Wysoka stawka w terapii genowej

Kathy High nie śpi obecnie dobrze. Hematolog z University of Pennsylvania, cierpiący na chroniczną bezsenność, ma teraz jeszcze mniej odpoczynku niż zwykle. Powód? Naprężenie. High robi terapię genową.

To nie są łatwe czasy dla High i innych badaczy próbujących wyleczyć pacjentów za pomocą DNA. Kilkaset metrów dalej od biura High’s Children’s Hospital w Filadelfii, w głównym szpitalu Penn, 18-letni Jesse Gelsinger zmarł we wrześniu ubiegłego roku po otrzymaniu terapii genowej na rzadką chorobę wątroby. Śmierć nastolatka skłoniła społeczność zajmującą się terapią genową do szeroko zakrojonych badań duszy i intensywnej kontroli ze strony Food and Drug Administration. W styczniu FDA zawiesiła na czas nieokreślony wszystkie badania prowadzone na ludziach w Penn Institute for Human Gene Therapy, w tym te, na które zgłosił się na ochotnika Gelsinger.

Ta historia była częścią naszego wydania z marca 2000 r.

• Zobacz resztę numeru
• Subskrybuj

Ciszej i już przed śmiercią Gelsingera, niegdyś entuzjastyczne prywatne firmy wycofywały się z terapii genowej. W 1998 roku szwajcarska firma farmaceutyczna Novartis wyłączyła swój flagowy projekt terapii genowej guzów mózgu. Biotechnologiczna potęga Chiron praktycznie wyeliminowała nowe wewnętrzne badania nad terapią genową w zeszłym roku. Z 14 firm biotechnologicznych sponsorujących próby terapii genowej w 1995 r. połowa nie istnieje już jako firmy niezależne, a ceny akcji większości osób, które przeżyły, spadły.

Kierując się logiką wyników, wiele firm zdecydowało, że rozsądniej jest inwestować w sprawdzone strategie leczenia niż w wysoce eksperymentalne leczenie, które do tej pory nie przyniosło żadnych ostatecznych lekarstw. Na konferencji w listopadzie ubiegłego roku Inder Verma z Salk Institute – wybitny badacz w dziedzinie terapii genowej, scharakteryzował dotychczasowe sukcesy terapii genowej jako prawie nieistniejące. Ale Verma, High i wielu ich kolegów zdecydowało się wytrwać pomimo publicznej kontroli i chłodnych stóp w branży. Jedna motywacja: pracują nad genetycznym leczeniem hemofilii i wierzą, że ta choroba może być pierwszą wyleczoną terapią genową.

W dziedzinie terapii genowej wiele zależy od wyników badań nad hemofilią. Jeśli jest lekarstwo, rozkwit – i korporacyjne inwestycje – mogą powrócić. Jeśli to bankructwo, całe przedsięwzięcie zbliża się o krok do ślepego zaułka. Przemawiając do małej grupy zmęczonych kolegów podczas dorocznego spotkania Amerykańskiego Towarzystwa Terapii Genowej w czerwcu ubiegłego roku, ówczesny prezydent Jim Wilson, dyrektor Penn Institute for Human Gene Therapy, uchwycił nastrój chwili. Stawka jest niewiarygodnie wysoka, powiedział Wilson. Choć raz mogę powiedzieć to, co naprawdę myślę: mam nadzieję, że to zadziała.

Niezachwiany

Ojciec Kathy High myślał kiedyś, że będzie lepszym naukowcem niż lekarzem, mówi, ponieważ miał wrażenie, że panikowałam w obliczu niebezpieczeństwa. To przesada, twierdzi High, i nawet gdy jej koledzy na ulicy stoją w obliczu zamknięcia narzuconego przez FDA, nadal obowiązującego, gdy TR trafiło do prasy, nie jest w stanie się wycofać. Ma kilka powodów, by nie ustępować. Po pierwsze, używa bezpieczniejszego systemu dostarczania terapii genowej lub wektora, niż ten, który zabił Gelsingera. A choroba, którą próbuje wyleczyć – hemofilia – jest bardziej powszechna i mniej skomplikowana w leczeniu genetycznym niż choroba Gelsingera.

High współpracuje z Alamedą w Kalifornii i genetykiem z Avigen ze Stanford, Markiem Kay, i mają dużą konkurencję. Dwie inne firmy biotechnologiczne, Transkaryotic Therapies (TKT) z Cambridge w stanie Massachusetts i Emeryville w Kalifornii, również rozpoczęły badania kliniczne, aby przetestować własne wersje terapii genowej hemofilii. Co najmniej cztery inne firmy biotechnologiczne wykazały zainteresowanie dołączeniem do wyścigu.

