Zmiana umysłu

Diana Bianchi opowiadała się za testami wykrywającymi zespół Downa we wczesnej ciąży. Czy teraz znajdzie sposób, by to wyleczyć? Za pomocą

• Bonnie Rochman strona archiwum

16 grudnia 2015

Jerome Lejeune jest Francuzem, który pół wieku temu odkrył błąd chromosomalny odpowiedzialny za wywoływanie zespołu Downa. Lejeune, który zmarł w 1994 roku, był pobożnym katolikiem i był przerażony, gdy zdał sobie sprawę, że jego odkrycie doprowadzi do testów prenatalnych i aborcji. Jego zdaniem było to eliminowanie pacjentów zamiast ich leczenia. Był pewien, że pewnego dnia znajdzie się lekarstwo. Pokonamy tę chorobę – napisał. To nie do pomyślenia, że ​​tego nie zrobimy. Zajmie to znacznie mniej wysiłku intelektualnego niż wysłanie człowieka na Księżyc.

Oprawiony list od Lejeune wisi przed biurem Diany Bianchi, prawdopodobnie najbardziej znanej amerykańskiej genetyki neonatologicznej. Jest ceniona ze względu na rolę, jaką odegrała we wprowadzaniu nieinwazyjnych badań prenatalnych oraz dokumentowaniu ich dokładności i wad (patrz 10 Breakthrough Technologies 2013: Prenatalne sekwencjonowanie DNA). Badania krwi, które bada, są ulepszonym sposobem wykrywania zaburzeń chromosomalnych, takich jak zespół Downa, zwany także trisomią 21, najczęstszą genetyczną wadę wrodzoną powodującą niepełnosprawność intelektualną. Od czasu debiutu testów w 2011 roku, według obliczeń instytutu badawczego Bianchi zajmującego się medycyną matczyną i płodową w Tufts Medical Center, wykonano ich ponad dwa miliony.

Ta historia była częścią naszego wydania ze stycznia 2016 r.

• Zobacz resztę numeru
• Subskrybuj

Testy są bardzo dokładne i mogą wykryć zespół Downa już w pierwszym trymestrze ciąży. Ale opcje medyczne w obliczu pozytywnego wyniku pozostają tak mocno ograniczone, jak w czasach Lejeune'a: ​​kontynuuj ciążę i miej dziecko z wielorakimi niepełnosprawnościami lub nie. Jak wynika z recenzowanego artykułu w czasopiśmie, od 60 do 70 procent kobiet z prenatalną diagnozą zespołu Downa w Stanach Zjednoczonych decyduje się na aborcję. Diagnoza prenatalna .

Dlatego rola Bianchi w szybkim rozprzestrzenianiu się nieinwazyjnych testów sprawiła, że ​​stała się obiektem krytyków, zwłaszcza osób z zespołem Downa i ich rodziców, którzy twierdzą, że są szczęśliwi takimi, jakimi są. Dla tych, którzy umieścili w sieci krytykę Bianchi lub osobiste ataki na stronie jej szpitala na Facebooku, celem ulepszonych testów może być tylko mniej osób z zespołem Downa.

Każdy rodzaj medycyny płodowej jest nadal bardzo nietypowy. Tylko jeden lek, witaminowy kwas foliowy, jest przyjmowany regularnie, aby sterować przebiegiem rozwoju prenatalnego.

Jednak dla tych, którzy będą słuchać, Bianchi przedstawia zupełnie inny scenariusz. Mówi, że wczesne testy doprowadzą do pierwszych metod leczenia zespołu Downa. Mówi, że dzięki zdolności do rutynowego wykrywania syndromu już w 10 tygodniu ciąży testy stwarzają szansę na opracowanie leków, które rozwiążą deficyty poznawcze w łonie matki. Wiele osób uważa, że ​​ich dzieci z zespołem Downa są idealne takie, jakie są, mówi Bianchi. Ale jest też wiele osób, które, gdyby miały wybór, chciałyby spróbować leczyć swoje dzieci. Krytycy testów nie znają pełnego obrazu, mówi. Nie zdają sobie sprawy, że równanie ma drugą połowę.

