Wytwarzanie dopaminy w mózgu za pomocą terapii genowej

Pacjenci z chorobą Parkinsona, którzy przyjmują lek lewodopę lub L-dopę, są nieuchronnie rozczarowani. Na początku, w okresie miesiąca miodowego, opanowuje się ich objawy (w tym drżenie i problemy z równowagą). Ale z czasem lek staje się mniej skuteczny. Mogą również potrzebować bardzo wysokich dawek, a niektórzy zaczynają spędzać godziny dziennie w stanie prawie zamrożonego paraliżu.

Firma biotechnologiczna o nazwie Voyager Therapeutics uważa, że ​​może rozszerzyć działanie L-Dopa, stosując zaskakujące podejście: terapię genową. Firma z siedzibą w Cambridge w stanie Massachusetts testuje pomysł u pacjentów z chorobą Parkinsona, którzy zgodzili się poddać operacji mózgu i wstrzyknięciu nowego DNA.

Ilustracja autorstwa Sergio Membrillas

Choroba Parkinsona pojawia się, gdy neurony wytwarzające dopaminę w mózgu zaczynają umierać, powodując objawy ruchowe, które dotknęły mistrza boksu Muhammada Ali i aktora Michaela J. Foxa, którego fundacja charytatywna pomogła opłacić rozwój eksperymentalnego leczenia Voyagera.

Przyczyna choroby Parkinsona nie jest dobrze poznana, ale przyczyną jest to, że lek przestaje działać. Dzieje się tak, ponieważ mózg zaczyna również tracić enzym znany jako dekarboksylaza aromatycznych L-aminokwasów lub AADC, który jest potrzebny do przekształcenia L-Dopa w dopaminę.

Strategia Voyagera, którą zaczął wypróbowywać na pacjentach w małym badaniu, polega na wstrzykiwaniu do mózgu wirusów przenoszących gen AADC, podejście, które jego zdaniem może cofnąć zegar, tak aby L-Dopa ponownie zaczęła działać u zaawansowanych pacjentów z chorobą Parkinsona. tak było w czasie ich miesiąca miodowego.

Filmy pacjentów przed i po zażyciu L-Dopa wyraźnie pokazują, dlaczego chcieliby, aby lek działał w niższej dawce. W stanie wyłączonym ludzie poruszają się w zwolnionym tempie. Dotykanie nosa wymaga wysiłku. W stanie „włączonym”, gdy lek działa, są chwiejne, ale nie są tak poważnie niepełnosprawne.

Na początku radzą sobie dobrze, ale potem reagują bardzo nieregularnie na L-Dopa, mówi Krystof Bankiewicz, naukowiec z Uniwersytetu Kalifornijskiego, który wymyślił plan terapii genowej i jest współzałożycielem Voyagera. Ta próba ma na celu przywrócenie enzymu i umożliwienie mu przebudzenia lub „włączenia” przez dłuższy czas.

Krystof Bankiewicz, współzałożyciel Voyager Therapeutics, rozpoczął pracę nad wykorzystaniem terapii genowej w chorobie Parkinsona 30 lat temu.

Voyager powstał w 2013 roku, a później wszedł na giełdę, zbierając około 86 milionów dolarów. Firma jest częścią fali biotechnologii, które były w stanie zebrać pieniądze na terapię genową, technologię, która zaczyna się opłacać: po trzech dekadach badań na rynek trafia kilka produktów.

W przeciwieństwie do konwencjonalnych badań nad lekami, te, w których stosuje się terapię genową, często wiążą się z bardzo wysokimi oczekiwaniami, że leczenie będzie działać. Dzieje się tak, ponieważ koryguje błędy DNA, których dokładne biologiczne konsekwencje są znane. Genzyme, jednostka europejskiego producenta leków Sanofi, zapłaciła Voyagerowi 65 milionów dolarów i obiecała kolejne setki milionów, aby sprzedawać wszelkie opracowane przez siebie leki w Europie i Azji.