Terapeuci genowi traktują hemofilię jako chorobę, której leczenie zacznie usprawiedliwiać miliardy przeznaczane na badania, przyciągać nowe prywatne inwestycje, wypełniać szum szumu i usuwać piętno niepowodzenia. Ten rodzaj sukcesu będzie miał duży wpływ, mówi Joe Glorioso, dyrektor centrum terapii genowej Uniwersytetu w Pittsburghu, przynajmniej w społeczności inwestorów, na to, czy powinniśmy wspierać ten rodzaj biotechnologii, czy nie. Poza odkupieniem pola, lekarstwo na hemofilię byłoby spóźnioną, ale sprawiedliwą nagrodą dla populacji pacjentów, która cierpiała z powodu wielkiego bólu w ciągu ostatnich 20 lat.

Hemofilia to dziedziczna skaza krwotoczna, która dotyka prawie wyłącznie mężczyzn. Jest to spowodowane uszkodzeniem lub brakiem genu jednego z dwóch czynników krzepnięcia białek, czynnika VIII lub czynnika IX. Większość osób z hemofilią – około 17 000 w samych Stanach Zjednoczonych – leczy swoje krwawienia poprzez wstrzykiwanie skoncentrowanego czynnika wytwarzanego z produktów krwiopochodnych lub poprzez inżynierię genetyczną. We wczesnych latach osiemdziesiątych produkty krwiopochodne skażone wirusem HIV zdziesiątkowały społeczność hemofilii. Sześćdziesiąt procent naszych rodzin zmarło kogoś lub miało AIDS w wyniku przetoczenia materiału, mówi specjalista od hemofilii z nowojorskiego Centrum Medycznego Mount Sinai, Lou Aledort.

John Lanzon, 52-letni technolog medyczny z Detroit, jest typowy dla swojego pokolenia chorych na hemofilię. Lanzon chodzi utykając, spuścizna po operacji podwójnej wymiany stawu kolanowego, a jego łokcie przypominają sękate drewno wyrzucone przez morze. Dzieje się tak dlatego, że osoby z hemofilią nie krwawią w niekontrolowany sposób z ran ciętych, ale raczej do stawów, które cierpią z powodu długotrwałych uszkodzeń, częściowo z powodu enzymów rozkładających krew. Zanieczyszczony czynnik spowodował zapalenie wątroby typu B i C Lanzona, a także HIV, chociaż nie rozwinął jeszcze AIDS. Lepsze praktyki badań przesiewowych krwi i obróbki cieplnej, wraz z inżynierią genetyczną, sprawiły, że dzisiejsze metody leczenia są bezpieczne, ale nie idealne. Czynnik zatrzyma krwawienie, mówi Lanzon, ale nie pomoże w stanach zapalnych i bólu.

Ponieważ czynniki krzepnięcia są niezwykle drogie (ponad 1000 dolarów za dawkę), większość osób z hemofilią, w tym Lanzon, leczy się dopiero po rozpoczęciu krwawienia. Zabiegi profilaktyczne są dla dzieci bolesnym obciążeniem. Dodanie dobrej kopii wadliwego genu, jeśli zadziała, zapewni stały dopływ czynnika krzepnięcia do krwi i całkowicie wyeliminuje krwawienia. Zamiast służyć jako środek paliatywny, byłby lekarstwem. Pojedyncza terapia, która powstrzymałaby chłopców od bólu lub trwałej niepełnosprawności stawów, mówi, że hematolog ze Szpitala Dziecięcego w Filadelfii, Katie Manno, lekarka odpowiedzialna za podawanie pacjentom eksperymentalnego leczenia High, byłaby idealna.

Nieprawdopodobny krzyżowiec

Na pierwszy rzut oka High wydaje się mało prawdopodobną osobą, która mogłaby żywić nadzieje pacjentów i badaczy na wyleczenie z hemofilii. Jest małą, schludnie ubraną kobietą, której rozbrajająca życzliwość i przyjemna dykcja z Północnej Karoliny sprawiają, że łatwo ją nie docenić. W jej głosie nie ma cienia protekcjonalności – coś rzadkiego u lekarza jej postury. Ale jest kobietą siły, która zrobiła sobie wrogów wśród kolegów i konkurentów. Jest hetero, mówi to, w co wierzy, a ludzie nie chcą słyszeć prawdy, mówi Lou Aledort.

High od ponad dekady nieustannie prowadzi terapię genową hemofilii. Pod koniec lat 80., kiedy była młodszym wykładowcą na Uniwersytecie Północnej Karoliny, jej laboratorium sklonowało gen psiego czynnika IX. Po opuszczeniu UNC High kontynuowała eksperymenty z uniwersytecką kolonią psów z hemofilią. Skuteczne leczenie psów przez jej zespół jest jednym z powodów, dla których naukowcy sądzą, że terapia genowa hemofilii może dobrze działać u ludzi.