W dniu, w którym odwiedziłam Bianchi w jej laboratorium w bostońskim Chinatown, miała na sobie miękki turkusowy golf i szarobrązową marynarkę. Zaprowadziła mnie do swojego laboratorium, gdzie wsunęliśmy się w zwiewne, elastyczne okrycia włosów, suknie z długimi rękawami, buciki i rękawiczki, zanim przyjrzeliśmy się brązowym myszom, niektóre z chorobą naśladującą zespół Downa. Niektóre z ich matek były leczone zwykłym lekiem lub suplementem (Bianchi powiedział, że możliwe jest, aby ostatecznie przetestowali kombinacje leków, ale na razie testują je jeden po drugim). To próba zwiększenia wzrostu neuronów młodych myszy podczas krytycznego etapu rozwoju mózgu.

Poszukiwanie leków przez Bianchi pozostaje stosunkowo niewielkim wysiłkiem, skupionym na bezpiecznych i już zatwierdzonych lekach, które mogą być stosowane w macicy. Inni również zaczynają przyglądać się zabiegom. Szpital w Teksasie przygotowuje próbę Prozacu u ciężarnych kobiet, których płody mają zespół Downa, a naukowiec z Cornell bada suplementację choliną, niezbędnym składnikiem odżywczym. Zeszłego lata w Paryżu Bianchi poprowadziła, jak to nazywa, naprawdę historyczną sesję na spotkaniu Towarzystwa Badawczego Trisomii 21, poświęconą leczeniu prenatalnym. Mówi, że samo wzbudzenie zainteresowania leczeniem wydaje się być dość dużym osiągnięciem.

Bianchi, obecnie 60-letnia, była studentką college'u w 1973 roku, kiedy napisała do Lejeune'a z prośbą o staż. Mówi, że zapomniała o korespondencji do 2012 roku, kiedy to odkryła odręczną odpowiedź od niego, którą schowała w pudełku cztery dekady temu – tym, które teraz stoi przed jej biurem. Lejeune pochwalił w nim jej francuski i wyraził serdeczne współczucie, że w jego laboratorium nie ma miejsca. Mówi, że ponowne odkrycie listu, gdy zaczęła pracować nad terapią, wydawało się symboliczne: pomyślałem: „To jest znak”. Pokazuje, że myślałem o tym od jakiegoś czasu. To był znak, że tak miało być.

Jednym z nawróconych na kampanię Bianchiego jest Mark Bradford, ojciec syna z zespołem Downa i prezes Jerome Lejeune Foundation USA, amerykańskiego ramienia grupy z siedzibą w Paryżu. Twierdzi, że fundacja nadal uważa, że ​​nieinwazyjne badania prenatalne stanowią ogromne zagrożenie dla społeczności z zespołem Downa, ale doszedł do przekonania, że ​​Bianchi opracuje antidotum na to zagrożenie i pomoże sfinansować jej poszukiwania leku. Bianchi mówi, że Bradford był pierwszym członkiem społeczności z zespołem spolaryzowanego zespołu Downa, który wysłuchał jej pomysłów. Myślę, że pewnego dnia udowodni, że była bohaterką, że jej postęp w [testach nieinwazyjnych] będzie furtką do wczesnej terapii i uratuje niezliczone życia, mówi Bradford. Jest bardzo niesprawiedliwie i ostro krytykowana za swoją pracę przez ludzi, którzy nie widzą [przeszłej] diagnozy prenatalnej z korzyścią dla niej w przyszłości.

Jak najwcześniej

Jądro normalnej komórki ludzkiej zawiera 46 chromosomów. Ale u osób z zespołem Downa jest 47: błąd, który pojawia się w plemnikach lub komórkach jajowych przed zapłodnieniem, skutkuje dodaniem kopii 21. chromosomu. Dodatkowy chromosom, który zawiera ponad 200 kodujących białka genów, jest przekazywany do każdej komórki w ciele człowieka. Powoduje to opóźnienia intelektualne, problemy z sercem i inne schorzenia, które skracają długość życia, oraz cechy fizyczne, takie jak oczy pochylone w górę. Wszechobecna natura tego zaburzenia zawsze utrudniała wyobrażenie sobie, jak można je leczyć.

