Wyścig jednej kobiety, by rozbroić genetyczną bombę zegarową w jej genach

sojusz prionowy

W 2011 roku Sonia Vallabh otrzymała raport genetyczny, który zawierał wyrok śmierci. Ale zawierał też mapę, jak uciec.

Dowiedziała się, że jej ciało zawiera mutację genu, pojedynczą niewłaściwą literę DNA w genie prionowym, co ostatecznie doprowadziło do rzadkiej choroby mózgu zwanej śmiertelną bezsennością rodzinną. Jej matka zmarła na nią rok wcześniej, a test wykazał, że Vallabh również odziedziczyła tę wadę.

Do tej pory decyzja Vallabh i jej męża, Erica Minikela, by spróbować zapobiec jej chorobie — historia miłosna prionów, ten Nowojorczyk nazwał to – jest dobrze znany. Po diagnozie genetycznej bomby zegarowej porzucili karierę w prawie i inżynierii i zostali naukowcami oddanymi jej rozbrajaniu. Spodziewają się doktoratów na wiosnę (patrz Sonia Vallabh, 35 Innovators Under 35, 2016).

Teraz, po siedmiu latach, myślą, że znaleźli lekarstwo, które może to zrobić. Nazywa się to lekiem antysensownym, rodzajem cząsteczki lustrzanego odbicia, która, jeśli dotrze do mózgu, może znacznie zmniejszyć ilość białka prionowego. Mogłoby to potencjalnie zapobiec tajemniczej reakcji łańcuchowej nieprawidłowego fałdowania białek, która charakteryzuje choroby prionowe.

Mniej białka, argumentuje Vallabh, i mniejsze prawdopodobieństwo, że zachoruje.

Dwa tygodnie temu, na swoim blogu Vallabh ogłosiła, że ​​ona i Minikel współpracują z partnerem handlowym, kalifornijską firmą biotechnologiczną Ionis, która specjalizuje się w związkach antysensownych. Po raz pierwszy z optymizmem patrzę na konkretną strategię terapeutyczną – napisała. Jest prawdopodobne, że antysens może leczyć chorobę za naszego życia.

Wyścig Vallabh, by zapobiec własnej chorobie prionowej, rodzi pytanie o wiek genetyczny. Biorąc pod uwagę doskonały plan DNA twojej odziedziczonej choroby, jaka jest twoja szansa na powstrzymanie jej w swoim życiu lub u kogoś, kogo kochasz?

Istnieją powody, by sądzić, że tego rodzaju medyczne strzały z dystansu stały się bardziej prawdopodobne. Dzieje się tak dlatego, że sekwencjonowanie genów może tanio ujawnić wady molekularne, ale także dlatego, że zestaw obiecujących technologii – antysens, terapia genowa i edycja genów CRISPR – jest w stanie zastąpić geny lub je wyciszyć, w efekcie naprawiając problemy genetyczne u ich źródła.

Zbliżenie na tkankę mózgową dotkniętą prionami, nieprawidłowo sfałdowanym białkiem, które jest toksyczne dla neuronów. Wikimedia Commons

Co więcej, te terapie wykorzystują kod genetyczny; w rzeczywistości są zrobione z DNA lub RNA. Oznacza to, że są zasadniczo modułowe i programowalne. Przynajmniej na papierze można teraz wziąć każdą wadę genetyczną i szybko naszkicować antidotum.

W rzeczywistości opracowywanie leków jest niezwykle skomplikowane. Większość leków zawodzi, zniszczona przez biologiczne niespodzianki i nieoczekiwaną toksyczność dla ludzkiego organizmu. Ale Vallabh mówi, że we wczesnych, niejasnych dniach jej poszukiwań otrzymała krytyczne porady od Erica Landera, biologa, który kieruje Broad Institute, gdzie teraz razem z Minikelem studiują i pracują. Powiedział jej, żeby skupiła się na samym błędzie genetycznym, którego plan był w jej diagnozie.

Musisz zobaczyć, co masz w dłoni i przestać patrzeć, wspomina jego słowa.

Oznaczało to, że nie trzeba czekać na odpowiedź na ważne naukowe niewiadome, takie jak to, co białko prionowe robi w organizmie lub dlaczego, gdy się niepoprawnie fałduje, zabija komórki mózgowe. Jest tak wiele interesujących pytań na temat choroby prionowej, mówi Vallabh, który ma 34 lata. I te pytania nadal będą się pojawiać, gdy będziemy je leczyć.

Choroby prionowe są bardzo dziwne, ponieważ nie są powodowane przez wirus, ale przez zakaźne białko. Obejmują one scrapie u owiec, Kuru (rozprzestrzenianie się przez kanibalizm), chorobę Creutzfelta-Jakoba i ludzką wersję choroby szalonych krów.

