jest obecnie pomyślana, może informować lekarza o obecności raka. Ale w przeciwieństwie do skanu obrazowego lub biopsji, może sprawić, że będziesz musiał zgadywać, gdzie to jest w ciele. Pacjenci byliby przerażeni, lekarze niepewni, jak postępować. Pomysł zbadania zdrowych ludzi i powiedzenia im „Och, spójrz, gdzieś jest rak, ale nie wiemy, gdzie on jest” – cóż, to byłaby śmierć całego [pomysłu], mówi Haber.

Medycyna ma precedens w kiepskim radzeniu sobie z testami prognostycznymi. Rozważ test PSA, który wykrywa białko powiązane z rakiem prostaty. Test nie tylko daje fałszywie dodatnie wyniki przez większość czasu, ale niektóre guzy, które faktycznie wykrywa, rosną tak wolno, że nie są warte leczenia. Miliony mężczyzn zostały leczone z powodu raka, który ostatecznie nie miał na nich wpływu. Według jednego szacunku na każdych 47 mężczyzn, którym usunięto prostatę, uniknięto jednej śmierci z powodu raka. Badania przeprowadzone przez naukowców z Dartmouth College sugerują, że mammografia prowadzi również do nadmiernej diagnozy i nadmiernego leczenia. Około 25 procent wykrytych i leczonych raka piersi nie powodowałoby żadnych objawów. Testujesz wszystkich i w końcu leczysz ludzi pod kątem chorób, które nigdy nie miałyby znaczenia, ponieważ albo nie mieliby postępu, albo dlatego, że ludzie umierają z powodu czegoś innego, mówi Jonathan Skinner, ekonomista ds. zdrowia w Dartmouth. Wady wczesnych badań przesiewowych mogą być bardzo wysokie.

Jednak w Hopkins Velculescu ma nadzieję, że masowe badania przesiewowe DNA pod kątem raka staną się rzeczywistością. Jeśli nie możesz zrobić różnicy, to może chciałbyś pozostać ignorantem, mówi. Ale nie wyobrażam sobie, żeby wiedza o raku nie pomogła pacjentom. Może nie będziemy działać dramatycznie na każdej informacji. Może nic nie robimy. Ale dzięki tym testom tak łatwo byłoby je dalej wykonywać i mówić pacjentowi: „Zobaczmy, jak się rozwinie”.

Jak dotąd firmy nie mówią głośno o szerokich badaniach przesiewowych w kierunku raka u pozornie zdrowych pacjentów. Na razie Personal Genome Diagnostics, startup zajmujący się testami diagnostycznymi założony przez Diaz i Velculescu, oraz kilku konkurentów, takich jak Boreal Genomics i Guardant Health, oferuje biopsje płynne tylko pacjentom, którzy walczą z nowotworem w późnym stadium. W przypadku tych pacjentów testy mogą ujawnić, czy leczenie działa na czas, aby spróbować czegoś innego, jeśli nie jest. Innym cennym zastosowaniem tej technologii jest śledzenie konkretnych mutacji DNA prowadzących do guzów pacjenta. Ponieważ celem jest wiele nowych leków przeciwnowotworowych — blokują one określone procesy molekularne — pacjenci otrzymują je tylko wtedy, gdy ich guz ma odpowiadać. Lekarze mogą już używać testów DNA na kawałkach guza uzyskanych w wyniku biopsji tkanek. Ale nieinwazyjne badania krwi mogłyby być łatwiejsze i bezpieczniejsze, umożliwiając częstszą ocenę pacjentów. Ponieważ DNA raka ulega ciągłej mutacji, może to pomóc pacjentom w zmianie leków w razie potrzeby.

Dla Helmy Eltoukhy, dyrektora generalnego Guardant, biopsje płynne to ogromny pomysł o wielu zastosowaniach. Ze względów komercyjnych i medycznych jego firma na razie sprzedaje testy tylko osobom chorym na raka. Ale mówi, że wczesne testy przesiewowe są na mapie drogowej jego firmy. To oczywiście Święty Graal, mówi. Wyobraź sobie aplikacje i nad tym pracujemy.

Zapytałem zarówno Vogelsteina, który ma 65 lat, jak i Velculescu, który ma 44 lata, czy kiedykolwiek testowali siebie. Obaj powiedzieli nie. Jednak ogólnie rzecz biorąc, mężczyźni w Stanach Zjednoczonych mają 40 procent szans na zachorowanie na raka, a szanse rosną wraz z wiekiem. Jeśli ci badacze nie starali się o przeprowadzenie badań przesiewowych, wydaje się wątpliwe, czy szersza publiczność również będzie chętna do tego. Aby badanie przesiewowe było szeroko przeprowadzane jako środek zdrowia publicznego, cała społeczność medyczna będzie musiała w nim uczestniczyć, a to zajmie dużo czasu.

Vogelstein nie jest naiwny. Nadal będziemy potrzebować nowych leków do leczenia osób, które i tak zachorują na raka. Pozostaje jednak przekonany, że najlepszym sposobem na pokonanie raka w późnym stadium jest zapobieganie mu. Kiedy złożyłem kondolencje Vogelsteinowi z powodu śmierci jego brata, odsunął je na bok. Dlatego wykonujemy pracę, mówi. Za sto lat, kiedy rak i śmierć z powodu raka będą o wiele rzadsze, wiele z nich będzie wynikiem wczesnego wykrycia, a nie tego, że będziemy w stanie wyleczyć ciało pełne guzów.

Ta historia została zaktualizowana 13 sierpnia, aby wyjaśnić, że Steve Jobs nie miał raka trzustki, który naukowcy z Hopkins próbują wykryć w badaniu 800 pacjentów.

ukryć