211service.com
Znajdowanie „ukrytych” skutków działania leków
Naukowcy opracowali narzędzie przesiewowe do wykrywania nieoczekiwanych skutków, jakie leki mogą wywierać na żywe komórki. Mogłoby to zapewnić lepszy sposób identyfikacji zarówno potencjalnych skutków ubocznych nowych leków, jak i zastosowań nowych leków – i wykluczyć przypadek z procesu odkrywania leków.
Opublikowano w bieżącym numerze czasopisma Biologia chemiczna natury , nowe narzędzie łączy nowoczesne chemiczne techniki przesiewowe z analizą komputerową. Korzystając z niego, firmy farmaceutyczne mogą uzyskać wczesny obraz potencjalnych zastosowań i możliwych skutków ubocznych poszczególnych leków, mówi Stephen Michnick, który kieruje laboratorium w Wydział Biochemii Uniwersytetu w Montrealu. Jeden z głównych badaczy projektu, Michnick opracował technikę z Johnem Westwickiem, prezesem i dyrektorem naukowym w Odyssey Thera w San Ramon CA, która specjalizuje się w wykorzystywaniu technik masowych badań przesiewowych w odkrywaniu leków.
Większość leków działa poprzez interakcję z białkami docelowymi, wpływając na ich wpływ na szlaki biochemiczne w komórkach. Ale ponieważ te ścieżki i ich interakcje są złożone, lek może często mieć: skutki uboczne – korzystne lub toksyczne. Aby wykryć te efekty, obecnie leki są zwykle badane po jednym białku docelowym na raz, mówi Graeme Milligan, farmakolog molekularny z Instytutu Biomedycyny i Nauk Przyrodniczych Uniwersytetu w Glasgow. Chociaż to działa, takie podejście może być kosztowne dla przemysłu farmaceutycznego. Potencjalnie toksyczne i odbiegające od celu skutki są zazwyczaj odkrywane dopiero na późniejszym etapie, mówi, po poświęceniu dużej ilości czasu, pieniędzy i wysiłku.
Zamiast tego, poprzez profilowanie i porównywanie ponad 100 znanych leków, ostatnie badania wykazały, że wiele leków można pogrupować na podstawie sposobu, w jaki wpływały na komórki, a nie na podstawie ich struktury lub białek, na które były skierowane. Korzystając z tej metodologii, naukowcy sprofilowali na przykład antydepresant sertralinę, wykazując, że jej profil dla niektórych szlaków biochemicznych był podobny do wielu leków przeciwnowotworowych, mówi Michnick.
W ramach badań przeanalizowano sposób, w jaki poszczególne pary białek oddziałują w zdrowych, hodowanych komórkach, wprowadzając białka inżynieryjne, które wiązałyby się z każdą parą i świeciły za każdym razem, gdy wchodzą w interakcje. Naukowcy byli wtedy w stanie wykorzystać zautomatyzowane techniki przesiewowe do pomiaru tych interakcji i miejsca ich występowania w komórce.
Porównując normalne reakcje tych par białek z tymi, które zostały wystawione na działanie konkretnego leku, zbudowali obraz wpływu tego leku na etapy każdego szlaku biochemicznego. Następnie naukowcy wykorzystali prosty model komputerowy do kategoryzacji leków według ich wpływu na te ścieżki. To pozwoliło im porównać i ostatecznie przewidzieć ogólny wpływ każdego z tych istniejących leków na komórki. Na przykład cztery istniejące leki, które obecnie nie są stosowane w leczeniu raka, zostały zgrupowane razem z lekami hamującymi raka, co sugeruje, że mają podobny wpływ na hamowanie rozwoju raka, co później zweryfikowano.
Chociaż ścieżki wykorzystane w tym eksperymencie koncentrowały się na terapiach przeciwnowotworowych, możliwe jest badanie przesiewowe pod kątem innych efektów, mówi Michnick. Przeprowadzając profile toksyn i znanych nieskutecznych leków, powinno być możliwe znalezienie innych znanych i nieznanych skutków.
Cały ten proces przypomina tworzenie funkcjonalnych odcisków palców, mówi Jim Wells, biochemik z Wydziału Chemii Farmaceutycznej Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Francisco i prezes firmy Sunesis Pharmaceuticals. Co więcej, takie techniki analizy obliczeniowej stają się coraz bardziej popularne, mówi Stephen Muggleton, szef Computational Bioinformatics Laboratory w Imperial College London. Chociaż algorytmy komputerowe są wykorzystywane w odkrywaniu leków od dziesięcioleci, mówi, są to przede wszystkim techniki statystyczne. A ostatnio nastąpił ruch w kierunku bardziej wyrafinowanych sposobów nakierowania na określone interakcje białkowe.
Michnick zgadza się, że jego technika obejmuje różne istniejące narzędzia. Wyjątkowe w tym podejściu jest to, że robimy to na żywych komórkach, mówi. Ma to przewagę nad testami na izolowanych białkach: możliwe jest określenie nie tylko szybkości odpowiedzi, ale także miejsca, w którym może ona wystąpić w komórce. Wiedza, czy interakcje zachodzą blisko jądra czy błony komórkowej, może pomóc w wyjaśnieniu zaangażowanych mechanizmów i ostatecznie wesprzeć proces odkrywania leków.