Kluczowym spostrzeżeniem dotyczącym leków było to, że myszy skonstruowane tak, aby nie miały genu białka prionowego, nigdy nie chorują, nawet gdy naukowcy wstrzykują im zakaźne priony do mózgu. Biologiczna koncepcja prionu to białko, które zmienia jego konformację i może tworzyć kolejne kopie. To samo-szablonowanie. To pozwala mu się rozprzestrzeniać, mówi Kurt Giles, badacz z laboratorium Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Francisco, gdzie po raz pierwszy odkryto priony. To prowadzi do idei redukcji [białka]. Im mniej tego jest, tym mniej szablonów.

W przypadku terapii genetycznych pojawia się jednak kolejny problem, który polega na tym, jak wprowadzić je do organizmu, aby dotarły na przykład do miliardów komórek mózgowych.

Technologia antysensowna, stworzona kilkadziesiąt lat temu, miała swój wielki przełom w zeszłym roku, kiedy lek opracowany przez Ionis okazał się zdumiewająco skuteczny w leczeniu neurologicznego zaburzenia wieku dziecięcego, rdzeniowego zaniku mięśni.

Do tego czasu Vallabh i Minikel zostali przedstawieni firmie Ionis, a firma zgodziła się dostarczyć im związki antysensowne ukierunkowane na gen prionowy do testowania na myszach. Holly Kordasiewicz, szefowa neuronauki w Ionis, wspomina spotkanie z 2014 roku. Wyszliśmy z pokoju, mówiąc, że musimy zrobić wszystko, co w naszej mocy, aby pomóc tym ludziom – mówi.

Firma dała Vallabhowi i Minikelowi listę rzeczy do zrobienia, którą szybko przepracowali. Rejestr pacjentów? Sprawdzać. Badania na zwierzętach? Sprawdzać. Biomarker pokazujący, czy lek działa? Te badania również są w toku w bostońskim szpitalu badającym poziom białka prionowego w płynie mózgowo-rdzeniowym.

Sonia i Eric robią to bez prawdziwego finansowania, po prostu starając się, aby tak się stało, mówi Jeff Carroll, inny cierpliwy naukowiec (ma mutację na chorobę Huntingtona), który wprowadził ich do Ionis.

Jednym z problemów, który nie jest tak łatwy do rozwiązania, jest to, że choroba prionowa jest zdumiewająco rzadka, szybko śmiertelna i rzadko diagnozowana z wyprzedzeniem. Oznacza to, że nie było wielkiego wołania o zabiegi. Może tylko 200 osób w USA wie, że mają bombę zegarową taką jak Vallabh, mówi, a obecnie nie ma ani jednego leku w testach na ludziach. Na początku Ionis poinformował parę, że współpraca ma charakter ściśle akademicki, a nie komercyjny.

Ale poprzez usunięcie białka prionowego u jego źródła, leczenie antysensowne może pomóc w szeregu rzadkich schorzeń z nim związanych. Śmiertelna bezsenność jest rzadkością, podobnie jak przypadki choroby szalonych krów, ale dodanie tych ultrarzadkich chorób razem sprawia, że ​​jako grupa są nieco mniej rzadkie.

Vallabh i Minikel twierdzą, że mają teraz dowód na to, że antysensowne cząsteczki Ionis częściowo chronią myszy przed chorobą prionową. Zwierzęta, którym podano lek, żyją o 70 procent dłużej.

Kordasiewicz określa teraz program jako projekt komercyjny w Ionis, choć pozostaje on zbyt mały i na wczesnym etapie, by pojawił się na liście leków w fazie rozwoju firmy. To, co się zmieniło, to dane, które wyglądają na tyle dobrze, że uważamy, że możemy mieć lek za pięć lat, mówi.

Vallabh ma nadzieję, że wszystko pójdzie jeszcze szybciej. Śmiertelna bezsenność może zacząć doskwierać jej jutro lub za 30 lat. Nie da się tego przewidzieć. Ona i Minikel właśnie mieli swoje pierwsze dziecko. Dziewczyna została poczęta przez IVF, a Vallabh mówi, że laboratorium zastosowało test genetyczny, aby upewnić się, że nie będzie nosiła mutacji.

Aby się uratować, nie wystarczy mieć narkotyk. Ona musi to zdobyć zanim ona zawsze zachoruje. Jednak lekarze mają niewielkie doświadczenie w podawaniu przez wiele lat takiego genetycznego leku jako formy profilaktyki.

Ustalenie, jak przeprowadzić takie badanie, jest kolejnym wyzwaniem dla Vallabh i jej męża. Wygląda na to, że mają nadzieję, że amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków zezwoli na przeprowadzenie badań profilaktycznych u pacjentów, którzy są nosicielami mutacji prionowych. Ponieważ zachorowanie (lub nie) może zająć dziesiątki lat, takie badanie opierałoby się na biomarkerze, np. czy zastrzyki antysensowne mogą obniżyć poziom białka prionowego w płynie mózgowo-rdzeniowym.

Vallabh powiedziała mi, że zgłosi się na ochotnika do zażycia leku. Ogólnie rzecz biorąc, mówi, poruszamy się znacznie szybciej, niż ktokolwiek mógłby się spodziewać, z powodu tego pięknego, czystego planu genetycznego, który nam wręczono.

ukryć