Pracujemy z 60-letnim doświadczeniem w farmakologii dopaminy, mówi Steven Paul, dyrektor generalny Voyager, a wcześniej dyrektor naczelny giganta farmaceutycznego Eli Lilly. Jeśli uda nam się przenieść gen do właściwej tkanki we właściwym czasie, byłoby zaskakujące, gdyby to nie zadziałało.

Ale to są wielkie „jeśli”. W rzeczywistości koncepcja terapii genowej Parkinsona pochodzi z 1986 roku, kiedy Bankiewicz po raz pierwszy ustalił, że zbyt mała ilość AADC była powodem, dla którego L-Dopa przestaje działać. Pomyślał, że terapia genowa może być sposobem na naprawienie tego, ale dopiero 20 lat później był w stanie przetestować ten pomysł na 10 pacjentach w badaniu prowadzonym przez UCSF.

W tym badaniu, jak mówi Bankiewicz, dostarczanie genów nie było tak skuteczne, jak oczekiwano. Niewystarczająca liczba komórek mózgowych została zaktualizowana o nową informację genetyczną, która jest do nich przenoszona przez wirusy wstrzyknięte do mózgu. Stan pacjentów wydawał się poprawiać, ale niewiele.

Mimo że leczenie nie zadziałało zgodnie z planem, to wczesne badanie podkreśliło jedną przewagę podejścia Voyagera nad innymi. Możliwe jest oznaczenie AADC markerem chemicznym, dzięki czemu lekarze mogą faktycznie zobaczyć, jak działa w mózgach pacjentów. W rzeczywistości trwająca produkcja enzymu wytwarzającego dopaminę jest nadal widoczna w mózgach pacjentów z UCSF kilka lat później.

Możliwe jest oznaczenie AADC markerem chemicznym, dzięki czemu lekarze mogą faktycznie zobaczyć, jak działa w mózgach pacjentów.

Z kolei w niektórych wcześniejszych badaniach terapii genowej lekarze musieli czekać do śmierci pacjentów, aby dowiedzieć się, czy terapia została zastosowana prawidłowo. To jednorazowa kuracja, mówi Paul. A anatomicznie mówi nam, czy mamy to we właściwym miejscu.

Nowe badanie w toku, prowadzone przez Voyager, ma na celu dostarczenie znacznie wyższych poziomów DNA do mózgów pacjentów w nadziei na osiągnięcie lepszych wyników. W tym celu Bankiewicz opracował system do wstrzykiwania obciążonych genami cząsteczek wirusa przez rurki ciśnieniowe, podczas gdy pacjent leży wewnątrz skanera MRI. W ten sposób chirurg może zobaczyć skorupę, obszar mózgu, w którym ma trafić DNA, i upewnić się, że jest on objęty leczeniem.

Planowane lub testowane są inne terapie genowe choroby Parkinsona. Próba opracowana w National Institutes of Health ma na celu dodanie czynnika wzrostu i regenerację komórek. Europejska firma Oxford BioMedica próbuje zastąpić dopaminę.

Według organizacji handlowej Alliance for Regenerative Medicine, na ten rok przeprowadzono 48 badań klinicznych nad zastępowaniem genów lub komórek w mózgu i układzie nerwowym. Układ nerwowy jest czwartym najczęstszym celem tego eksperymentalnego leczenia, po nowotworach, chorobach serca i infekcjach.

Personel Voyagera jest entuzjastycznie nastawiony do uczestnika badania, którego nazywają pacjentem numer 6, którego śledzą od kilku miesięcy – odkąd otrzymał leczenie. Przed terapią genową przyjmował dużą dawkę L-Dopa, ale nadal spędzał sześć godzin dziennie w stanie wyłączonym. Teraz ma wolne tylko dwie godziny dziennie i zażywa mniej leku.

Ten pacjent otrzymał najwyższą jak dotąd dawkę DNA, obejmującą największy obszar mózgu. To część tego, co sprawia, że ​​Voyager uważa, że ​​wyższe dawki powinny okazać się skuteczne. Uważam, że poprzednie niepowodzenie prób terapii genowej w chorobie Parkinsona było spowodowane nieoptymalnym porodem, mówi Bankiewicz.

ukryć