Zatrzymanie bólu

29 kwietnia 1997 r. w supermarkecie tabloid Egzaminator Krajowy na okładce pojawił się taki nagłówek: Miracle Pain Cure: Deadly Snail Venom. Ta zniekształcona historia zawierała ziarno prawdy. W rzeczywistości lekarze wstrzykiwali pacjentom cierpiącym na najgorsze rodzaje bólu, jaki można sobie wyobrazić, lek pochodzący z jadu ślimaka morskiego.

Jeden z badaczy odpowiedzialnych za ten nieprawdopodobny lek, neurobiolog George Miljanich, siedzi pod oprawioną kopią okładki tabloidu, która dzieli przestrzeń na ścianie nad jego biurkiem w południowym San Francisco w Kalifornii z bardziej statecznymi okładkami z czasopism Neuronauka molekularna i komórkowa i Czasopismo Neurocytologii , pośród innych. Miljanich pracuje dla firmy Elan Pharmaceuticals z siedzibą w Dublinie w Irlandii, a jego lek na bazie ślimaków nazywa się zykonotydem.

Ta historia była częścią naszego wydania z listopada 2003 r.

• Zobacz resztę numeru
• Subskrybuj

Przez ostatnie 50 milionów lat drapieżne ślimaki w Oceanie Spokojnym dźgały przechodzące ryby i zabijały je swoim jadem. Jednak w niewielkich ilościach jeden składnik jadu faktycznie blokuje ból u rozpaczliwie chorych i rannych osób – przynajmniej wśród prawie 2000 osób, które próbowały go do tej pory. Miljanich mówi, że zykonotyd jest około tysiąc razy silniejszy niż morfina. Ponad jedna trzecia tych pacjentów doświadcza znacznej poprawy jakości życia.

Zykonotyd nie został jeszcze zatwierdzony przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków, a ponieważ może powodować poważne skutki uboczne, jego przyszłość pozostaje niepewna. Ale jego ostateczny los na rynku jest w pewnym sensie nieistotny. Ze względu na swoją skuteczność w powstrzymywaniu bólu, zykonotyd stworzył nową generację leków celowo zaprojektowanych do blokowania impulsów elektrycznych, które generują sygnały bólu, bez wpływu na inne układy w ludzkim ciele.

Wysiłki te stanowią zupełnie nowy sposób leczenia bólu, mający taką komercyjną obietnicę, że co najmniej tuzin firm — od małych firm biotechnologicznych po potęgi farmaceutyczne, takie jak GlaxoSmithKline i Merck — inwestuje miliardy dolarów w wysiłki na rzecz poprawy stanu przyrody poprzez tworzenie syntetyczne cząsteczki silniejsze i bezpieczniejsze niż zykonotyd. Próby niektórych leków na ludziach mogą rozpocząć się w ciągu roku. Pomysł tutaj byłby lekiem, który tylko łagodzi ból, mówi neurobiolog Allan Basbaum z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Francisco. I to jest na horyzoncie.

Potrzeba jest nagląca. Według American Pain Foundation ponad 50 milionów Amerykanów cierpi na uporczywy ból. Morfina, po raz pierwszy chemicznie wyizolowana z maku 200 lat temu, pozostaje lekiem z wyboru na silny ból. Pomimo wielu skutków ubocznych, w tym senności, zaburzeń oddychania, zaparć i możliwości uzależnienia, nikt go nie poprawił, mówi farmakolog z University of Michigan, John Traynor.

Wiele nowych środków przeciwbólowych jest w rzeczywistości czymś innym niż i mają problemy podobne do morfiny. Na przykład OxyContin jest pochodną morfiny, która jest stosowana od 1917 roku. Trudność ze wszystkimi tymi starszymi lekami polega na tym, że działają one w całym układzie nerwowym, a nie tylko na nerwy wyczuwające ból – stąd ich skutki uboczne.

Istnieje kilka bardziej selektywnych nowych leków, w tym inhibitory cox-2 stosowane w leczeniu bólu stawów (na przykład Vioxx firmy Merck lub Celebrex firmy Pfizer), ale w przypadku naprawdę silnego bólu równie dobrze mogą to być tabletki cukrowe. Osoby z bólem pooperacyjnym, silnym bólem nowotworowym, urazami i ciężkim przewlekłym bólem pleców często muszą nadal uciekać się do morfiny i jej narkotycznych kuzynów w celu uzyskania ulgi. A czasami nawet morfina nie wystarczy.