I przez bardzo długi czas naukowcy przestali się zastanawiać. Pracowali nad lepszymi testami, aby wykryć to zaburzenie w okresie prenatalnym, ale jak przyznaje Bianchi, praktycznie nie zwracali uwagi na to, co faktycznie dzieje się w ciążach z zespołem Downa. Bianchi uważa, że ​​istnieje szansa, kiedy rozwój mózgu płodu z zespołem Downa zaczyna odbiegać od normalnej ścieżki. Mówi, że około 15 tygodnia ciąży mózg zaczyna rosnąć wolniej niż zwykle. W najcięższych przypadkach w pełni rozwinięty mózg może być o 75 procent tak duży jak typowy noworodek. Być może to spowolnienie można by zminimalizować, gdyby matce podano odpowiedni lek zaraz po postawieniu diagnozy. Chcesz rozwiązać problem tak wcześnie, jak można go wykryć, mówi Tarik Haydar, który prowadzi Laboratorium Rozwoju Nerwowego i Zaburzeń Intelektualnych na Uniwersytecie w Bostonie i współpracuje z Bianchi.

W 2013 roku naukowcy trafili na nagłówki gazet, skutecznie wyciszając dodatkową kopię chromosomu 21 w ludzkich komórkach od pacjenta z zespołem Downa.

Neurogeneza – tworzenie neuronów – zachodzi głównie w łonie matki. Pomiędzy narodzinami a okresem dojrzewania neurony dojrzewają i przechodzą proces mielinizacji lub izolacji oraz tworzenia synaps lub połączeń. Neurogeneza również trwa, ale w ślimaczym tempie w porównaniu z szybkim wytwarzaniem ognia w macicy, gdzie we wczesnej ciąży powstaje średnio 300 milionów neuronów dziennie. Wciąż jest coś, co możesz zrobić po porodzie, ale jeśli naprawdę chcesz uratować neurogenezę, musisz to zrobić w okresie prenatalnym – mówi Renata Bartesaghi, profesor na Wydziale Nauk Biomedycznych i Neuromotorycznych Uniwersytetu Bolońskiego.

Bianchi nazwał tę możliwość spersonalizowaną medycyną płodu. Jednak każdy rodzaj medycyny płodowej jest nadal bardzo nietypowy. Istnieje kilka skomplikowanych operacji płodowych mających na celu naprawę wad wrodzonych, ale tylko jeden lek, witaminowy kwas foliowy, jest przyjmowany regularnie, aby sterować przebiegiem rozwoju prenatalnego. Jeśli kobiety mają suplement w swoich ciałach od poczęcia do pierwszych tygodni ciąży, ich dzieci są chronione przed wadami cewy nerwowej, w tym rozszczepem kręgosłupa, wadą rozwojową rdzenia kręgowego. Kwas foliowy wskazuje na znaczenie czasu. Jeśli zostanie podjęta we właściwym czasie, zapobiega poważnym błędom w rozwoju. Ale żadna ilość kwasu foliowego nie pomoże, gdy rozwój dobiegnie końca.

Bianchi rozpoczął testowanie leków na zespół Downa na myszach w 2011 roku, wysuwając teorię, że możliwe jest zmienianie mózgów dzieci za pomocą czegoś tak prostego jak kwas foliowy. Jej myślenie zmieniło się, gdy dowiedziała się o próbach leczenia zespołu łamliwego chromosomu X, innej przyczyny upośledzenia umysłowego, oraz gdy pojawiły się nowe narzędzia do badania rozwoju – w tym testy nieinwazyjne, które rozpoczęto w tym roku. Zdałem sobie sprawę, że badania nad neuropoznaniem szybko się zmieniały, mówi.

U góry: Asystent naukowy w Tufts przeprowadza test genetyczny na myszach ze stanem podobnym do zespołu Downa.

Na dole: Sprzęt pomaga w wyszukiwaniu leków, które mogą leczyć stan macicy.