Innym powodem jest to, że nowy gen czynnika krzepnięcia musiałby znaleźć drogę tylko do stosunkowo niewielkiej liczby komórek, aby zmienić stan pacjentów. Zaledwie 1,5 procent normalnego poziomu czynnika powinno znacznie skrócić epizody krwawienia, a 5 procent powinno skutecznie wyleczyć. Co więcej, białko musi tylko dostać się do krwiobiegu, a nie do konkretnego narządu lub tkanki, aby wykonać swoje zadanie.

Wreszcie, wiedza, czy leczenie działa – czy nie – nie będzie trudne. Wystarczy pobrać próbkę krwi, oddzielić osocze od czerwonych krwinek i przeprowadzić prosty test krzepnięcia. Dużym problemem związanym z innymi chorobami, które naukowcy próbowali leczyć za pomocą terapii genowej, takimi jak mukowiscydoza, jest to, że prawie niemożliwe jest dokładne zmierzenie poziomu normalnego białka, a poprawa objawów może nie być widoczna przez lata. Pod tym względem hemofilia jest łatwa, mówi High: Wszystko, co musimy zrobić, to pobrać krew.

Jednak tak wyraźny odczyt oznacza, że ​​porażka będzie oczywista wraz z sukcesem. A to tylko jedna z rzeczy, które utrzymują wysoki poziom w nocy. Martwi się na przykład przedwczesnymi wyciekami danych i martwi się, że reporterzy pomylą się w swoich faktach. Zastanawia się też, czy powinna spędzać więcej czasu z trójką swoich dzieci. Ale kiedy obserwowała, jak chirurg wstrzykuje pierwszą dawkę jej wektora w udo pacjenta w czerwcu zeszłego roku, jej niepokój ustąpił (przynajmniej chwilowo) uldze: nic złego się nie wydarzyło.

Zdrów i cały?

Wszystkie trzy trwające obecnie badania nad hemofilią na ludziach, w których uczestniczyło 21 pacjentów, kiedy TR trafiło do druku, to przede wszystkim badania dotyczące bezpieczeństwa. Jednak silna presja, aby pokazać, że terapia genowa działa, skłoniła zaangażowane firmy do snucia najlepszej możliwej historii. W czerwcu ubiegłego roku Chiron pozwolił The Washington Post przeprowadzić wywiad z pacjentem, który powiedział reporterowi, że krwawienie z nosa zakończyło się wcześniej niż zwykle. Główny badacz badania TKT, hematolog z Harvardu, David Roth, powiedział TR, że nie tylko żaden z jego pacjentów nie miał znaczących skutków ubocznych, ale że przynajmniej w jednym przypadku wydaje się, że występuje zmniejszenie spontanicznych krwawień. Roth podkreślił jednak, że jest za wcześnie na wyciąganie wniosków.

Avigen zrobił największy plusk. W grudniowym komunikacie prasowym ogłoszono, że pierwsi trzej pacjenci mieli aktywność czynnika IX i potrzebowali mniejszej ilości wstrzykiwanych dawek czynnika niż przed badaniem. Aledort z Mt. Sinai Medical Center zapoznał się z danymi na początku grudnia. Choć ostrożny i entuzjastyczny, stwierdził, że wyniki są dalekie od rozstrzygających. Myślę, że jest o wiele za wcześnie, aby powiedzieć, że to jest odpowiedź, mówi. Na przykład jeden pacjent rzeczywiście wytworzył terapeutyczny poziom czynnika IX, ale później ten poziom spadł. Jeśli chodzi o pacjentów, którzy potrzebują mniej czynnika po leczeniu, pytanie brzmi, czy jest to efekt placebo, czy jest prawdziwy? mówi Aledort. Skąd, do diabła, jeszcze ktoś o tym wie? Jury będzie na chwilę nieobecne. Gdybyś naprawdę poszedł rok, a nawet sześć miesięcy, ze stałymi poziomami [czynnika], powiedziałbym, że to działa, mówi Aledort.

I chociaż w ciągu pierwszych sześciu miesięcy leczenia nie było widocznych złych skutków, nie oznacza to, że nigdy ich nie będzie. Jednym z największych niebezpieczeństw są przeciwciała hamujące lub inhibitory. Samo to słowo napawa lękiem u chorych na hemofilię. Ogólnie około 20 procent w pewnym momencie wytworzy inhibitory, które uniemożliwiają działanie czynnika. Ogromne dawki czynnika mogą często pokonać te przeciwciała, ale osoby z inhibitorami mają tendencję do większego cierpienia i umierania wcześniej niż osoby bez inhibitorów. Ze względu na ryzyko krwotoku operacja staje się niemożliwa, mówi Aledort, a urazy nierzadko prowadzą do śmierci.