Siedem lat temu Vicki Wiltshire została wpakowana do tyłu podczas jazdy na wizytę fizjoterapeutyczną; kolizja pogorszyła uraz pleców, którego doznała wcześniej, i wprawił ją w spiralę bólu i rozpaczy. Cztery operacje później były agent nieruchomości ma śruby i pręty w kręgosłupie, trzy zrośnięte dyski i masę blizny. Nie może się zginać ani skręcać bez potwornego bólu.

Czasami samobójstwo przyszło do głowy Wiltshire. Nie mamy broni w domu, mówi. Nie możesz żyć w takim bólu dzień po dniu. Taki przewlekły ból nie jest tępym pulsowaniem. Twoje ciało nieustannie krzyczy, mówi Elaine Casanova, była sekretarka, która rozbiła ją w katastrofie małego samolotu. Pomyśl o bólu zęba przez 10 lat.

Zarówno Wiltshire, jak i Casanova przyjmowały morfinę i inne narkotyki przez długi czas. Narkotyki tłumią, ale nie uśmierzają bólu, a Casanova uzależniła się, dodając kolejną warstwę nieszczęścia do jej życia. Obie kobiety są teraz na zykonotydzie, który, jak mówią, zapewnił rodzaj przestrzeni oddechowej w ich duszącym świecie bólu.

To właśnie tego rodzaju anegdoty, poparte rosnącym wglądem w neurobiologię stojącą za bólem, dają w końcu realistyczną nadzieję na nowe leki, które atakują ból bez wywoływania wyniszczających skutków ubocznych.

Poza Morfiną

Nowe leki przeciwbólowe celują w kanały jonowe, przypominające pory cząsteczki na powierzchni komórek, które otwierają się i zamykają jak małe, zamknięte tunele. Kanały jonowe są obecne we wszystkich komórkach, być może dlatego, że najwcześniejsze żywe organizmy wyewoluowały w słonej wodzie, z wysokim stężeniem jonów sodu i chloru. Rzeczywiście, kanały jonowe, które kontrolują spożycie sodu i wapnia przez komórki, regulują wszystko, od wydzielania hormonów po bicie serca.

W komórkach nerwowych, gdy jony wlewają się przez otwarte kanały, generują impuls elektryczny. We włóknach nerwowych wyczuwających ból ten kolec powoduje ból. Ostry ból ma zalety: ostrzega organizm przed urazami i może zapobiegać dodatkowym uszkodzeniom. Ale większość przewlekłego bólu nie ma sensu. Teoria głosi, że jeśli zamknie się bramę, chroniczny ból znika. Teraz, po zidentyfikowaniu dziesiątek kanałów jonowych, nowej wiedzy na temat ich biologii i szybko rosnącemu arsenałowi związków chemicznych, które je blokują, teoria wydaje się być na skraju doprowadzenia do nowych leków.

Kluczem jest kilka niedawno odkrytych kanałów jonowych, które wydają się znajdować wyłącznie na wyspecjalizowanych włóknach nerwowych, które wyczuwają ból. Jeśli możesz opracować leki, które będą na nich celować, mówi Basbaum. Nie musi kończyć swojej myśli. Analgezja bez skutków ubocznych: ostateczna odpowiedź na ból.

Producenci leków przyjęli ten pomysł, a jednym z ich najbardziej obiecujących celów jest receptor kapsaicyny. Kapsaicyna, substancja chemiczna, która sprawia, że ​​papryczki chili są ostre, może powodować intensywny ból, o czym wie każdy, kto przypadkowo dotknął oka po kontakcie z ostrą papryką. (Paradoksalnie, kapsaicyna stosowana przez kilka godzin może faktycznie złagodzić ból – z powodów, które są przedmiotem gorących dyskusji – a kremy z kapsaicyną są sprzedawane bez recepty w leczeniu stanów takich jak zapalenie stawów.)

W 1997 roku na Uniwersytecie Kalifornijskim w San Francisco neurobiolog David Julius wyizolował receptor kapsaicyny. Okazało się, że jest to kanał jonowy, który otwiera się nie tylko wtedy, gdy wiąże się z nim kapsaicyna, ale także w odpowiedzi na ciepło i kwasowość. Kiedy kanał się otwiera, do środka wpływają jony wapnia, powodując odpalenie nerwu i wysyłanie impulsu bólowego do rdzenia kręgowego i mózgu. Ponieważ receptor kapsaicyny znajduje się tylko na włóknach bólowych (i prawdopodobnie w mózgu), a także ponieważ ma niezwykłą zdolność do wykrywania różnych rodzajów bodźców bólowych, blokowanie może działać wspaniale w celu łagodzenia bólu.