Fizyczne różnice w zespole Downa można zaobserwować w USG: większe nagromadzenie płynu w tylnej części szyi lub brak kości nosowej. Ale jednym z pierwszych kroków Bianchi'ego była próba znalezienia sygnatury molekularnej zaburzenia poprzez pobranie płynu owodniowego od ciężarnych kobiet w celu zmierzenia transkryptomu komórek płodowych – odczytu, które geny są włączone lub wyłączone. Odkryła około 300 genów, które zachowywały się inaczej w zespole Downa, a większość z nich nie znajdowała się na chromosomie 21. To podkreślało złożoność choroby, ale także dostarczało kluczowego odkrycia, które według Bianchi'ego. Wzorce genów płodów z zespołem Downa sugerowały wysoki poziom stresu oksydacyjnego, co wskazuje na uszkodzenie komórek. Wszyscy mamy stres oksydacyjny, mówi Bianchi, ale nasze systemy się nim zajmują. Czy u płodu z zespołem Downa jest więcej, czy po prostu sobie z tym nie poradzą? Hipoteza Bianchi jest taka, że ​​nieprawidłowe środowisko biochemiczne niszczy komórki macierzyste, które w przeciwnym razie wytwarzałyby nowe neurony.

Bianchi szukał leków, które mogą zmniejszyć stres oksydacyjny i przynajmniej częściowo uratować neurogenezę. Jest to rodzaj prospektywy na wczesnym etapie, którą mogłaby przeprowadzić firma farmaceutyczna, gdyby w ogóle prowadziła terapię prenatalną zespołu Downa. Jej poszukiwania były bardzo konserwatywne, ograniczały się do leków, które są już sprzedawane do innych celów i mają dobrą dokumentację bezpieczeństwa. Jej zespół zlokalizował potencjalne leki, korzystając z bazy danych prowadzonej w innym ośrodku badawczym w rejonie Bostonu, Broad Institute, która zawiera zapisy o tym, jak 1300 różnych związków wpływa na transkryptom komórek ludzkich hodowanych w laboratorium. Ta baza danych wyrzuciła listy związków, których wpływ na aktywność genów jest zasadniczo odwrotnością tego, co obserwuje się w zespole Downa i może temu przeciwdziałać.

Spośród tych 1300 leków i chemikaliów grupa Bianchi zawęziła listę do 10. W jej laboratorium związki są mieszane z pożywieniem i podawane myszom, w tym ciężarnym samicom noszącym szczenięta, z których około połowa cierpi na chorobę przypominającą zespół Downa.

Dla osób niezdecydowanych co do wychowywania dziecka z zespołem Downa obietnica leku poprawiającego myślenie może przechylić szalę na korzyść kontynuowania ciąży.

Bianchi i habilitant Faycal Guedj pokazali mi, jak testują siedmiodniowe myszy, niektóre zdrowe, a inne z gryzoniową wersją zespołu Downa (naukowcy ukrywają przed sobą, które są które). Dłonią w rękawiczce Guedj łapie brązowawą mysz, która wydaje się niezwykle mała, zaledwie 53 milimetry.

W jednym teście mysz potrzebuje 17 sekund, aby przewrócić się z tyłu na brzuch, starając się wysunąć prawą stopę spod ciała. W innym teście ma tylko tyle siły, by wisieć na metalowym drucie przez trzy sekundy. Bianchi domyśla się, że to mysz z zespołem Downa. Druga mysz udaje się utrzymać przez prawie osiem sekund i zręcznie odwraca się w cztery. Zobacz, jak szybko poszło, zachwyca się.

Guedj, który pochodzi z Algierii, miał sześć lat, gdy jego siostra Imene urodziła się z zespołem Downa. Nie umie czytać, a jej mowa ogranicza się do kilku słów, których używa z pewnością (chcę czekolada to znajome zdanie). Guedj zastanawia się, jak życie Imene wyglądałoby inaczej, gdyby miała możliwość leczenia w macicy. Widzisz, jak twoi siostrzeńcy i siostrzenice dorastają, a ona utknęła na pewnym poziomie, mówi. Przegapiliśmy okazję, by wyleczyć ją wcześnie.

Radykalne środki

Spośród 10 związków zidentyfikowanych przez Guedj i Bianchi, dwa wydają się szczególnie obiecujące. Jednym z nich jest apigenina, która znajduje się w roślinach, ale Bianchi nie zidentyfikuje jeszcze publicznie drugiego. Każdy z nich wykazał działanie terapeutyczne, ale nie przełomowe. Bez względu na skuteczność tych leków, Bianchi nie oczekuje, że zmienią wygląd fizyczny osób z zespołem Downa; nie jest też prawdopodobne, że zmniejszyłyby częstość występowania wad serca, które występują u około połowy dzieci z tą chorobą. Z tego, co do tej pory widziałam, nie ma magicznej kuli, w której bierze się lek i wszyscy są wyleczeni, mówi.