Lekarstwo czy katastrofa?

Do połowy lata proces High i proces Chirona powinny się zakończyć. (TKT planuje zakończyć prace do końca roku.) Niecierpliwie wyczekiwane są wyniki. Jak Jim Wilson powiedział badaczom hemofilii na czerwcowym spotkaniu Amerykańskiego Towarzystwa Terapii Genowej: Świat obserwuje, co robicie i co dzieje się w badaniach klinicznych.

Lekarstwo na hemofilię może pobudzić terapię genową. Byłby to ogromny impuls w tej dziedzinie, szczególnie w świetle negatywnych wydarzeń, które miały miejsce ostatnio, mówi badacz z University of Michigan, Jeff Chamberlain, który pracuje nad dystrofią mięśni Duchenne'a. Osiągnięcie to nie tylko podniosłoby morale, mówi Chamberlain, ale mogłoby również przyciągnąć błyskotliwych naukowców w tej dziedzinie i pomóc w promowaniu technologii w całym spektrum chorób. Analitycy branżowi są zgodni. Byłby to jeden z pierwszych kroków w kierunku walidacji terapii genowej jako protokołu leczenia, mówi Anthony Shimkin z Wedbush Morgan Securities w Los Angeles. Ale odwrotną stroną scenariusza jest to, że niepowodzenie w hemofilii – biorąc pod uwagę wszystkie zalety tej choroby – może jeszcze bardziej podważyć zaufanie do terapii genowej. To byłby ogromny problem, mówi analityk biotechnologiczny Al Rauch z First Union Securities w Chicago, ponieważ tak naprawdę nie można wymyślić dobrego powodu, dla którego to by nie zadziałało. Rozczarowanie hemofilią, mówi Rauch, wskazywałoby, że ludzie bardzo mało rozumieją, jak działa [terapia genowa].

Czy to może opóźnić całe pole? Myślę, że jest taka możliwość, mówi Shimkin. Ale szybko podkreśla, że ​​terapia genowa przetrwa bez względu na wynik badań z hemofilią: nie będzie to tak bardzo przypadek „terapia genowa nie zostanie tutaj”, ile „wróćmy do deski kreślarskiej”.

Sukces lub porażka terapii genowej w hemofilii może być znana za kilka miesięcy, ale na niektóre pytania nie uzyskamy odpowiedzi przez lata. Czy nowy gen, losowo umieszczony w chromosomie komórki, wywoła raka? Czy dostanie się do komórek rozrodczych (w tym przypadku plemników) i zostanie przekazany dzieciom? To może być katastrofalne, ponieważ każda komórka w ciele odziedziczyłaby obcy gen. Normalnie komórki selektywnie tłumią ekspresję wielu genów, utrzymując je w stanie uśpienia, ale nowy gen, ze względu na sposób, w jaki został skonstruowany, byłby włączony wszędzie. Taka nadpobudliwość może być katastrofalna dla rozwijającego się płodu, mówi badacz terapii genowej Jon Gordon z Mount Sinai Medical Center.

Większość badaczy pracujących z wektorami wirusowymi uważa, że ​​ryzyko to jest minimalne. (Laboratorium High odkryło, że wektor Avigena przedostaje się do jąder królików, ale nie do ich plemników). Mimo to szokująca śmierć Jessego Gelsingera pokazała, jak wektor powszechnie uważany za bezpieczny może wywołać paskudną niespodziankę. Nie jesteśmy jednak zbyt wyrafinowani, jeśli chodzi o kontrolowanie tego, co robimy, kiedy podajemy te wektory, mówi Gordon. Ich rozkład biologiczny, ich los i sposób, w jaki zachowują się in vivo – mamy dużo wiedzy, której nie udało nam się jeszcze zdobyć.

Do końca roku, kiedy ostatnie z tych badań powinny się zakończyć, ponad 30 pacjentów z hemofilią będzie narażonych na nieznane ryzyko. Są naprawdę odważni, mówi Kathy High. Bezpieczeństwo na bok, czy terapia genowa zadziała? High jest przekonany o jej woli, zwłaszcza przy wyższych dawkach zaplanowanych na koniec próby. Ale co, jeśli inhibitory się rozwiną – lub gorzej? Jeśli doszłoby do zgonu chorego na hemofilię, cofnęłoby się to o dekadę, mówi hematolog z University of North Carolina Gilbert White.

High, jak zawsze, jest czujna na wszelkie oznaki kłopotów – nawet w ciasteczkach z wróżbą, które są dostarczane z chińskimi obiadami, które lubi zamawiać. Ostatnie wydawało się złowieszcze: kiedy wszystko idzie dobrze, to czas na przygotowanie się na niebezpieczeństwo.

ukryć