Receptor kapsaicyny wzbudził zainteresowanie Novartis, Pfizer, GlaxoSmithKline, Merck-Every, dużej firmy farmaceutycznej, o ile wiem, mówi Julius. Prawdopodobnie największym rynkiem jest choroba zwyrodnieniowa stawów, mówi Jim Krause, starszy wiceprezes ds. biologii w Neurogen, firmie biotechnologicznej z Branford w stanie CT, pracującej nad blokerami receptorów kapsaicyny. Inną możliwością jest ból nowotworowy, ponieważ przerzuty do kości powodują stany kwaśne, które mogą wyzwalać receptor lub podobne kanały jonowe.

A ból ​​neuropatyczny, to znaczy ból spowodowany uszkodzeniem nerwu, jest kolejnym kuszącym celem. Cukrzyca, nowotwory, AIDS, choroby nerek, przewlekłe infekcje, a nawet niektóre leki na receptę powodują ból neuropatyczny, który często jest nieuleczalny. Chociaż wydaje się, że żadna firma nie testuje obecnie leku opartego na blokerze receptora kapsaicyny u ludzi, Neurogen może być najbliżej i ma nadzieję rozpocząć testowanie swojego związku na ludziach w ciągu roku.

Zmiana kanałów

Blokowanie receptora kapsaicyny zapobiega przede wszystkim aktywowaniu neuronów bólu, ale kanały jonowe, które pomagają przekazywać sygnały bólu, mogą również stanowić dobre cele dla leków. Po aktywacji receptora bólu, takiego jak receptor kapsaicyny, początkowy impuls elektryczny powoduje sekwencyjne otwieranie kanałów jonów sodu wzdłuż nerwu, przenosząc impuls elektryczny aż do końca nerwu. Ale to sekwencyjne otwieranie zachodzi w całym układzie nerwowym, a nie tylko w nerwach sygnalizujących ból. Miejscowe środki znieczulające w rzeczywistości blokują kanały jonów sodowych, ale robią to na oślep, eliminując w ten sposób wszelką aktywność nerwów. Po podaniu doustnym lub wstrzyknięciu do krwi, znieczulenie miejscowe mogłoby spowodować paraliż i śmierć.

Zidentyfikowano kilkanaście kanałów jonów sodowych. Ale drugie stworzenie morskie naprowadziło naukowców na kanał jonów sodowych znaleziony tylko w nerwach wyczuwających ból. Podobnie jak ślimak morski, śmiertelna rozdymka używa toksyny do zabicia swojej ofiary; ta toksyna działa poprzez blokowanie kanałów sodowych - z wyjątkiem kanału unikalnego dla włókien bólowych. W 1996 roku John Wood z University College London i John Hunter z Roche Bioscience jednocześnie wyizolowali ten kanał, opierając się na jego wyjątkowej odporności na toksynę rozdymki.

Celuj tylko w ten kanał sodowy, jak zakładają naukowcy, a usuwasz tylko ból, pozostawiając inne nerwy wolne do odpalenia, szczęśliwie przenosząc impulsy do mózgu. Wygląda na to, że przy braku skutków ubocznych uzyskasz dobrą analgezję, mówi Phil Birch, dyrektor naukowy Ionix Pharmaceuticals w Cambridge w Anglii. Ionix, którego współzałożycielem jest Wood, znalazł kilka kandydatów na leki, które blokują kanał sodowy i ma nadzieję wypróbować jeden na ludziach do 2005 roku. Ponieważ cel jest wyrażany tylko w nerwach wyczuwających ból, [możemy] opracować selektywny bloker, mówi Birch. Uważamy, że będzie miał fantastyczny profil.

Merck, GlaxoSmithKline i Elan również celują w ten kanał jonowy. Jest zlokalizowany idealnie tam, gdzie chcesz zablokować sygnały bólu, mówi Miljanich Elana. Związki, które ją hamują, mogą leczyć ostry i zapalny ból, taki jak wywołany przez zapalenie stawów. Ale jeszcze bardziej pociągający jest ból neuropatyczny. Wydaje się, że nerwy uszkodzone przez chorobę mają więcej tych kanałów, co zaostrza niekontrolowane wyzwalanie bólu neuropatycznego bez jakiegokolwiek zewnętrznego urazu. Nawet najlepszy dostępny lek pomaga tylko około 30 procentom pacjentów z bólem neuropatycznym. Selektywne blokery kanałów sodowych mogą być pierwszymi skutecznymi lekami celowo zaprojektowanymi do leczenia ich stanu.