Badacz Faycal Guedj jest podoktorem w laboratorium Bianchi.

Niektórzy badacze rozważają jednak bardziej radykalne środki. Jeanne Lawrence, profesor na Wydziale Biologii Komórki i Biologii Rozwojowej na Uniwersytecie Massachusetts, trafiła na pierwsze strony gazet w 2013 roku, kiedy udało jej się wyciszyć dodatkową kopię chromosomu 21 w ludzkich komórkach od pacjenta z zespołem Downa. Zrobiła to, wykorzystując edycję genów, aby połączyć gen dla powłoki RNA, która pomalowała dodatkowy chromosom blokiem molekularnym, tak że żaden z jego 250 genów nie wytworzył żadnych białek.

Dla Lawrence'a jest to pierwszy krok w kierunku terapii chromosomowej, która wykorzystywałaby inżynierię genetyczną w macicy. Wiele ścieżek jest zaburzonych, a jeden lek nie wystarczy, aby je naprawić, mówi. Jeśli potrafisz wyciszyć 250 genów, nie potrzebujesz leku.

Inżynieria genów płodu prawdopodobnie pozostaje daleko. Ale prawdopodobnie wkrótce rozpoczną się pierwsze testy prenatalne leków na ludziach. Grupa lekarzy z University of Texas Southwestern w Dallas jest o krok od rozpoczęcia niewielkiego badania nad podawaniem fluoksetyny, generycznej postaci Prozacu, kobietom, które zdecydowały się kontynuować ciążę z zespołem Downa, a następnie dzieciom w pierwszej kolejności. dwa lata ich życia. Pomysł wywodzi się z pracy Bartesaghiego, badacza z Bolonii, który odnotował niezwykłe wyniki podawania fluoksetyny innym szczepom myszy z chorobą przypominającą zespół Downa. Antydepresant zwiększa dostępność serotoniny, neuroprzekaźnika ważnego w rozwoju neuronów. W 2014 w czasopiśmie Mózg Bartesaghi poinformował, że myszy dotknięte chorobą miały normalną liczbę neuronów po urodzeniu i 45 dni później. Myszy poddano testowi pamięci. Zachowywały się tak samo jak normalne myszy, mówi. Były idealne.

Bianchi twierdzi, że dane dotyczące włoskich myszy są imponujące, ale obawia się podawania dużych dawek Prozacu – próba wymaga nawet 80 miligramów dziennie – kobietom, które nie mają zaburzeń psychicznych. Obawy o bezpieczeństwo zawsze będą przeszkodą w leczeniu płodu. „Czulibyśmy się okropnie, gdybyśmy wymyślili teoretycznie idealne leczenie, a następnie w badaniu klinicznym wyrządziło to krzywdę matce i dziecku” – mówi.

Również badania na myszach nie mogą wiarygodnie przewidzieć, co stanie się z mózgiem danej osoby. Melissa Parisi, szefowa wydziału ds. niepełnosprawności intelektualnych i rozwojowych w Narodowym Instytucie Zdrowia Dziecka i Rozwoju Człowieka, uważa, że ​​praca Bartesaghiego i Bianchi jest bardzo obiecująca, ale uważa, że ​​leczenie może być daleko. Wyleczyliśmy ALS u myszy tysiąc razy, ale nadal nie mamy leczenia u ludzi, mówi Parisi. Ludzie są znacznie bardziej skomplikowani.

Pomóż mojemu dziecku

Kiedy zapytałam Bianchi, czy jej prawdziwym celem jest zmniejszenie liczby aborcji płodów z zespołem Downa, odrzuciła pytanie. Naszym celem jest, miejmy nadzieję, poprawa neuropoznania, a przez to dostarczenie oczekującym parom przesłania nadziei, mówi. To, co ludzie decydują się zrobić z tymi informacjami, to ich sprawa.

Ale jeśli Bianchi lub inni odniosą sukces z terapią lekową, opcja ta przedstawi nowe i skomplikowane wybory dla przyszłych rodziców i ich lekarzy. Ci, którzy dzisiaj byliby skłonni do aborcji, mogą się zastanowić. Inni rodzice mogą kwestionować, co to znaczy próbować zmienić funkcje poznawcze.

Kiedy po raz pierwszy odkryjesz, że masz dziecko z zespołem Downa, twoja reakcja jelitowa brzmi: „To jest problem – jak możemy go naprawić?” – mówi Amy Julia Becker, która ma córkę Penny z tą chorobą. Becker, która mieszka w Connecticut i często pisze o zespole Downa, mówi, że jej nastawienie się zmieniło: Penny ma prawie 10 lat. Nie uważam tego już za problem, który wymaga naprawy. Łatwiej byłoby jej wesprzeć leczenie problemów z sercem, które dotykają wiele osób z zespołem Downa, ale element poznawczy? Jestem w tym trochę neutralna, mówi. Istnieje poczucie, że poznanie jest bardziej splecione niż wady serca z tym, kim jesteś.

Ciężarna mysz w Instytucie Badań nad Dzieckiem Matki w Tufts Medical Center.

Ale wielu rodziców byłoby gotowych do skoku po obiecujący lek. Bardzo się obawiałam, że nie robię wszystkiego, co mogłam, mówi Liz O'Hara, nauczycielka szkoły podstawowej z Connecticut, o jej ciąży z synem Michaelem, który urodził się w lipcu i zdiagnozowano prenatalnie zespół Downa . Brała megawitaminy i suplementy choliny, próbowała akupunktury i ograniczyła gluten i nabiał. Zdecydowała się nie zażywać Prozacu z obawy przed skutkami ubocznymi, ale z zadowoleniem przyjęłaby leczenie, które zostało dobrze zbadane i uznane za bezpieczne. Część mnie zrobiłaby wszystko, żeby… nie chcę mówić naprawić moje dziecko, ale pomóc mojemu dziecku – mówi.

Jak dotąd terapie płodowe były zarezerwowane dla krytycznych przypadków – na przykład operacji kardiochirurgicznej w celu uratowania życia dziecka. Haydar mówi, że on i Bianchi omówili znaczące przeszkody społeczne związane z próbą interwencji z jakiegokolwiek innego powodu niż uchronienie dziecka przed śmiercią. Mówi, że oczywiście rozmowa o terapii płodowej jest wyzwaniem. Nie chcesz bawić się z rozwijającym się płodem, potencjalnie wpływając na tę osobę i jej rodzinę przez resztę życia, chyba że musisz to zrobić, aby uratować życie dziecka.

Haydar mówi, że on i Bianchi wyobrażają sobie, jak mogliby doradzać rodzicom. Na przykład: Kobieta zostaje poinformowana w gabinecie lekarskim, że jej płód ma zespół Downa, z towarzyszącym mu prawdopodobieństwem niepełnosprawności intelektualnej i wad serca. Wtedy lekarz powiedziałby: Jest nowy przełom, pigułka, która zmniejszy prawdopodobieństwo niepełnosprawności intelektualnej o 50 lub 80 procent, mówi Haydar. To najlepszy scenariusz. Ale za każdym razem, gdy zaczynasz rozmowę o czymkolwiek prenatalnym, te rozmowy są drażliwe, ponieważ istnieje szeroki wachlarz uczuć, które ludzie mają. Diana i ja dużo o tym rozmawiamy.

Bianchi mówi, że regularnie otrzymuje e-maile z pytaniami o leczenie prenatalne. Dla osób niezdecydowanych co do wychowywania dziecka z zespołem Downa obietnica leku poprawiającego myślenie może przechylić szalę na korzyść kontynuowania ciąży. Mam nadzieję, że zmieni to rozmowę – mówi. Daje komunikat, że nie rezygnujemy z Twojego dziecka, że ​​Twoje dziecko ma możliwości poprawy.

Bonnie Rochman jest pisarką zajmującą się zdrowiem i nauką z Seattle, która pracuje nad książką o tym, jak genetyka zmienia doświadczenie dzieciństwa.

ukryć