Nikt jeszcze nie jest pewien, czy zadziałają. Teoretycznie to wspaniały pomysł, mówi Wendye Robbins, specjalista od bólu z Uniwersytetu Stanforda. W praktyce jest to bardziej skomplikowane. Inne kanały sodowe wyglądają praktycznie identycznie, więc trudno jest wybrać tylko jeden. Na przykład podobny kanał jonów sodowych reguluje impulsy elektryczne w sercu, a zamknięcie kanałów sodowych w mózgu spowodowałoby otępienie. Ionix twierdzi, że jego cząsteczki nie blokują tych kanałów, ale ostateczny test zostanie przeprowadzony na ludziach.

Zabijanie posłańca

Inne podstawowe pytania dotyczące skuteczności blokowania określonych kanałów jonowych pozostają bez odpowiedzi. Po pierwsze, nikt nie jest pewien, czy wystarczy zablokować jeden rodzaj kanału jonowego; inne rodzaje kanałów – są ich dziesiątki – i tak mogą się otworzyć i spowodować skok. Prawdziwe pytanie brzmi, czy jeden lek to zrobi? mówi Basbaum. Uważa, że ​​blokery kanałów jonowych mogą działać dobrze na określone rodzaje bólu, ale żaden pojedynczy lek nie zadziała na wszystko. Czy istnieje magiczna kula? On pyta. Odpowiedź brzmi, może być tak, że koktajle [narkotyki] są dobrym rozwiązaniem.

Mimo to zykonotyd stwarza kuszącą możliwość, że wystarczy jeden lek. Impulsy nerwowe przechodzą przez ciało przez rozległy system neuronów ułożonych od końca do końca, nie do końca się dotykając. Szczeliny między neuronami nazywane są synapsami, a pewne kanały jonów wapnia są niezbędne do przekazywania impulsów przez te szczeliny. Podczas gdy kapsaicyna i blokery kanałów sodowych zapobiegają pobudzaniu neuronów wyczuwających ból, zykonotyd zapobiega przechodzeniu impulsu przez synapsę, blokując te kanały wapniowe. Nie ma więc znaczenia, czy inne kanały są szeroko otwarte, powodując, że pierwszy nerw na ścieżce będzie gwałtownie i bez końca strzelać. Jeśli impuls nie może przekroczyć synapsy, nie odczuwa się bólu. Pierwszy neuron działa tak szybko, jak to możliwe, ale nie mówi następnemu neuronowi, że coś się dzieje, wyjaśnia Bruce Morimoto, dyrektor ds. rozwoju leków w NeuroMed, firmie biotechnologicznej z Vancouver w Kolumbii Brytyjskiej.

Zykonotyd jest zbyt toksyczny i zbyt trudny do dostarczenia, aby mógł być powszechnie stosowany; jej skutki uboczne obejmują dezorientację, utratę pamięci, zawroty głowy i drżenie. Zamgławia mózg w taki sam sposób, w jaki zatrzymuje ból, uniemożliwiając komunikację neuronów. Ale NeuroMed i Ionix opracowują wersje zykonotydu nowej generacji. Leki te mogą być przyjmowane jako pigułki i – jak mają nadzieję ich twórcy – pozwolą uniknąć najgorszych skutków ubocznych zykonotydu. Kluczem jest celowanie tylko w nerwy, które wysyłają impulsy bólu. W warunkach bólu te neurony aktywują się z bardzo dużą szybkością w porównaniu do normalnych neuronów, wyjaśnia Morimoto. Jeśli nasze związki blokują kanał za pomocą tej bardzo szybkiej stymulacji o wysokiej częstotliwości, [wtedy] bardziej prawdopodobne jest, że uderzymy tylko w kanały zaangażowane w przenoszenie bólu, a nie inne w ciele.

Naukowcy z NeuroMed zidentyfikowali takie związki, stosując niewielkie wstrząsy elektryczne w komórkach nerwowych. Użyli maleńkich szklanych elektrod przymocowanych do pojedynczych neuronów, aby zmierzyć prąd generowany przez otwieranie się poszczególnych kanałów jonowych, gdy neurony odpalały. Związki firmy były testowane, jeden po drugim, pod kątem ich wpływu na te poszczególne kanały. Tylko te związki, które zamykały kanały, gdy nerw był energicznie pobudzany, stawały się kandydatami na leki.

NeuroMed ma nadzieję, że jego główny kandydat na lek wejdzie w testy na ludziach jeszcze w tym roku. Ionix przewiduje rozpoczęcie testów swojego kandydata na lek do końca 2004 roku. Dopiero wtedy zaczniemy wiedzieć, czy można poprawić spektakularną, ale niestabilną analgezję zykonotydu.

Dzwonek w twoim mózgu

Jest jeszcze jeden ostrzegawczy przypis do opowieści o nowych lekach przeciwbólowych. Wszystkie te podejścia i miliardy dolarów zainwestowane w nie przez przemysł farmaceutyczny opierają się na nieprzetestowanym założeniu: że blokowanie impulsów nerwowych na obrzeżach ciała, zanim sygnały dotrą do rdzenia kręgowego, jest najlepszym sposobem na zablokowanie bólu. Wydaje się to oczywiste, ale w rzeczywistości może być błędne.

W XVII wieku Kartezjusz postulował, że uraz powoduje ból, wysyłając wiadomość przez nerwy do mózgu, jak gdyby pociągał za koniec liny, aby zadzwonić. Uderzasz w goleń, lina dzwoni dzwonkiem w twoim mózgu i czujesz ból. Wynika z tego, że przecięcie liny blokującej nerwy obwodowe powinno zapobiec dotarciu bólu do mózgu.

Ale to nie jest takie proste. Teraz jest jasne, że odczuwanie bólu nie jest spójne ze stymulacją nerwów wyczuwających ból. Ten sam uraz może powodować intensywny ból u niektórych osób, a nic u innych, w zależności od bezpośrednich okoliczności danej osoby, przeszłych doświadczeń i stanu umysłu. Na przykład żołnierze mogą nie zdawać sobie sprawy, że zostali zastrzeleni, dopóki bitwa się nie skończy. Z drugiej strony wiele osób po amputacji cierpi na fantomowe bóle kończyn, w których, powiedzmy, brak ręki i palców odczuwa się w każdym szczególe.

Nie ma czegoś takiego jak bolesne odczucie; są tylko doznania, które są interpretowane jako ból, mówi Tito Serafini, neurolog z firmy biotechnologicznej Renovis z południowego San Francisco. Rola mózgu jest kluczowa. Patrzenie na peryferie, po prostu dlatego, że możemy to zrobić, idzie w złym kierunku, przekonuje John Loeser, neurochirurg z Uniwersytetu Waszyngtońskiego. Przetwarzanie informacji w mózgu jest prawdopodobnie znacznie ważniejsze niż to, co dzieje się na obrzeżach.

W rzeczywistości neuronaukowcy wiedzą teraz, że wiadomości o bólu nie przepływają bez kontroli z ciała do mózgu. Zamiast tego bramy w rdzeniu kręgowym zmieniają poziom i intensywność impulsów nerwowych. A impulsy schodzące z mózgu mogą otwierać i zamykać te wrota bólu.

Ból jest w mózgu, przyznaje Basbaum. Niestety, jak mówi, nie mamy pojęcia, jak znaleźć lek, który zaatakuje ból przez mózg, wciąż najbardziej tajemniczy narząd. Wiemy, że mózg jest istotną częścią odczuwania bólu, mówi, ale po prostu nie wiemy nic o obwodach elektrycznych ani chemii.

Dopóki neuronaukowcy nie zaczną odkrywać, w jaki sposób mózg kontroluje ból, blokowanie kanałów jonowych może okazać się najlepszym sposobem na znalezienie wysoce skutecznych środków przeciwbólowych z niewielkimi skutkami ubocznymi. Leki te mogą nie być ostatnim słowem w analgezji, ale jeśli testy na ludziach potwierdzą teorie producentów leków, w końcu sprawią, że morfina i jej kuzyni staną się przestarzałe. To dobra wiadomość dla Vicki Wiltshire, Elaine Casanovy i podobnych im milionów, które cierpią z powodu straszliwego bólu.

Cel: kanały jonowe
Spółka	Cel	Status
Farmacja Elan (Dublin, Irlandia)	Wybierz kanały wapniowe	W próbach na ludziach
GlaxoSmithKline (Brentford, Anglia)	Receptory kapsaicyny	Rozwój przedkliniczny
Wybierz kanały sodowe	W próbach na ludziach
Ionix Farmaceutyki (Cambridge, Anglia)	Wybierz kanały wapniowe	Badania na ludziach zaplanowane na 2004 rok
Wybierz kanały sodowe	Badania na ludziach zaplanowane na 2005 rok
Merck (Stacja Whitehouse, New Jersey)	Receptory kapsaicyny i wybrane kanały sodowe	Podstawowe badania
Neurogen (Branford, Connecticut)	Receptory kapsaicyny	Badania na ludziach zaplanowane na 2004 rok
NeuroMed (Vancouver, Kolumbia Brytyjska)	Wybierz kanały wapniowe	Badania na ludziach zaplanowane na 2003 rok
Novartis (Bazylea, Szwajcaria)	Receptory kapsaicyny	Rozwój przedkliniczny

ukryć